CC BY
15
УДК 547.781.1
Захарова А.М., Никитина П.А., Колдаева Т.Ю., Перевалов В.П.
СИНТЕЗ И СПЕКТРАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА 1-ГИДРОКСИ-2-(3-КУМАРИЛ)ИМИДАЗОЛОВ
Захарова Анастасия Михайловна, магистр, студентка 1-ого курса, кафедра технологии тонкого органического синтеза и химии красителей, E-mail: [email protected], РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва Никитина Полина Андреевна, к.х.н., ведущий инженер кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей, РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва.
Колдаева Татьяна Юрьевна, старший научный сотрудник кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей, РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва.
Перевалов Валерий Павлович, д.х.н., профессор, заведующий кафедрой технологии тонкого органического синтеза и химии красителей, РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва.
Синтезированы новые производные 1-гидроксиимидазолов, содержащие в положении 2 фрагмент кумарина. Методом 1Н ЯМР спектроскопии изучена прототропная таутомерия данных соединений. Показано, что в дейтерохлороформе 1-гидрокси-2-кумарилимидазолы существуют в виде смеси прототропных таутомеров, тогда как переход к дейтерированному диметилсульфоксиду приводит к преобладанию N-оксидной таутомерной формы.
Ключевые слова: 1-гидроксиимидазолы, 3-имидазолилкумарины, 1-гидрокси-2-(3-кумарил)имидазолы, 3-формилкумарин, 1НЯМР спектроскопия, прототропная таутомерия,
SYNTHESIS AND SPECTRAL PROPERTIES OF 1-HYDROXY-2-(3-COUMARYL)IMIDAZOLES
Zakharova A.M, Nikitina P.A, Koldaeva T.Y., Perevalov V.P. D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
Novel 1-hydroxyimidazole derivatives with coumaryl substituent in position 2 were synthesized. Prototropic tautomerism of title compounds was studied by means of 1H NMR spectroscopy. It was shown that in deuterated chloroform 2-coumaryl-1-hydroxyimidazoles existed as a mixture of prototropic tautomers while in deuterated dimethyl sulphoxide N-oxide tautomer prevailed.
Key words: 1-hydroxyimidazoles, 3-imidazolylcoumarines, 1-hydroxy-2-(3-coumaryl)imidazoles, 3-formylcoumarine, 1H NMR spectroscopy, prototropic tautomerism.
Известно, что 1-гидроксиимидазолы могут существовать в формах двух прототропных таутомеров: ^гидрокси- и ^оксидной формах [1] (Схема 1).
„ >• к-
N
R
N
/
HO
Ri
N
R?
Ri
Схема 1. Прототропная таутомерия 1-гидроксиимидазолов.
На сегодняшний день прототропная таутомерия данных гетероциклических соединений изучена недостаточно полно. Актуальность исследования этого явления обусловлена не только тем, что возможность таутомерного превращения оказывает влияние на реакционную способность и координационные свойства молекул. Имеются зависимости между преобладающим таутомером и биологической активностью органических соединений [2], что должно учитываться при поиске новых лекарственных средств.
Ранее на нашей кафедре изучалась прототропная таутомерия 1 -гидрокси-2-(3 -хроменил)имидазолов [3]. Целью настоящего исследования является анализ влияния замены бензопиранового хроменового цикла на бензопирановый кумариновый цикл в положении 2 1-гидроксиимидазола на смещение прототропного равновесия.
Наиболее распространённым и удобным методом синтеза 1 -гидроксиимидазолов является конденсация исходных альдегидов с оксимами и ацетатом аммония [1] (Схема 2).
R3^%H
OH
R
N
+ R'CHO + NHOAc
rC^O
N
Схема 2. Общая схема синтеза 1-гидроксиимидазолов
Новые 1-гидрокси-2-кумарилимидазолы 1а-с были получены конденсацией исходных оксимов 2 с 3-формилкумарином 3 и ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре. Выход соединения 1а составил 55%, соединения 1Ь - 38%, соединения 1с - 66% (Схема 3).
O
R
R
2
+ нзс снз + СЫ3СООЫЫ4
0 ^сн
СЫ3СООЫ
+ н3С^ ^^ сн3 + СЫ3СООЫЫ,
с ^сн
с
N-:/
сн
с^-с
сн с I
NN
СЫ СООЫ
сн3 + СЫ3СООЫЫ4
нс с \
Схема 3. Получение 1-гидрокси-2-кумарилимидазолов
Исходные оксимы 2а-с были получены
нитрозированием соответствующих дикетонов нитритом натрия в кислой среде по известным методикам [2] (Схема 4).
ЫаЫО2 ^ к +
N
н3с
о о
о о
он
2 а,Ь
о
сн3
сн3
сн3
сн3
Схема 4. Получение исходных оксимов
Исходный альдегид 3 был получен в две стадии. Взаимодействием салицилового альдегида с малонодинитрилом был синтезирован 3-цианокумарин, который был затем восстановлен никелем Ренея в концентрированной муравьиной кислоте до 3-формилкумарина. Общий выход по двум стадиям составил 45% (Схема 5).
Л
он
нсоон
•АА
Схема 5. Получение 3-формилкумарина
Новые производные 1-гидрокси-2-
кумарилимидазола 1а-с были охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа. Для изучения прототропной таутомерии были проанализированы спектры 'Н ЯМР данных соединений. Как и в случае 2-(3-хроменил)замещённых 1-гидроксиимидазолов, в заместителе в положении 2 протон в орто-положении к имидазольному циклу оказывается чувствительным к изменению таутомерной формы. В 'Н ЯМР спектрах, зарегистрированных в БМБО-
d6, для соединения 1а наблюдаются сигналы двух таутомерных форм, а для соединений 1Ь,с одна таутомерная форма (Рисунок 1).
Рисинок 1. Спектр 1-гидрокси-2-кумарилимидазола 1Ь в БМ80-а6
При переходе от полярного апротонного ДМБО-d6 к неполярному апротонному СБ03 наблюдаемая картина некоторым образом меняется. Для всех соединений 1а-с в спектрах идентифицируются сигналы двух таутомерных форм (Рисунок 2).
2.54 5.07
1=У
г|"в1Г||сч| '■ (рргг:
Рисунок 2. Спектр 1-гидрокси-2-кумарилимидазола 1Ь в СБС13
Химические сдвиги реперных протонов 1-гидроксиимидазолов, а именно, протона в положении 4 кумаринового цикла и протонов ОЫ/ЫЫ групп в СБ03 и в DMSO-d6 представлены в таблице 1.
о
оо
3
2 а
3
о
оо
3
1 Ь
3
2 Ь
о
3
+
о
3
3
3
2 с
1 с
Я= СЫ3; ОС2Ы5
о
ЫаЫО2 но
Н
о
2 с
Таблица 1. Химические сдвиги (8, м.д.) характерных протонов в различных растворителях
CDCl3 DMSO-d6
H4' OH/(NH) H4' OH/(NH)
1a 8.41 10.39 12.73 (NH) 11.14 (OH) 8.48 10.12 12.45 ((NH) *
1b 8.44 10.37 11.66 (NH) 11.16 (OH) 8.39 11.88 (NH)
1c 8.67 10.47 * 11.20 (OH) 8.55 11.64 (NH)
*Сигнал протона сильно уширен
При таутомерном превращении 1-гидроксиимидазолов (схема 1) происходит изменение природы атома азота в положении 3 имидазола: из акцептора (атом азота пиридинового типа) в случае К-гидрокситаутомерной формы он становится донором (атом азота пиррольного типа) в случае К-оксидного (КН-) таутомера. С акцепторными свойствами незамещенного атома азота в случае К-гидрокситаутомера связано дезэкранирование сигнала протона в положении 4 кумаринового цикла. Таким образом, можно сделать вывод, что в спектрах :Н ЯМР пара сигналов протонов при ~11 м.д и ~10 м.д соответствует ОН-протону и протону в положении 4 кумаринового заместителя для К-гидрокситаутомерной формы. Пара сигналов протонов при ~12 м.д и ~8.5 м.д -протонам КН и протону в положении 4 кумаринового заместителя для К-оксидной таутомерной формы соответственно. Подобная картина схожа с наблюдаемой для 2-(3-хроменил)замещённых 1-гидроксиимидазолов [3].
Интересно, что при переходе от дейтерохлороформа, к дейтерированному ДМСО, обладающему сильными акцепторными свойствами, 1-гидроксиимидазолы 1Ъ,с, содержащие в положении 5 имидазольного цикла малоподвижную этоксикарбонильную группу (1Ъ) или закреплённую карбонильную группу (1с), существуют в К-оксидной таутомерной форме. При этом 1-гидроксиимидазол 1а, содержащий в положении 5 подвижную ацетильную группу, существует в виде
смеси форм. Вероятно, это объясняется тем, что в случае сильных протоноакцепторных свойств растворителя для преобладания N-оксидной таутомерной формы требуется возможность стабилизации плоскостности структуры за счёт межмолекулярных водородных связей.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 18-33-00442
Список литературы
1. Никитина П.А., Перевалов В.П. Методы синтеза и физико-химические свойства 1-гидроксиимидазолов, имидазол-3-оксидов и их бензоаннелированных аналогов. //Химия гетероциклических соединений. 2017. 53(2). С. 123-149.
2. Katritzky A.R., Hall C.D., El-Gendy B.E.-D.M., Draghici B. Tautomerism in drug discovery. // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2010. V. 24. № 6-7. P. 475-484.
3. Nikitina P.A., Kuz'mina L. G., Perevalov V.P., Tkach I. I. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-chromenyl)-1-hydroxyimidazoles // Tetrahedron V. 69. 2013. P. 3249-3256.
4. Никитина П.А. Синтез, особенности строения и некоторые свойства 5-карбонилзамещённых 1-гидроксиимидазолов.// Дисс. к.х.н. Москва: РХТУ им. Д.И. Менделеева. 2015. 188 c
