CC BY
29
УДК 547.781.1
Лебедева А.А., Никитина П.А., Бормотов Н.И., Шишкина Л.Н., Перевалов В.П.
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ГИДРОКСИ-2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)ИМИДАЗОЛА, ПОТЕНЦИАЛЬНО ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ОСПОВАКЦИНЫ
Лебедева Алёна Андреевна, обучающийся 1 курса магистратуры факультета нефтегазохимии и полимерных материалов РХТУ им. Д.И. Менделеева
Никитина Полина Андреевна, к.х.н., н.с. лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем ИНЭОС РАН, ведущий инженер кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева E-mail: polinandrevna@yandex.ru
Бормотов Николай Иванович, к.б.н., заведующий лабораторией химических препаратов отдела профилактики и лечения особо опасных инфекций ГНЦ ВБ «Вектор»
Шишкина Лариса Николаевна, д.б.н., заведующая отделом профилактики и лечения особо опасных инфекций ГНЦ ВБ «Вектор»
Перевалов Валерий Павлович, д.х.н., профессор, заведующий кафедрой технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Москва, Миусская пл., 9
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН), Москва, Россия 119991, Москва, ул. Вавилова, 28
Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», Россия, 630559, Новосибирская обл., р.п. Кольцово
В продолжение нашего поиска молекул, обладающих противовирусной активностью в отношении вируса осповакцины, был синтезирован ряд новых производных 1-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)имидазола, содержащих различные заместители в 2-гидроксифенильном фрагменте.
Ключевые слова: 1-гидроксиимидазолы, вирус осповакцины, противовирусная активность, цитотоксичность
SYNTHESIS OF 1-HYDROXY-2-(2-HYDROXYPHENYL)IMIDAZOLE DERIVATIVES POTENTIALLY POSSESSING ANTIVIRAL ACTIVITY AGAINST VACCINIA VIRUS Lebedeva A.A.1, Nikitina P.A.1,2, Bormotov N.I.3, Shishikina L.N.3, Perevalov V.P.1 :D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
2 A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, Russian Academy of Science, Moscow, Russia
3 State Research Centre of Virology and Biotechnology VECTOR, Koltsovo, Novosibirsk Region
As a continuation of our search for small molecules possessing antiviral activity against Vaccinia virus, a series of 1-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)imidazole derivatives with various substituents in 2-hydroxyphenyl moiety was synthesized. Key words: 1-hydroxyimidazoles, Vaccinia virus, antiviral activity, cytotoxicity
Натуральная оспа была полностью искоренена в результате проводимой Всемирной организацией здравоохранения в 1966-1980 гг Программы по ликвидации оспы. Тем не менее, остаётся опасность использования этого вируса в качестве биологического оружия [1,2]. Также периодически встречаются случаи заболевания родственными инфекциями, такими, как коровья оспа [3], оспа обезьян [4] и др. Это обусловливает необходимость поиска противовирусных препаратов, обладающих
активностью как в отношении вируса натуральной оспы, так и других патогенных для человека ортопоксвирусов.
Ранее [5] было установлено, что среди производных 2-(2-гидроксифенил)имидазола A-D (Схема 1) наиболее перспективную противовирусную активность в отношении вируса осповакцины проявляют производные 1-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)имидазола А.
Схема 3. Структуры производных имидазола, ранее исследованные на наличие противовирусной активности против
вируса осповакцины [5]
Для дальнейшей модификации были выбраны структуры 1а и 2а (Схема 2).
2а ОН
Схема 4. Структуры 1-гидроксиимидазолов, выбранные для дальнейшей модификации.
Наиболее распространённым и удобным способом получения 1-гидроксиимидазолов является конденсация исходных альдегидов с оксимами и ацетатом аммония [6]. Используя в качестве исходных альдегидов различные производные салицилового альдегида, можно разнообразить ряд производных 1 и 2 введением в ароматическое кольцо в положении 2 имидазола различные заместители. Новые производные 1 -гидроксиимидазола 1b-e и 2b-d были получены исходя из резорцилового альдегида (R = 4-OH), 5-нитро-
(R = 5-NO2), 5-метокси- (R = 5-OCH3) и 3-метоксисалицилового (R = 3-OCH3) альдегидов, соответственно (Схемы 3 и 4). Исходные оксимы были получены по известным методикам [7].
О о
Н,с
ос?н
2П5
он
CH3COONH4 СН,СООН
ос,н
2 5
R = 4-OH; 5-N02; 5-ОСН3; 3-ОСН3
Схема 5. Синтез производных 1-гидроксиимидазола 1Ь-е. О
" XlcHa
О^-^СНз НО
CHXOONH,
НО
О
СНчСООН
JJ
2b-c¡
ОН
СН3 СН3
И = 4-ОН; 5-Ы0г; 5-ОСН3; 3-ОСН3
Схема 6. Синтез производных 1-гидроксиимидазола 2Ъ-й.
Конденсацию проводили в ледяной уксусной кислоте при длительной (несколько суток) выдержке
при 40-50°С. Повышение температуры реакции приводит к осмолению реакционной массы. Умеренные выходы (Таблица 1) объясняются присутствием электронодонорной гидроксигруппы в орто-положении к реагирующей альдегидной группе. Все полученные новые производные 1-гидроксиимидазола были полностью
охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа.
№ R Выход, % Примечание
1a H 20 m
1b 4-OH 14
1c 5-NO2 22
1d 5-OCH3 30
1e 3-OCH3 40
2a H 50 m
2b 5-NO2 54
2c 5-OCH3 57
2d 3-OCH3 33
Также с целью замены этоксикарбонильной группы в положении 5 имидазольного цикла на карбоксигруппу было проведено омыление сложных эфиров 1а,Ъ водным раствором щёлочи (Схема 5).
la, b R = Н; 4-ОН
Схема 7. Синтез производных 1-гидроксиимидазола 3a,b.
№ R Выход, %
3a H 45
3b 4-OH 20
Впервые полученные производные 1-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)-4-метилимидазол-5-карбоновых кислот 3a,b были полностью охарактеризованы данными физико-химических методов анализа.
1-Гидроксиимидазолы 1b-d, 3a были исследованы на наличие активности против вируса осповакцины в культуре клеток Vero (Таблица 3).
Таблица 3. Противовирусная активность 1-гидроксиимидазолов 1a-d, 2a, 3a в отношении вируса осповакцины
Соединение TC50, мкг/мл IC50, мкг/мл SI (TC50/ IC50) Примечание
1a 478.33±27.15 4.07±0.13 118.53±10.38 [51
1b 90 18.887 4.77
1c 1.473 6.856 --
1d 34.425 26.185 1.31
2a 203.00±15.54 1.29±0.09 158.73±11.58 [51
3a >100 Н.а. --
Цидофовир (препарат сравнения) 275.72±2.04 10.03±0.63 27.60±1.56 [51
Примечание к таблице: ТС50 - 50%-я токсическая концентрация препарата, при которой разрушается 50% клеток неинфицированного монослоя; 1С50 - 50%-я ингибирующая вирус концентрация препарата, при которой сохраняется 50% клеток инфицированного монослоя; SI - индекс селективности препарата, отношение ТС50/1С50; Н.а. - нет активности.
Предварительные результаты показали, что введение в 2-гидроксифенильный заместитель дополнительной гидрокси- (1b) или метоксигруппы (1d) приводит к уменьшению вирусингибирующей активности. Наличие в молекуле нитрогруппы (1с) вызывает увеличение цитотоксичности соединений. Производное имидазолкарбоновой кислоты 3а не токсично, но и не проявляет ингибирующей активности.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 18-33-00442 и в рамках государственного задания № 7/19 ФБУНГНЦ ВБ «Вектор».
Список литературы
1. Henderson D. A., Inglesby T. V., Bartlett J. G., Ascher M. S., Eitzen E., Jahrling P. B., Hauer J., Layton M., McDade J., Osterholm M.T., O'Toole T., Parker G., Perl T., Russell P.K., Tonat K. Smallpox as a biological weapon: medical and public health management // JAMA. 1999. Vol. 281. № 22. P. 2127-2137.
2. Anderson P.D., Bokor G. Bioterrorism: pathogens as weapons // J. Pharm. Pract. 2012. Vol. 25. № 5. P. 521-529.
3. Favier A.L., Flusin O., Lepreux S., Fleury H., Labre'ze C., Georges A., Crance J.M., Boralevi F. Necrotic ulcerated lesion in a young boy caused by cowpox virus infection // Case Rep. Dermatol. 2011. Vol. 3. P. 186-194.
4. Reed K.D., Melski J.W., Graham M.B., Regnery R.L., Sotir M.J., Wegner M.V., Kazmierczak J.J., Stratman E.J., Li Y., Fairley M.D., Swain G.R., Olson V.A., Sargent E.K., Kehl S.C., Frace M.A., Kline R., Foldy S.L., Davis J.P., Damon I.K. The detection of monkeypox in humans in the Western Hemisphere // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. № 4. P. 342-350.
5. Никитина П.А., Бормотов Н.И., Шишкина Л.Н., Тихонов А.Я., Перевалов В.П. Синтез и противовирусная активность в отношении вируса осповакцины 1-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)имидазолов // Изв. АН. Сер. хим. 2019. №3. С. 634-637.
6. Никитина П.А., Перевалов В.П. Методы синтеза и физико-химические свойства 1-гидроксиимидазолов, имидазол-3-оксидов и их бензоаннелированных аналогов // ХГС. 2017. Т. 53. №2. С. 123-149.
7. Nikitina P.A., Kuz'mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-chromenyl)-1-hydroxyimidazoles // Tetrahedron. 2013. Vol. 69. № 15. P. 3249-3256.
8. Nikitina P.A., Peregudov A.S., Koldaeva T.Yu., Kuz'mina L.G., Adiulin E.I., Tkach I.I., Perevalov V.P. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(2-hydroxyphenyl)-1-hydroxyimidazoles // Tetrahedron. 2015. Vol. 71. № 33. P. 5217-5228.
