CC BY
8УДК 547.791.1 (083.744)
СИНТЕЗ М-МОНО- И М,М-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-НИТРО-1,2,3-ТРИАЗОЛА С АЛИЦИКЛИЧЕСКИМИ
ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
И.А. Крупнова, Г.Т. Суханов, Ю.В. Филиппова, А.Г. Суханова, К.К. Босов
Отличительной особенностью алкилирования 4-нитро-1,2,3-триазола ментолом в кислотной среде является образование М1-Я-4-нитро-1,2,3-триазолов (где Я=2-изопропил-5-метил-циклогексил-, 2-метил-5-изопропил-циклогексил-, 2-(4-метилциклогексил) пропан-2-ил- и 2-(3-метилциклогексил)пропан-2-ил-). Образование продуктов только N1-замещения и их структурное разнообразие обусловлено скелетными перегруппировками алициклического фрагмента и изомеризацией N2- и Ш-производных со вторичными и третичными заместителями в наиболее термодинамически стабильные N1-замещенные производные.
Кватернизация 1-Я-4-нитро-1,2,3-триазолов (где Я=циклогексил-, 2-изопропил-5-метил-циклогексил-, 2-метил-5-изопропил-циклогексил-, 2-(4-метилциклогексил)пропан-2-ил- и 2-(3-метилциклогексил)пропан-2-ил-) диметилсульфатом сопровождается частичным гетеролизом связи N1гетеp0цинл-Cалицикл солей 1-Я-3-метил-4-нитро-1,2,3-триазолия. В результате продуктами реакции является смесь целевых смешанных 1-Я-3-метил-4-нитро-1,2,3-триазолиевых солей и симметричной 1,3-диметил-4-нитро-1,2,3-триазолиевой соли.
Ключевые слова: 4-нитро-1,2,3-триазол, 1,3-дизамещенные 4-нитро-1,2,3-триазолиевые соли, алкилирование, кватернизация, ментол.
ВВЕДЕНИЕ
Нитропроизводные 1,2,3-триазола обладают широким спектром биологической активности, способностью к комплексообразо-ванию, благодаря чему их использование перспективно в различных областях жизнедеятельности человека, промышленности, сельском хозяйстве, в биохимии и фармакологии [1, 2]. Однако методы их получения изучены недостаточно, что делает исследования в этом направлении актуальными как с точки зрения развития теории реакционной способности гетероциклов и решения проблемы региоселективной функционализации химических соединений, обладающих амби-дентными свойствами, так и с позиции разработки методологии направленного синтеза N-замещенных нитротриазолов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В данной работе осуществлен синтез Ы-моно- и Ы,Ы-дизамещенных производных 4-нитро-1,2,3-триазола с алициклическими заместителями. Введение алициклических заместителей в структуру гетероароматическо-го ядра проводили реакцией алкилирования 4-нитро-1,2,3-триазола (1) алициклическими спиртами в среде концентрированной серной кислоты. В качестве алкилирующих агентов выбраны: циклогексиловый спирт и его струк-
турный аналог - 2-изопропил-5-метил-цикло-гексанол (ментол (2)); кватернизующего реагента - диметилсульфат (ДМС).
Нами показано, что ^моноалкилирова-ние 4-нитро-1,2,3-триазола циклогексанолом в среде концентрированной серной кислоты приводит к образованию смеси всех трех возможных изомерных продуктов N-монозамещения - N1-, N2- и Ш-циклогексил-4-нитро-1,2,3-триазолов с существенным преобладанием в смеси ^-замещенного производного (73,4 %).
Обнаружено резкое изменение характера и продуктов реакции при переходе к ментолу. Особенностью взаимодействия триазола 1 с ментолом в условиях аналогичных процессу алкилирования циклогексанолом является образование сложной смеси продуктов, замещенных исключительно по атому азота N1 цикла.
При использовании ментола зафиксировано структурное разнообразие полученных в данной реакции М-замещенных производных триазола 1, что связано с необычайной склонностью ментола к различным скелетным перегруппировкам. Дегидрирование ментола в кислой среде приводит к образованию изомерных 2- и 3-ментенов (2а, 2Ь), что сопровождается образованием из них нескольких типов катионов (схема 1). Среди них наиболее устойчив третичный карбкатион с, стабилизированный эффектом двух метильных групп. Катион с взаимодействует с нитротриазоловым циклом,
СИНТЕЗ Ы-МОНО- И Ы,Ы-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-НИТРО-1,2,3-ТРИАЗОЛА С АЛИЦИКЛИЧЕСКИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
давая 1-(2-(4-метилциклогексил)пропан-2-ил)-
При атаке триазола 1 карбкатионами а и Ь образуются соответственно 1-(2-изопропил-5-метил-циклогексил)-(3а) и 1-(2-метил-5-изо-пропил-циклогексил)-4-нитро-1,2,3-триазолы (3Ь). Возможность образования 1-(2-(3-метил-циклогексил)пропан-2-ил)-1,2,3-триазола (3d) объясняется внутримолекулярной перегруппировкой Вагнера-Меервейна, в ходе которой происходит 1,2-СН3 сдвиг из положения С-1 в положение С-2 [4, 5] (схема 2).
Образование только продуктов N1-замещения связано, по-видимому, с повышенной склонностью ^замещенных 4-нитро-1,2,3-триазолов, имеющих вторичные и третичные типы заместителей, к изомеризаци-онным превращениям.
Ранее нами выявлена существенная зависимость характера процесса алкилирова-ния 4-нитро-1,2,3-триазола от природы атакующего карбкатиона (вторичный, третичный) [3, 8]. В работах [3, 8] показано, что при атаке
1,2,3-триазол 3с (схема 2).
кислоты
триазола 1 вторичными карбкатионами образуются продукты замещения по всем трем гетероатомам азолового цикла N1, N2 и N3. При атаке третичным трет-бутил-катионом единственным продуктом реакции является 1-трет-бутил-4-нитро-1,2,3-триазол [8]. Кроме того, отмечена склонность к изомеризации образующихся N2- и Ш-изомеров в N1-замещенные производные в ряду ^изо-пропил-, етор-бутил- и циклогексил-4-нитро-1,2,3-триазолов [3]. Можно предположить большую склонность к процессам изомеризации продуктов алкилирования триазола 1 ментолом, в результате чего первоначально образующиеся N2- и Ш-замещенные производные трансформируются в М-изомеры. Движущей силой такой изомеризации является большая термодинамическая стабильность 1-алкил-4-нитро-1,2,3-триазолов по сравнению с изомерными 2- и 3-алкилпроиз-водными [6].
о2м
ыи
n- \\ n \\
Схема 2 - Взаимодействие триазола 1 с ментолом в среде концентрированной серной кислоты
Отнесение продуктов алкилирования триазола 1 ментолом к ^-замещенным производным сделано на основании данных спектра ЯМР 1Н. Характерной особенностью ЯМР Н ^замещенных 4-нитро-1,2,3-триазолов является наличие слабопольных сигналов, отвечающих протонам кольцевого атома углерода нитротриазольного цикла С(5)-Н. Более слабопольный сигнал отвечает N1-изомеру. Сигналы С(5)-Н протонов N2- и Ш-изомеров близки и расположены в более сильном поле, при чем сигнал Ш-изомера
находится в более сильном поле по сравнению с ^-изомером и более слабом относительно ^-изомера [6-8]. В спектре ЯМР 1Н сигналы кольцевых протонов ^циклогексил-4-нитро-1,2,3-триазолов расположены при 9,35 м.д., 8,62 м.д. и 8,60 м.д. и принадлежат соответственно N1-, N3- и ^-изомерам.
Слабопольная часть спектра ЯМР 1Н продуктов замещения триазола 1 ментолом содержит сигналы только ^-изомеров в области 9,40-9,49 м.д. Узкий диапазон.
Анализ продуктов взаимодействия триа-
+
n
n
1
И.А. КРУПНОВА, Г.Т. СУХАНОВ, Ю.В. ФИЛИППОВА, А.Г. СУХАНОВА, К.К. БОСОВ
зола 1 с ментолом 3a-d методом хромато-масс-спектроскопии подтверждает данные спектра ЯМР 1Н, свидетельствующие о близости структур М1-замещенных 4-нитро-1,2,3-триазолов 3a-d. Масс-спектры соединений 3a-d существенно не отличаются. Наибольшей интенсивностью обладают пики с m/z 253,2, 298,2, 270,2, соответствующие протонирован-ному молекулярному иону [М+1]+ и его аддук-там с частицами, присутствующими в системе: [M+46]+, [M+18]+. Интенсивный пик с m/z 139,2 свидетельствует о наличии в структуре исследуемых соединений ментильного фрагмента, образующегося при дефрагментации соединений 3a-d. Дефрагментация ментиль-ного заместителя приводит к появлению в масс-спектре достаточно выраженного по интенсивности сигнала иона с m/z 83,2.
Исчерпывающее алкилирование 1 -циклогексил-4-нитро-1,2,3-триазола (4) и смеси М1-замещенных продуктов моноалкилиро-вания триазола 1 ментолом 3a-d диметил-сульфатом существенно отличается от ква-тернизации 1-алкил-4-нитро-1,2,3-триазолов диалкилсульфатами, имеющих первичные типы заместителей (алкил = метил-, этил-). Ква-тернизация 1-алкил-4-нитро-1,2,3-триазолов
протекает региоселективно по атому азота N3 с образованием соответствующих 1,3-диалкил-4-нитро-1,2,3-триазолиевых солей [9]. При использовании полученных в настоящей работе 1-алкил-4-нитро-1,2,3-триазолов 4, 3а-d с алициклическими заместителями в нитро-триазольном кольце направленность атаки по атому азота N3 сохраняется. При этом меняется состав продуктов реакции.
Продуктами исчерпывающего алкилиро-вания циклогексилнитротриазола 4 диметил-сульфатом является смесь двух 1,3-дизамещенных нитротриазолиевых солей -целевая смешанная 1-циклогексил-3-метил-4-нитро-1,2,3-триазолиевая соль (5) и симметричная 1,3-диметил-4-нитро-1,2,3-три-азолие-вая соль (6) (схема 3). Полученный состав продуктов можно объяснить следующим образом. Кватернизация сопровождается частичным гетеролизом связи N1геmероцикл-Cалицикл 1-циклогексил-3-метил-4-нитро-1,2,3-триазо-лиевой соли 5, что приводит к 1-метил-5-нитро-1,2,3-триазолу 7, последующая кватернизация которого избытком ДМС завершается образованием 1,3-диметил-4-нитро-1,2,3-триазолиевой соли 6.
on
1 n
n—r
(сн30)2802
o2n
3 a-d, 4
4, 5: r =
3 a-d, 8 a-d: r =
ch3so3
n^/n"r
/' n 5, 8 a-d
CH3 h3c
on
o2n
ch3so3
+
у n
6
'(ch30)2s02
n 7
Схема 3 - Кватернизация 1-циклогексил-4-нитро-1,2,3-триазола и продуктов алкилирования
триазола 1 ментолом ДМС
Последняя идентична синтезированной ранее и описанной в работе [9].
Соотношение солей 5 / 6, определенное по интенсивностям синглетных протонов при кольцевых атомах углерода цикла в спектре ЯМР 1Н, составляет 1,0 / 0,26.
Соль 5 выделена в индивидуальном виде с выходом до 54 % обработкой реакционной смеси ацетоном.
При кватернизации ДМС продуктов алки-лирования триазола 1 ментолом (3 а^) также происходит частичный гетеролиз связи
N1 гетероцикл—Салицикл солей 8 a-d и последующее
вторичное метилирование образующегося ме-тилнитротриазола 7 избытком дМс. В результате в продуктах реакции наряду с ожидаемыми 1^-3-метил-4-нитро-1,2,3-триазолиевыми солями 8 а^ (где R=2-изопропил-5-метил-циклогексил-, 2-метил-5-изопропил-циклогек-сил-, 2-(4-метилциклогексил)пропан-2-ил- и 2-(3-метилциклогексил)-пропан-2-ил-) обнаружена значительная доля 1,3-диметилнитро-триазолиевой соли 6 (19,3 %).
В спектре ЯМР 1Н продуктов кватерни-зации 8 а^ характеристичные сигналы протонов кольцевых атомов углерода сущест-
hc
h.c
hc
hc
СИНТЕЗ N-МОНО- И N^-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-НИТРО-1,2,3-ТРИАЗОЛА С АЛИЦИКЛИЧЕСКИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
венно сдвинуты в область более слабых полей по сравнению с таковыми для исходных М1-алкилнитротриазолов 3 a-d и находятся в области 10,26-10,36 м.д.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 13-03-00847
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Larina L. I., Lopyrev V. Nitroazoles. Synthesis, Structure and Applications Springer-Verlag New York Inc., New York, NY, 2012.
2. Кривопалов, В. П., Шкурко, О. П. // Успехи химии. - 2005. - Т. 74, вып. 4. - С. 369-410.
3. Сакович Г. В., Суханов Г. Т., Филиппова Ю. В., Суханова А. Г., Босов К. К. // Изв. АН. Сер. хим. - 2013. - № 1. - С. 111-116 (Russ. Chem. Bull, Int. Ed., 2013, 62, 111-117).
4. Chukicheva I. Yu., Fedorova I. V., Koroleva A. A., and Kutchin A. V. // Chem. Natur. Comp. -2008. - V. 44, № 4. - P. 450-454.
5. Ингольд, К. Теоретические основы органической химии / К. Ингольд. - М. : Мир, 1973. - 1056 с.
6. Ивашкевич О. А., Матулис Вадим Э., Гапо-ник П. Н., Суханов Г. Т., Филиппова Ю. В. и др. // Хим. гетероцикл. соедин. - 2008. - № 12. - С. 1816-1829.
7. Voitekhovich S. V., Gaponik P. N., Lyak-hov A. S., Filippova J. V., Sukhanova A. G., Sukhanov G. T., Ivashkevich O. A. // Tetrahedron Lett. - 2009. -Vol. 50. - P. 2577-2579.
8. Filippova Yu. V., Sukhanova A. G., Voitekhovich S. V., Matulis Vad. E., Sukhanov G. T. et al. // J. Heterocyclic Chem. - 2012. - Vol. 49. - P. 965-968.
9. Ивашкевич О. А., Матулис Вад. Э., Ляхов А. С., Григорьева И. Н., Гапоник П. Н., Суханов Г. Т., Филиппова Ю. В., Суханова А. Г. // Хим. гетероцикл. соедин. - 2009. - № 10. - С. 1519-1529.
Крупнова И.А. - Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), ipcet@mail.ru, ул. тел. (3854)301976.
Суханов Г.Т. - доктор химических наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), ipcet@mail.ru, тел. (3854)301976.
Филиппова Ю.В. - кандидат химических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), ipcet@mail.ru, тел. (3854)301976.
Суханова А.Г. - кандидат химических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), ipcet@mail.ru, тел. (3854)301976.
Босов К.К. - кандидат технических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), ipcet@mail.ru, тел. (3854) 301976.
