CC BY
39
УДК 547.781.1; 547.814.1
П.А. Никитина*, Е.И. Басанова, В.И. Разгуляев, Т.Ю. Колдаева, В.С. Мирошников, В.П. Перевалов Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Миусская пл., 9 [email protected]
СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ГИДРОКСИИМИДАЗОЛА, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ 2,3-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-4-ОКСО-4Н-1-БЕНЗОПИРАНА
На основании 6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегида осуществлён синтез ранее не описанных производных 1-гидроксиимидазола. Показана принципиальная возможность как непосредственного участия данного альдегида в построении гетероциклической системы 1-гидроксиимидазола, так и его способности к реагированию с ацетильной группой - заместителем в кольце 1-гидроксиимидазола - с образованием гетероциклического аналога халкона. Рассмотрены некоторые спектральные особенности новых соединений.
Ключевые слова: формилхромоны; 1-гидроксиимидазолы; халконы.
Производные 3-формилхромона широко используются в качестве синтонов в синтезе различных новых гетероциклических систем (см., напр., обзор [1]). Целью нашей работы является поиск способов объединения в структуре молекулы потенциально фармакофорных фрагментов бензопирана (хромона) и
1-гидроксиимидазола.
6-Метил-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегид 1 был синтезирован по известной методике [2, 3] (Схема 1). Для этого исходный пара-крезол 2 был проацилирован уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты с выходом 67%. Перегруппировка Фриса ацетильного производного 3 привела к 2-гидрокси-5-метилацетофенону 4. Реакцию проводили в отсутствии растворителя, при 115-120°С; в качестве кислоты Льюиса использовали
безводный хлорид алюминия. Выход составил 58%. Собственно исходный альдегид 1 был получен с выходом 84% в условиях реакции Вильсмайера взаимодействием орто-гидроксиацетофенона 4 с диметилформамидом и хлорокисью фосфора.
На примере получения соединений 5 и 6 (Схема 2) была продемонстрирована принципиальная возможность синтеза молекул, содержащих фрагменты бензопирана и 1 -гидроксиимидазола.
Этиловый эфир 1-гидрокси-4-метил-2-(6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1Н-имидазолкарбоновой кислоты 5 был получен конденсацией альдегида 1 с оксимом 7 и ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре с практически количественным выходом (Схема 3). 1-Гидроксиимидазол 5 был охарактеризован данными масс-спектрометрии, :Н ЯМР и ИК спектроскопии, температурой плавления.
н,с
он
(СНзСОЬО^ [Г^Г0^0 А|С|з , [Г^Г°Н РМ?3 НзС
Н2804 "НзСА^ СНз 115-120°С ^Д^к^СНз
3 4 О
Схема 1. Получение 6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегида.
О О Н3С. 11 11
сн.
Н3с
о м^(сэс2н5
---^М
Н,с
он
5 6
Схема 2. Структуры возможных производных, содержащих фрагменты 1-гидроксимидазола и 6-метил-4-оксо-4Н-
хромена.
СНЯ
О о
Н,с
о о
Н3С
N.
сн3соомн4)>НзС
I ОС2Н5 СНоСООН
"ОН
рс2н5
Схема 3. Синтез 1-гидроксиимидазола 5.
Известно (см, напр.,[4,5]), что 1-гидроксиимидазолы могут существовать в виде двух прототропных таутомеров, а именно, в формах N гидрокситаутомера а и К-оксидного таутомера Ь (Схема 4).
Схема 4. Прототропная таутомерия 1-гидроксиимидазолов.
Сравнивая 'Н ЯМР спектр соединения 5 со спектрами ранее изученных 2-(3-хроменил)-1-гидроксиимидазолов [5], по положению сигнала протона во втором положении хроменового цикла (10,08 м.д.) и по положению сигнала протона
ОН(КН) группы (11,00 м.д.), можно предположить, что в растворе в дейтерохлороформе 1-гидроксиимидазол 5 существует в N гидрокситаутомерной (К-ОН) форме. В твёрдом же состоянии, напротив, данное соединение существует в К-оксидной таутомерной форме, о чём свидетельствует наличие в спектре ИК, зарегистрированном в КБг, узкой интенсивной полосы колебаний КН фрагмента при 3156 см-1.
Конденсацией альдегида 1 с 5-ацетил-1-гидрокси-4-метил-2-фенилимидазолом 8 в этиловом спирте в присутствии каталитических количеств пиридина при кипении реакционной массы и длительной (18 часов) выдержке был впервые получен 3 -(3-(1-гидрокси-4-метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-6-метил-4Н-хромен-4-он 6 с выходом 31% (Схема 5).
Схема 5. Синтез гетероциклического аналога халкона 6.
Рис. 3. Спектр ИК 1-гидроксиимидазола 5, зарегистрированный в таблетке КВг.
Исходное производное 5-ацетилимидазола 8 было получено по известной методике реакцией бензальдегида с монооксимом пентантриона и ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре по известной методике [6].
Гетероциклический аналог халкона 6 был охарактеризован данными масс-спектрометрии, :Н ЯМР спектроскопии, температурой плавления.
Следует отметить, что в масс-спектре соединения 6 помимо пика молекулярного иона [М] также имеется пик [М-17], что характерно для 1-гидроксиимидазолов, в структуре которых возможно существование внутримолекулярной водородной
связи (ВМВС) [6]. В данном случае, по-видимому, это ВМВС между гидроксигруппой у азота в положении 1 и карбонилом в положении 5 имидазольного цикла.
В спектре :Н ЯМР аналога халкона 6, зарегистрированном в дейтерохлороформе, один из протонов у двойной связи проявляется как дублет при 8,62 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 15,7 Гц, что соответствует трансизомеру. Сигнал «парного» ему протона «маскируется» сигналами ароматических протонов и его идентификация требует дальнейших дополнительных исследований.
Никитина Полина Андреевна, к.х.н., инженер 1 категории кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Басанова Елизавета Ивановна, студент 3 курса бакалавриата кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей факультета нефтегазохимии и полимерных материалов РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Разгуляев Владислав Игоревич, студент 1 курса магистратуры кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей факультета нефтегазохимии и полимерных материалов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Колдаева Татьяна Юрьевна, старший научный сотрудник кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Мирошников Владимир Сергеевич, к.х.н., доцент кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Перевалов Валерий Павлович, д.х.н., профессор, заведующий кафедрой технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Литература
1. Ghosh C.K., Chakraborty A. Chemistry and application of 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyde // ARKIVOC. - 2015. - № 6. - P. 288-361.
2. Nohara A., Umetani T., Sanno Y. Studies of antianaphylactic agents - 1. A facile synthesis of 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehydes by Vilsmeier reagents // Tetrahedron. - 1974. - V. 30. - № 19. - P. 3553-3561.
3. Tu Q.-D., Li D., Sun Y., Han X.-Y., Yi F., Sha Y., Ren Y.-L., Ding M.-W., Feng L.-L., Wan J. Design and syntheses of noval N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide as inhibitors of cyanobacterial fructose-1,6-/sedoheptulose-1,7-bisphosphatase // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21. - P. 2826-2831.
4. Никитина Г.В., Певзнер М.С. N-оксиды имидазола и бензимидазола // ХГС. - 1993. - № 2. - С. 147-175.
5. Nikitina P.A., Kuz'mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-
chromenyl)-1-hydroxyimidazoles // Tetrahedron. - 2013. - V. 69. - № 15. - P. 3249-3256.
6. Никитина П.А. Синтез, особенности строения и некоторые свойства 5-карбонилзамещённых 1-гидроксиимидазолов. Дисс. ... к.х.н. Москва.: РХТУ им. Д.И. Менделеева. 2015. 188 c.
Nikitina Polina Andreevna*, Basanova Elizaveta Ivanovna, Razgulyaev Vladislav Igorevich, Koldaeva Tatiana Yurievna, Miroshnikov Vladimir Sergeevich, Perevalov Valery Pavlovich
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia *email: [email protected]
SYNTHESIS OF NOVEL 1-HYDROXYIMIDAZOLE DERIVATIVES CONTAINING 2,3-DIHYDRO-6-METHYL-4-OXO-4H-1-BENZOPYRANE
Abstract
Novel 1-hydroxyimidazole derivatives have been synthesized starting with 6-methyl-4-oxo-4H-chromen-3-carbaldehyde. It has been demonstrated that the aldehyde under consideration is capable of both participating in the formation of 1-hydroxyimidazole heterocyclic system and reacting with acetyl substituent in 1-hydroxyimidazole ring. The latter interaction leads to a heterocyclic analogue of a chalcone. Certain features of the spectra of new compounds have been considered.
Key words: formylchromones; 1-hydroxyimidazoles, chalcones.
