CC BY
12DOI: 10.6060/tcct.2017602.5435
Для цитирования:
Разгуляев В.И., Никитина П. А., Колдаева Т.Ю., Мирошников В.С., Перевалов В.П. Синтез 3-оксидов 5-метил-1-(4-фторбензил)-2-(3-хроменил)-4-этоксикарбонилимидазола. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2017. Т. 60. Вып. 2. С. 17-19.
For citation:
Razgulyaev V.I., Nikitina P.A., Koldaeva T.Yu., Miroshnikov V.S., Perevalov V.P. Synthesis of 2-(3-chromenyl)-4-ethoxycarbo-nyl-1-(4-fluorobenzyl)-5-methylimidazole 3-oxides. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2017. V. 60. N 2. P. 17-19.
УДК: 547.781.1
В.И. Разгуляев, П.А. Никитина, Т.Ю. Колдаева, В.С. Мирошников, В.П. Перевалов
Владислав Игоревич Разгуляев, Полина Андреевна Никитина (El), Татьяна Юрьевна Колдаева, Владимир Сергеевич Мирошников, Валерий Павлович Перевалов
Кафедра технологии тонкого органического синтеза и химии красителей, Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Миусская пл., 9, Москва, Российская Федерация, 125047 Е-mail: [email protected], [email protected] (ЕЗ), [email protected], [email protected], [email protected]
СИНТЕЗ 3-ОКСИДОВ 5-МЕТИЛ-1-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)-2-(3-ХРОМЕНИЛ)-4-ЭТОКСИ-
КАРБОНИЛИМИДАЗОЛА
Показана принципиальная возможность получения 2-(3-хроменил)замещенных 3-оксидов имидазола, содержащих в положении 1 потенциально фармакофорный фтор-бензильный фрагмент. Синтезировано два новых 3-оксида имидазола, описаны характерные особенности их 1Н ЯМР, ИК и масс-спектров.
Ключевые слова: конденсация, N-оксиды имидазолов, хромены
UDC: 547.781.1
V.I. Razgulyaev, P.A. Nikitina, T.Yu. Koldaeva, V.S. Miroshnikov, V.P. Perevalov
Vladislav I. Razgulyaev, Polina A. Nikitina (M), Tatiana Yu. Koldaeva, Vladimir S. Miroshnikov, Valery P. Perevalov
Department of Technology of Fine Organic Synthesis and Chemistry of Dyes, D. Mendeleyev University of Chemical Technology of Russia, Miusskaya sq., 9, Moscow, 125047, Russia
Е-mail: [email protected], [email protected] (E3), [email protected], [email protected], [email protected]
SYNTHESIS OF 2-(3-CHROMENYL)-4-ETHOXYCARBONYL-1-(4-FLUOROBENZYL)-5-
METHYLIMIDAZOLE 3-OXIDES
In addition to our search for probable HIV-1 integrase inhibitors in the series of imidazole derivatives a possibility ofpreparation of 2-(3-chromenyl)substituted imidazole 3-oxides containing fluorobenzyl moiety in position 1 of imidazole ring as a potential pharmacophore was demonstrated. 4-ethoxycarbonyl-1-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)imidazole 3-ox-ide 4a and 4-ethoxycarbonyl-2-(6-hydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-methyli-midazole 3-oxide 4b were synthesized starting with fluorobenzylamine 1, ethyl 2-(hydroxyimino)-3-oxobutanoate 2 and 4-oxo-4H-chromen-3-carbaldehyde 3a or 6-hydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-carbaldehyde 3b, respectively. The condensation was carried out at room temperature in glacial acetic acid. Two novel imidazole N-oxides were characterized by 1HNMR and IR spectroscopy and mass-spectrometry. It should be noted that in 1H NMR spectra of the discussed imidazole N-oxides
Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2017. V. 60. N 2
(recorded in deuterated DMSO) the singlet of the proton in the position 2 of chromenyl ring is shifted to lower field (8.70 and 8.78, respectively) as compared with the signals of other aromatic protons. Such deshielding is typical for this kind of heterocyclic system and may be explained by the influence of the electron-withdrawing of N-oxide moiety. In the IR spectrum of 4-ethoxycar-bonyl-1-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)imidazole 3-oxide 4a the absorption bands corresponding to the carbonyl groups appear at 1641 cm'1 (for C=O in the position 4 of chromenyl ring) and 1641 cm1 (C=O of the ester moiety). In the IR spectrum of 4-ethoxycarbonyl-2-(6-hydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-methylimidazole 3-oxide 4b the position of the former band remains practically unchanged (1646 cm1), whereas the latter band is shifted to higher frequencies (1715 cm1) due to intermolecular interactions with OH-group in the position 6 of the chromene. The absorption band for this group appears as a broad band with medium intensity and maximum absorption at 3228 cm-1. In the mass spectra of imidazole N-oxides under consideration peaks of the molecular ions (M+) and peaks (M-16) are observed. The demonstrated possibility of the synthesis of the titled compounds allows the further planning of the synthesis of a series of such structures varying the substituents in both chromenyl and imidazole rings.
Key words: condensation, imidazole N-oxides, chromenes
Интерес к К-оксидам имидазола объясняется их ценностью как в качестве интермедиатов, так и в качестве потенциально биологически-активных соединений [1, 2]. В продолжение поисков потенциальных ингибиторов интегразы ВИЧ в ряду производных имидазола [3] была продемонстрирована возможность объединения в молекуле фармакофорных фрагментов фторбензиламина, хромена и К-оксида имидазола. Конденсацией амина 1, оксима 2 и альдегидов 3а,Ь в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре и длительной выдержке были синтезированы и охарактеризованы К-оксиды имидазолов 4а,Ь (схема).
Р£ГН2 * ¿А- * 1 2
он
о о
R
a R = Н 6R = ОН
Схема Scheme
Следует отметить, что в спектрах 1Н ЯМР соединений 4a,b синглет протона в положении 2 хроменового цикла дезэкранирован (8,70 и 8,78 м.д., соответственно) относительно сигналов ароматических протонов, что характерно для такого рода
структур [4] и объясняется влиянием акцепторного К-оксидного фрагмента. В ИК спектре соединения 4а полосы валентных колебаний карбонильных групп были соотнесены следующим образом: 1641 см-1 - колебания С=О в положении 4 хроменового цикла; 1694 см-1 - С=О сложноэфирного фрагмента. В спектре 4Ь положение первой полосы остается практически неизменным (1646 см-1), а вторая смещается в сторону больших частот (1715 см-1) за счет межмолекулярных взаимодействий с ОН-группой в положении 6, колебаниям которой соответствует уширенная полоса средней интенсивности с максимумом при 3228 см-1. В масс-спектрах К-оксидов имидазола 4а и 4Ь наблюдаются пики, соответствующие молекулярным ионам (М+), а также пики (М-16), характерные для масс-спектров 14-оксидов имидазола и соответствующие отрыву К-оксидного кислорода.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Используемые реактивы являются коммерчески доступными и использованы без дополнительной очистки. Исходные оксим 2 [4] и альдегиды 3а,Ь [4, 5] получены по известным методикам. Спектры 1Н ЯМР регистрировались на спектрометре Бгцкег Луапсе™ 300 с рабочей частотой 300 МГц в ДМСО^6, внутренний стандарт - остаточные сигналы растворителя. ИК спектры регистрировались на фурье-спектрофотометре SЫmadzu ШЛ£йш1у-1 БИЯ в таблетках КБг. Масс-спектры регистрировались на масс-спектрометре ЬКБ-2000, энергия ионизирующих электронов 70 эВ.
3-Оксид этилового эфира 1-(4-фторбен-зил)-5-метил-2-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-имида-зол-4-карбоновой кислоты (4а). Смесь 1,25 г
18
Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2017. Т. 60. Вып. 2
(8 ммоль) амина 1, 1,59 г (8 ммоль) оксима 2 и 1,74 г (8 ммоль) альдегида 3а в 15 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 4 ч и оставляют на неделю. Реакционную массу выливают в 50 мл воды, экстрагируют хлороформом (2x25 мл), экстракт промывают 10% раствором NaCl (25 мл), 10% раствором NaHCÜ3 (2x25 мл), 10% раствором NaCl (25 мл). Сушат над безводным MgSÜ4. Хлороформ отгоняют, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают и подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (элюент - СНС1з; градиентная смесь СНС1з:С2Н50Н - 50:1-1:1). Собирают фракцию, содержащую продукт 4а, затирают в эфире, отфильтровывают, сушат на воздухе и получают 0,94 г (29%) продукта 4а в виде светло-желтого порошка с Тпл. 159-161°С. 1Н ЯМР (DMS0-d6), 5, м.д.: 8,78 (s, 1Н, Н-2сы); 8,12 (dd, J = 8,1 Гц, J = 1,7 Гц; 1Н, Н-Ar); 7,87-7,95 (m, 1Н, Н-Ar); 7,727,80 (m, 1Н, Н-Ar); 7,54-7,65 (m, 1Н, Н-Ar); 7,077,23 (m, 4Н, Н-Ar); 5,23 (s, 2Н, СН2); 4,30 (q, 2Н, 0СН?СНз); 2,39 (s, 3Н, СН3); 1,31 (t, 3Н, 0СН2СН3). ИК (KBr), V, см-1: 1694 (С=О); 1641 (С=О); 1302 (N-Ü); 1166, 1149 (C-F). Масс: m/z = 422 [M]+, 408 [M-16].
3-Оксид этилового эфира 1-(4-фторбен-зил)-5-метил-2-(6-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-имидазол-4-карбоновой кислоты (4b). Смесь 0,83 г (6,4 ммоль) амина 1, 1,02 г (6,4 ммоль) ок-
сима 2, 1,22 г (6,4 ммоль) альдегида 3b в 10 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 4 ч и оставляют на неделю. Реакционную массу выливают в 35 мл воды, осадок отфильтровывают и дважды перекристаллизовы-вают из смеси этанол - вода (1:1). Получают 0,51 г (18%) чистого продукта 4b в виде желтого порошка с Тпл. 175-178°С. 1Н ЯМР (DMS0-d6), 5, м.д.: 10,41 (уш. s, 1Н, ОН); 8,70 (s, 1Н, Н-2сы); 7,56 (d, J = 8,8 Гц, 1Н, Н-8сы); 7,32 (d, J = 2,6 Гц, 1Н, Н-5сы); 7,27 (dd, J = 8,4 Гц, J = 2,8 Гц, 1Н, Н-7сы); 7,06-7,21 (m, 4Н, Н-Ar); 5,21 (s, 2Н, СН2); 4,29 (q, 2Н, ОСН2СН3); 2,38 (s, 3Н, СН3); 1,30 (t, 3Н, ОСН7СН3). ИК (KBr), v, см-1: 3000-3300 (ОН); 1715 (C=0); 1646 (C=0). Масс: m/z = 438 [M]+, 422 [M-16].
ВЫВОДЫ
Таким образом, нами показана принципиальная возможность синтеза 2-(3-хроменил)заме-щенных 3-оксидов имидазола, содержащих потенциально фармакофорный фторбензильный фрагмент в положении 1, что позволяет планировать дальнейший синтез ряда подобных структур с варьированием различных заместителей в хромено-вом и имидазольном гетероциклах.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки России в рамках выполнения базовой части госзадания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Никитина Г.В., Певзнер М.С. N-оксиды имидазола и бензимидазола. ХГС. 1993. №. 2. С. 147-175.
2. Begtrup M. Diazole, Triazole and Tetrazole N-Oxides. Advances in Heterocyclic Chemistry. 2012. V. 106. P. 1-109. DOI: 10.1016/B978-0-12-396531-8.00001-8.
3. Никитина П.А., Ткач И.И., Кия,капская Е.С., Готтих М.Б., Перевалов В.П. Синтез и способность ингибиро-вать интегразу ВИЧ-1 2-(7-(фторбензилокси)-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)- 1-гидроксиимидазолов. Хим. -фармац. ж. 2016. Т. 50. № 8. С. 16-21.
4. Nikitina P.A., Kuz'mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-chromenyl)-1-hydroxyimidazoles. Tetrahedron. 2013. V. 69. P. 3249-3256. DOI: 10.1016/j.tet.2013.02.039.
5. Tu Q.-D., Li D., Sun Y., Han X.-Y., Yi F., Sha Y., Ren Y.-L., Ding M.-W., Feng L.-L. Design and syntheses of novel N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydra-zide as inhibitors of cyanobacterial fructose-1,6-/sedoheptu-lose-1,7-bisphosphatase. Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 2826-2831. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.04.003.
REFERENCES
1. Nikitina G.V., Pevzner M.S. Imidazole and benzimidaz-ole N-oxides. Chem. Heterocycl. Compd. 1993. V. 29. N 2. P. 127-151. DOI: 10.1007/BF00531655.
2. Begtrup M. Diazole, Triazole and Tetrazole N-Oxides. Advances in Heterocyclic Chemistry. 2012. V. 106. P. 1109. DOI: 10.1016/B978-0-12-396531-8.00001-8.
3. Nikitina P.A., Tkach I.I., Knyazhanskaya E.S., Gottikh M.B., Perevalov V.P. Synthesis of and HIV-1 integrase inhibition by 2-[7-(fluorobenzyloxy)-4-oxo-4H-chromen-3-yl]-1-hydroxyimidazoles. Pharm. Chem. J. 2016. V. 50. N 8. P. 513-518. DOI: 10.1007/s11094-016-1479-x.
4. Nikitina P.A., Kuz'mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-chromenyl)-1-hydroxyimidazoles. Tetrahedron. 2013. V. 69. P. 3249-3256. DOI: 10.1016/j.tet.2013.02.039.
5. Tu Q.-D., Li D., Sun Y., Han X.-Y., Yi F., Sha Y., Ren Y.-L., Ding M.-W., Feng L.-L. Design and syntheses of novel N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydra-zide as inhibitors of cyanobacterial fructose-1,6-/sedoheptu-lose-1,7-bisphosphatase. Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 2826-2831. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.04.003.
Поступила в редакцию 21.07.2016 Принята к опубликованию 29.12.2016
Received 21.07.2016 Accepted 29.12.2016
