CC BY
14
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 31
Л.М. Когония, О.А. Королева, Е.В. Маркарова цитотоксического эффекта при модификации N- и С-РАМУЦИРУМАБ В РЕЖИМЕ МОНОТЕРАПИИ концов аналога соматостатина, тетрапептида H-Phe-D-ГБУЗМО «МОНИКИим. М.Ф. Владимирского», Trp-Lys (8-Boc)-Thr-OMe — прекурсора цифетрилина. Москва, Россия Цель исследования. Синтез и исследования in vitro про- Цель исследования — изучить безопасность и эффек- тивоопухолевой активности 15 новых соединений. тивность рамуцирумаба у больных неоперабельным рас- Материалы и методы. Исследование проводили на кле-пространенным раком желудка во 2-й линии терапии после точных линиях эндокринных опухолей человека: карцино-неэффективной 1-й линии химиотерапии (XT). ме легкого A549, карциноме предстательной железы PC-3, Материал и методы. В TXO МОНИКИ с 12.2016 T-клеточном лимфобластном лейкозе Jurkat, карциноме по 02.2018 (14 мес) проводилось лечение таргетным препа- толстой кишки HCT-116, аденокарциноме молочной же-ратом рамуцирумаб у 15 больных с неоперабельным рас- лезы MCF-7 в MTT-тесте. Была изучена цитотоксическая пространенным раком желудка во 2-й линии терапии. Па- активность 15 соединений, содержащих фрагменты гало-циенты получили по 6 курсов (12 введений) таргетной гензамещенных алифатических кислот, производных тиа-терапии препаратом рамуцирумаб 8 мг/кг внутривенно золидин-4-карбоновой кислоты, карболина и как свобод-капельно 1 раз в 2 нед в течение 60 мин. После каждых 3 кур- ной, так и защищенных форм DOTA. сов (6 введений) оценивалась эффективность по результа- Результаты. Из 15 исследуемых соединений активными там компьютерной томографии грудной клетки и органов оказались 12. Соединения AK-42, AK-36, AK-46, AK-22, брюшной полости. Tеpапия в данном режиме продолжа- AHL-10, KOA_280 проявили цитотоксический эффект лась до прогрессирования заболевания или непереносимо- на всех 5 клеточных линиях, используемых в исследовании. сти препаратов. Соединения AK-9, AK-10, AK-40, AHL-52, KOA_334 эф-Результаты. В настоящее время (февраль 2018 г.) лече- фективны в концентрации 100 мкМ на 4 клеточных линиях; ние продолжают 8/15 больных. В процессе применения KOA_335 — на 1. Далее была измерена цитотоксичность рамуцирумаба у 11/15 больных отмечаются оптимизация (ИК50) 11 соединений с выраженной активностью: KOA_280, качества жизни, прибавка в весе от 2,5 до 24 кг с начала KOA_335, KOA_334, AHL-52, AHL-10, AK-22, AK-46, AK-лечения, улучшение общего состояния и, что важно, опти- 40, AK-10, AK-36, AK-42 в концентрациях от 100 до 1 мкМ. мистичный настрой на лечение. Полного эффекта не от- Наиболее выраженную цитотоксичность проявили соеди-мечено ни у 1 больного; частичное регрессирование опу- нения AK-42 (ИК50 <10 на 5 клеточных линиях), AHL-10 холи имеет место у 2 больных и заключается в улучшении (ИК^ <10 на 4 клеточных линиях), AK-46 (ИК50 <10 на эндоскопической картины; стабилизация процесса — 2 клеточных линиях), AHL-52 (ИК50 <10 на 1 клеточной у 9 пациентов. Продолжительность терапии у одного из линии), KOA_280 (ИК50 <10 на 1 клеточной линии). первых больных, получавших рамуцирумаб с февраля 2017 г., Заключение. Из 15 исследованных соединений 5 ока-превысила 12 мес. В ходе терапии нежелательных явлений зались перспективны для дальнейших исследований их не было зарегистрировано. В настоящее время планирует- противоопухолевой активности in vivo. ся продолжить лечение до 24 введений препарата раму- цирумаб с оценкой динамики процесса после каждого О.В. Корытов1, Л.И. Корытова1, Е.А. Маслюкова1, 3-го курса. У больных, продолжающих терапию препара- В.П. Сокуренко1, А.Р. Ахтемзянов1, том рамуцирумаб, контроль над опухолью сохраняется. Н.Д. Олтаржевская2, М.А. Коровина2 Заключение. При выборе и проведении 2-й линии те- РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ рапии метастатического рака желудка следует учитывать, ОТЕЧЕСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО что заболевание на этой стадии неизлечимо. Именно поэ- СРЕДСТВА АГДЛ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ тому основными задачами лечения являются увеличение РАДИОИНДУЦИРОВАННОГО ЦИСТИТА продолжительности жизни больных и оптимизация каче- 1ФГБУ РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова Минздрава России, ства жизни. В настоящей работе показано, что рамуциру- Санкт-Петербург, Россия; маб значительно улучшил качество жизни пациентов с ме- 2ООО «Колетекс», Москва, Россия тастатическим раком желудка, ранее получавших XT без Введение. Aктyальность темы состоит в современной эффекта. Исследование продолжается. высокой онкологической заболеваемости раком предстательной железы, женской половой сферы (рак шейки мат- A.В. Колотаев1, Д.В. Авдеев1, М.А. Барышникова1,2, ки, рак тела матки), прямой кишки и мочевого пузыря, B.Н. Осипов1,2, Д.С. Хачатрян1 в комплекс специального лечения которых входит совре-СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ менная лучевая терапия, позволяющая подвести к опухоли СВОЙСТВ НОВЫХ АНАЛОГОВ малого таза высокие суммарные дозы ионизирующего из-СОМАТОСТАТИНА - ПРОИЗВОДНЫХ лучения (75-100 Гр). При этом частота острых лучевых ТЕТРАПЕПТИДА циститов остается высокой (до 80 %), а частота хрониче-1НИЦ«Курчатовский институт» — ИРЕА, Москва, Россия; ских лучевых осложнений, которые могут возникать в пе-2ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» риод от 3 мес до 20 лет после окончания лучевой терапии, Минздрава России, Москва, Россия колеблется от 5 до 50 %, что может сказываться на общем Введение. Поиск новых высокоспецифичных к сома- результате лечения. тостатиновым рецепторам препаратов является актуальной Цель исследования. Создание нового отечественного задачей. В связи с этим интересно изучить изменение препарата для лечения радиоиндуцированного цистита.
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
38 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
Материалы и методы. Исследована возможность созда- кванта света хлорином и эффективной передачи возбуждения препарата, имеющего биологическую активность по- ния с красителя на фуллерен, который генерирует актив-лимера основы, анестезирующее, антимикробное действие, ные формы кислорода в 55 раз эффективнее, чем традици-способствующее восстановлению местного иммунитета, онные красители. с пролонгированным лечебным действием для интрапу- Открывается возможность использовать для создания зырных инсталляций в виде «Колетекс-гель-ДНК», кото- фотодинамических препаратов нового поколения краси-рый представляется в измененном виде (ингредиенты: телей, возбуждаемых не только в триплетное, но и в синг-колетекс-гель, гиалуронат натрия, лидокаин, диоксидин летное состояние. В результате значительно повышается (АГДЛ)) для предклинических испытаний. Проведены ис- фотодинамическая активность традиционных красителей следования на крысах и кроликах с экспериментальным и расширяются пути поиска новых красителей, удовлетво-радиоиндуцированным циститом. Наличие цистита и сте- ряющих широкому спектру разносторонних требований, пень его выраженности подтверждались клиническими, предъявляемых к фотодинамическим препаратам. лабораторными и патоморфологическими данными. При фотодинамическом действии таких гибридных Результаты. Отработана и использована модель луче- наноструктур в результате эффективного переноса возбу-вого цистита у самок и самцов крыс и кроликов. При одно- ждения с красителя на фуллерен значительно снижается кратном внутрипузырном введении геля АГДЛ проявлений квантовый выход флуоресценции красителя. острой токсичности не получено. Период полувыведения В рамках развития методов детектирования таких про-АГДЛ из организма животных составил 5 ч. Внутрипузыр- изводных фуллерена и ковалентных диад фуллерен-хло-ное введение АГДЛ по данным ПЭТ-КТ, лабораторных рин е6 в воде и в биологических объектах разработан метод и патанатомических исследований способствует быстрому регистрации таких гибридных структур с помощью мето-исчезновению признаков постлучевого цистита по сравне- дики гигантского комбинационного рассеяния (SERS) нию с не леченными животными. и с помощью поверхностно-усиленной флуоресценции Заключение. Создано отечественное медицинское сред- (SEF) на подложках и в растворе с серебряными наноча-ство для лечения лучевых циститов, не имеющее аналогов стицами. в мире, лишенное острой токсичности при внутрипузыр- Было обнаружено, что ковалентные диады фуллерен-ном введении, с пролонгированным лечебным действием. хлорин не обладают флуоресценцией, присущей хлорину Использование АГДЛ позволит обеспечить профилактику е6, вследствие эффективного переноса электрона или син-развитие острых лучевых циститов при подведении запла- глетного возбуждения с красителя на ядро фуллерена. По-нированных канцероцидных доз облучения опухолей ма- казано, что производные хлорина е6 и ковалентные диады лого таза без снижения качества жизни, а также эффектив- фуллерен-хлорин, в которых флуоресценция хлорина по-но лечить поздние лучевые циститы. тушена, при осаждении на серебряных наноподложках обладают близкими по структуре характерными спектрами А.И. Котельников1, А.Ю. Рыбкин1, Н.С. Горячев1, SERS. В то же время у диад фуллерен-хлорин наблюдает-А.Ю. Белик1, П.А. Тараканов1, А.П. Садков1, В.С. Романова2 ся SEF, тогда как у свободного производного хлорина НОВЫЕ ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ТАРГЕТНЫХ флуоресценция SEF на подложке практически потушена, ФОТОДИНАМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ что согласуется с теорией, предсказывающей обратную ГИБРИДНЫХ СТРУКТУР ФУЛЛЕРЕН-КРАСИТЕЛЬ зависимость интенсивности флуоресценции SEF от кван-ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, тового выхода обычной флуоресценции соединений в рас-Россия; творе. В водном растворе концентрационная зависимость 2ФГБУНИНЭОС РАН, Москва, Россия интенсивности SEF линейна для исследуемых соединений С целью получения высокоэффективных таргетных в диапазоне 0,1-1,0 мкМ, что позволяет их уверенно де-фотодинамических препаратов нового типа разработана тектировать в биологических структурах методика создания гибридных молекулярных структур кра- Полученные гибридные наноструктуры фуллерен-ситель-фуллерен-вектор на основе использования па- хлорин-гиалуроновая кислота обладают высокой раствори-тента № RU02462473 C2 совместно с В.С. Романовой мостью в воде и выраженной фотохимической активностью, (ИНЭОС РАН). Особенностью данной методики синтеза что позволяет рассматривать их в качестве потенциальных является получение полифункционального производного фотосенсибилизаторов. Предлагаемые методики SERS и SEF фуллерена путем поэтапного присоединения к фуллерено- впервые позволяют исследовать процессы накопления вому ядру 2 различных функциональных групп. В качестве гибридных слабофлуоресцирующих соединений (в том чис-1-й функциональной группы может быть присоединена ле и производных фуллерена) в биологических структурах. аминокислота или векторная группа, обеспечивающая Работа выполнена по теме Государственного задания, таргетное взаимодействие соединения с опухолью, а 2-й - № гос. регистрации_01201361875, исследования триплетно или синглетно возбуждаемый краситель, обес- поддержаны Программой Президиума РАН № 1 печивающий эффективное поглощение кванта света «Наноструктуры: физика, химия, биология, в красной области спектра и конвертацию энергии в виде основы технологий» и грантом РФФИ переноса энергии возбуждения или электрона в генерацию № 16-34-01156-мол_а. активных форм кислорода. Фотохимическая активность такой гибридной структуры примерно в 5,5 раза превышает активность свободного хлорина е6 за счет поглощения
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
39
В.Ю. Кравцов1-2, С.Б. Оникиенко2, В.В. Лишенко1-2, Е.О. Чучалин2
ИММУНОЦИТОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ PDl-ЗАВИСИМЫХ РЕАКЦИЙ В АССОЦИАЦИЯХ ЛИМФОЦИТОВ С КОМПЛЕКСАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК
1ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия; 2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Введение. Известно, что PDl-рецепторы программируемой клеточной смерти цитотоксических Т-лимфоцитов блокируют противоопухолевый иммунный ответ. Создание ингибиторов PDl-рецепторов стало прорывом в биотерапии рака. Для понимания механизмов их лечебного действия и мониторинга биотерапии рака необходимо изучение PDl-зависимых реакций в лимфоцитарно-опухолевых ассоциациях у онкологических пациентов in vivo.
Цель исследования. Иммуноцитохимическое изучение PDl-зависимых реакций в ассоциациях цитотоксических Т-лимфоцитов с комплексами злокачественных клеток в ас-цитической и плевральной жидкостях при биотерапии рака.
Материалы и методы. Аспирационные биоптаты получены у 5 пациентов с метастазированием опухоли в плевральную и брюшную полости. Аспираты отстаивали в течение часа, осадок переносили на предметные стекла. Иммуноцитохимические исследования PDl-рецепторов, CD3, CD8, гранзима Б и перфорина в лимфоцитах, ассоциированных с комплексами злокачественных клеток, проводили под иммерсией (увеличение 1000) после окрашивания соответствующими первыми моноклональными антителами и адаптированными под них системами визуализации фирмы Abcam.
Результаты. PDl-положительные (PD1+) лимфоциты, ассоциированные с комплексами злокачественных клеток, имеют признаки деструкции (апоптоза) в отличие от не ассоциированных PD1+ лимфоцитов (p <0,0001). Установлено, что апоптотические PD1+ тельца фагоцитируются раковыми клетками. Признаки цитонекроза и апоптоза в злокачественных клетках обнаруживаются только в тех случаях, когда они ассоциированы одновременно и PD1-и PD1+ лимфоцитами (p <0,05). При таком варианте онко-лизиса наблюдаются картины коллективного апоптоза опухолевых и иммунокомпетентных клеток. В лимфоцитах, ассоциированных со злокачественными клетками, проявляется активность гранзима Б и перфорина с транс-фекцией гранзима Б в цитоплазму злокачественных клеток. Морфометрические измерения плотности антигена в цитотоксических Т-лимфоцитах установили отрицательную корреляцию между экспрессией гранзима Б и перфорина с одной стороны и экспрессией PDl-рецептора — с другой. Иммуноцитохимические исследования свидетельствуют о том, что активация противоопухолевого иммунного ответа ингибиторами PDl-рецепторов происходит только при выявлении их исходной гиперэкспрессии в цитоток-сических Т-лимфоцитах.
Заключение. Иммуноцитохимические исследования PDl-зависимых реакций в ассоциациях Т-цитотоксичес-ких лимфоцитов с комплексами злокачественных клеток
позволяют изучать механизмы противоопухолевого иммунного ответа и мониторировать биотерапию злокачественных новообразований у пациентов с метастазированием опухоли в плевральную и брюшную полости.
В.П. Краснов
ДИЗАЙН ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ АМИНОКИСЛОТ
ИОС УрО РАН, Екатеринбург, Россия
Природные аминокислоты разнообразны по строению, коммерчески доступны, обладают высокой оптической чистотой и представляют собой уникальное сырье для создания на их основе новых лекарственных средств. Весьма важным является наличие в структуре этих соединений альфа-аминокислотного остатка, обеспечивающего избирательный транспорт фармакофорных групп.
В ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН разработаны методы синтеза большой группы нитрозоуреидо производных диаминокарбоновых кислот и исследована их противоопухолевая активность. Результатом исследований явилось создание, совместно с НМИЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, оригинального противоопухолевого препарата лизомустин, клинически используемого в настоящее время для лечения рака легкого и меланомы кожи. Успешно завершено доклиническое изучение препарата ормустин, предназначенного для лечения первичных и метастатических опухолей головного мозга.
Синтезирован ряд пептидоподобных соединений, производных карборанов, представляющих интерес для использования в бор-нейтронозахватной терапии опухолей.
В последнее время разрабатываются методы синтеза конъюгатов пурина с аминокислотами и дипептидами, обладающими различными видами биологической активности.
Модификация магнитных наночастиц на основе магнетита позволила получить материалы, перспективные для диагностики опухолей.
Проведенные исследования показали перспективность использования аминокислот для создания инновационных лекарственных средств.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант № 14-13-01077).
Н.В. Красногорова1, Д.В. Новиков1, С.Г. Фомина1, Р.Г. Пегов2, М.А. Магомедов2, В.В. Новиков1 СВЯЗЬ МЕЖДУ УРОВНЯМИ МРНК FCyRIIIa, TNF И FOXP3 В ОПУХОЛЯХ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ
1ННГУ им. Н.И. Лобачевского, Нижний Новгород, Россия; 2ГБУЗ НО НОКОД, Нижний Новгород, Россия
Введение. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что локальное хроническое воспаление при колоректальном раке (КРР) является независимым мониторинговым показателем. Провоспалительное окружение клеток опухоли формируется клетками врожденного и адаптивного иммунитета, инфильтрующими опухоль. Присутствие в опухоли больных КРР натуральных киллеров, макрофагов и нейтрофилов ассоциировано с благоприятным прогнозом. Обнаружение в опухоли большого количества
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
