CC BY
8
2022
Химическая технология и биотехнология
№ 2
DOI: 10.15593/2224-9400/2022.2.08 УДК 547-327: 615.222
Научная статья
Д.А. Веретенникова, Е.В. Баньковская, И.В. Тонкоева, А.С. Олькова
Пермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, Россия
О.В. Гашкова, И.П. Рудакова
Пермская государственная фармацевтическая академия, Пермь, Россия
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ СОЛЕЙ АРИЛАМИДА МОРФОЛИНОЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ
Аритмии представляют собой одно из наиболее частых проявлений таких заболеваний сердечно-сосудистой системы, как ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, сердечная и сосудистая недостаточность, а также ряд других патологий. Сердечно-сосудистые заболевания характеризуются внезапностью возникновения и быстротечностью развития, в то время как препараты, которые применяют для лечения аритмий в современной медицине, имеют множество побочных эффектов.
В связи с этим актуальными являются исследования по поиску и внедрению новых антиаритмических средств с высокой антиаритмической активностью и низкой острой токсичностью. Перспективным классом соединений, проявляющим заданные виды биологической активности, являются соли ариламида морфолиноэтановой кислоты.
В данной работе представлены результаты исследования зависимости антиаритмической активности солей ариламида морфолиноэтановой кислоты от различных физико-химических свойств соединений, в качестве которых выбраны молекулярная масса, показатель константы кислотности и температура плавления веществ. В ходе исследования проведен синтез солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими кислотами, среди которых хлороводородная, йодоводородная, бромоводородная, азотная, фосфорная, а также хлорная кислоты. У всех соединений экспериментально определена антиаритмическая активность с использованием раствора хлорида кальция при внутривенном введении. С применением программы Excel проведен корреляционно-регрессионный анализ зависимости биологической активности соединений от выбранных физико-химических свойств веществ. В результате проведенного анализа составлены линейные и нелинейные модели зависимости антиаритмической активности исследуемых соединений от выбранных физико-химических свойств веществ. Сформулированы рекомендации по дальнейшему целенаправленному исследованию и поиску антиаритмически активных соединений.
Ключевые слова: аритмия, ариламиды аминокарбоновых кислот, корреляционно-регрессионный анализ, антиаритмическая активность.
D.A. Veretennikova, E.V. Bankovskaya, I.V. Tonkoeva, A.S. Olkova
Perm National Research Polytechnic University, Perm, Russian Federation
O.V. Gashkova, I.P. Rudakova
Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, Russian Federation
SYNTHESIS AND RESEARCH OF ANTIARRHYTHMIC ACTIVITY OF SOME SALTS OF MORPHOLINOETHANIC ACID ARYLAMIDE
Arrhythmias are one of the most common manifestations of such diseases of the cardiovascular system as coronary heart disease, acute myocardial infarction, cardiac and vascular insufficiency, as well as a series of other pathologies. Cardiovascular diseases are characterized by suddenness of occurrence and transience of development, while drugs that are used to treat arrhythmias in modern medicine have many side effects.
In this regard, research on the search and introduction of new antiarrhythmic drugs with high antiarrhythmic activity and low acute toxicity is relevant. A promising class of compounds exhibiting the specified types of biological activity are salts of morpholinoethanic acid arylamide.
This paper presents the results of a study of the dependence of the antiarrhythmic activity of morpholinoethanic acid arylamide salts on various physico-chemical properties of compounds, for which the molecular weight, the acidity constant and the melting point of substances are selected. In the study the synthesis of salts of 2-methylphenylamide morpholinoethanic acid with some inorganic acids, including hydrochloric acid, hydrogen iodide, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, as well as perchloric acid, was carried out. Antiarrhythmic activity was experimentally determined in all compounds using calcium chloride solution with intravenous administration. Using the Excel program, a correlation and regression analysis of the dependence of the biological activity of compounds on the selected physico-chemical properties of substances was carried out. As a result of the analysis, linear and nonlinear models of the dependence of the antiarrhythmic activity of the studied compounds on the selected physico-chemical properties of substances were compiled. Recommendations for further targeted research and search for antiarrhythmic active compounds are formulated.
Keywords: arrhythmia, aminocarboxylic acid arylamides, correlation and regression analysis, antiarrhythmic activity.
Аритмии сердца были и остаются актуальной проблемой здравоохранения как в России, так и в мире. Согласно статистическим данным, ежегодно нарушения сердечного ритма приводят к внезапной смерти около 200 тысяч людей в России [1]. Аритмии являются осложнениями многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Их не-
предсказуемость возникновения и скоротечность развития требуют проведения неотложных мероприятий, включающих как медикаментозные, так и немедикаментозные методы лечения [2].
При лечении аритмий важным фактором является своевременная диагностика заболевания. В зависимости от причины развития патологии используются различные методы лечения. Так, при функциональных аритмиях в качестве лекарственных препаратов используют психотропные средства, а при органических формах аритмий - средства периферического действия [3].
Нарушения сердечного ритма могут иметь наследственный характер [4]. Это обстоятельство также указывает на непредсказуемость возникновения нарушений сердечных сокращений, важность их своевременного обнаружения и лечения.
В современной медицине существует множество различных антиаритмических препаратов, которые имеют разного рода побочные эффекты, среди которых отмечаются общая слабость, головная боль, головокружение, бессонница или, наоборот, сонливость, тошнота, рвота и другие последствия применения лекарственных средств [5]. Поэтому актуальной и важной остается задача поиска новых активных антиаритмических средств с низкой токсичностью.
Цель данной работы - выявление количественной зависимости антиаритмической активности от физико-химических свойств некоторых солей ариламида морфолиноэтановой кислоты.
Количественная зависимость структура - активность становится все более важной для понимания многих аспектов химико-биологических взаимодействий при исследовании и создании лекарств. Данная взаимосвязь предполагает, что близкие по структуре соединения обладают схожими физико-химическими свойствами и должны проявлять одинаковые биологическое и фармакологическое действия [6].
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: синтез и определение антиаритмической активности производных ариламида морфолиноэтановой кислоты; выявление количественной зависимости между антиаритмической активностью соединений и некоторыми физико-химическими свойствами; формулировка рекомендаций по целенаправленному поиску биологически активных соединений.
Объектом исследования являются соли некоторых неорганических кислот 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, синте-
зированные на кафедре общей и органической химии ПГФА. Схема синтеза соединений представлена на рисунке.
Рис. Схема синтеза солей ариламидов морфолиноэтановой кислоты Х-= Г(2п), СЮ4"(2т), Бг"(2о), С1"(2а), КОэ"(2р), Н2Р04-(2с)
В спектре ЯМР 1Н 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты имеются: синглет трех протонов метильной группы ароматического кольца при 2,263 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп при атоме азота морфолинового фрагмента ^СН^СНЬО при 2,671-2,755 м.д., синглет двух протонов СН2-группы углеродной цепочки при 3,265 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп при атоме кислорода морфолиновго фрагмента К(СН2СН2)20 в области 3,728-3,812 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 6,808-7,986 м.д., синглет протона -ЫН-группы при 9,210 м.д., синглет протона кислоты при 10,045 м.д. [7].
С целью выявления количественной зависимости антиаритмической активности от физико-химических свойств соединений были выбраны: молекулярная масса Mr, температура плавления Тпл и показатель константы кислотности соединений рКа, значения которых представлены в табл. 1.
Антиаритмическую активность солей ариламида морфолиноэтано-вой кислоты определяли на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3 % раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Опыты проводили на белых нелинейных мышах обоего пола, половозрелых, массой 18-25 г. Испытуемые вещества вводили внутривенно за 2 мин до воспро-
изведения аритмии [8]. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма. Эффективную антиаритмическую дозу (ЕБ50) определяли по методу В.Б. Прозоровского [9]. Результаты определения антиаритмической дозы ЕО50 приведены в табл. 2.
Таблица 1
Физико-химические свойства солей ариламида морфолиноэтановой кислоты
Соединение HX Mr, г/моль T °С 1 пл> ^ pKa
2п HI 362,0 207 (206-208) -11,00
2т HC1O4 334,5 211 (210-212) -10,00
2о HBr 315,0 183 (182-184) -9,00
2а HCl 270,5 217 (216-218) -7,00
2р HNO3 297,0 141 (140-142) -1,64
2с H3PO4 332,0 135 (134-137) 2,12
Таблица 2
Результаты определения антиаритмической активности солей ариламида морфолиноэтановой кислоты
Соединение HX ED50
2п HI 89,0 (75,0-106,0)
2т HCIO4 35,5 (31,0-40,0)
2о HBr 44,7 (37,0-59,0)
2а HCl 6,4 (4,1-9,9)
2р HNO3 29,3 (22,0-30,0)
2с H3PO4 54,7 (40,0-75,0)
Лидокаин 7,7 (5,9-9,4)
Тримекаин 8,1 (7,1-8,4)
Как видно из табл. 2, анион кислоты существенно влияет на степень проявления антиаритмической активности исследуемых веществ. Среди производных ариламида морфолиноэтановой кислоты наименьшую среднюю эффективную антиаритмическую дозу имеет соль хлороводородной кислоты, а значит, что именно у этого соединения обнаружился относительно высокий антиаритмический индекс и его условная широта фармакологического действия превышает данный показатель остальных соединений, в том числе и препаратов сравнения - лидокаина и тримекаина.
Для установления количественной зависимости между антиаритмической активностью солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты и их физико-химическими свойствами был проведен корреляционно-регрессионный анализ с помощью программы Excel [10], составлены линейные и нелинейные модели зависимости антиаритмической активно-
сти исследуемых соединений от выбранных физико-химических свойств веществ. Среди составленных уравнений выбраны уравнения с наиболее высокими индексами детерминации и коэффициентами корреляции, значимость которых исследована с помощью критерия Фишера.
В результате предложены уравнения линейной и квадратичной регрессии, а также произведена оценка качества и пригодности данных уравнений [11]. Результаты приведены в табл. 3.
Таблица 3
Корреляционная зависимость антиаритмической активности от физико-химических свойств солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты
№ п/п Корреляционное уравнение п г Я2 А 5
1 1Я(1/ЕБ50) = -0,0112(Мг) + 2,03 6 0,915 0,836 10,377 20,44 0,177
2 1я(1/Н050) = 0,0003(ТПЛ)2 -- 0,1003(Тпл) + 6,6043 6 0,545 0,297 18,311 0,634 0,423
3 1Я(1/ЕВ50) = -0,019(рКа)2 -- 0,167(рКа) - 1,411 6 0,795 0,632 15,510 2,578 0,306
Здесь п - число соединений, включенных в корреляцию, г - коэффициент корреляции, Я2 - индекс детерминации, А - средняя ошибка аппроксимации, ^ - наблюдаемое значение критерия Фишера, - стандартное отклонение.
Из табл. 3 видно, что корреляция 1§(1/ЕБ50) с молекулярной массой (уравнение 1) имеет высокие статистические параметры. Значение коэффициента корреляции (г) 0,915 указывает на тесную связь между данными величинами. Значение индекса детерминации (Я2) уравнения 1 указывает на высокое качество полученной модели, 83,6 % вариации 1§(1/ББ50) объясняется уравнением регрессии [12]. Средняя ошибка аппроксимации (А) в данном уравнении не превышает максимально допустимого значения (15 %), что указывает на адекватность модели [13]. Значимость уравнения 1 была доказана с помощью критерия Фишера при уровне значимости а = 0,05 [14]. Таким образом, линейная связь 1§(1/ББ50) с молекулярной массой (уравнение 1) считается установленной и не подлежит сомнению. Уравнение 3 не имеет достаточно значимого статистического критерия (при п = 6), но значение коэффициента корреляции (г) 0,795 указывает на наличие связи между антиаритмической дозой и константой кислотности в нелинейной форме (63,2 % вариации 1§(1/ББ50) объясняется уравнением регрессии [12]. Уравнение 2 указывает на слабовыраженную связь антиаритмической дозы и температуры плавления.
Таким образом, полученные корреляционные уравнения подтверждают зависимость значений ББ50 от молекулярной массы соединений, а также от показателя константы кислотности. Уравнение 1 может быть использовано в дальнейших исследованиях и имеет практическую значимость.
Для исследуемых солей ариламида морфолиноэтановой кислоты также была определена острая токсичность. Ее определяли на белых нелинейных мышах обоего пола, половозрелых, массой 18-25 г при внутривенном введении веществ, растворенных в изотоническом растворе хлорида натрия. Результаты обрабатывали по методу В.Б. Прозоровского с вычислением средней смертельной дозы и ее стандартной ошибки [9]. Оценку токсичности исследуемых соединений проводили по величине средней смертельной дозы ЬБ50 [15]. Результаты определения средней смертельной дозы ЬБ50 приведены в табл. 4.
Таблица 4
Результаты определения средней смертельной дозы солей ариламида морфолиноэтановой кислоты
Соединение НХ ЬБзо
2п Н1 129,0 (110,0 - - 150,0)
2т НС1О4 258,0 (210,0 - - 320,0)
2о НВг 129,0 (100,0 - - 160,0)
2а НС1 232,0 (213,0 - - 254,0)
2р НШ3 103,0 (88,0 - 118,0)
2с Н3РО4 178,0 (150,0 - 210,0)
Лидокаин 39,3 (34,2 - 44,7)
Тримекаин 35,5 (29,0 - 42,0)
Как видно из табл. 4, острая токсичность исследуемых веществ значительно ниже острой токсичности эталонов сравнения - лидокаина и тримекаина. Наименьшей острой токсичностью обладают соли хлорной и хлороводородной кислот.
Таким образом, для дальнейших углубленных исследований рекомендуются соли хлороводородной кислоты 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, которые проявили наибольшую антиаритмическую активность, превышающую активность используемых в современной медицине препаратов, и низкую острую токсичность, которая значительно ниже токсичности препаратов сравнения.
Результаты корреляционно-регрессионного анализа в дальнейшем могут быть использованы на практике.
Список литературы
1. Острые нарушения кровообращения / Ю.В. Думанский, Н.В. Кабанова, И.Е. Верхулецкий [и др.] // Медицина неотложных состояний. - 2012. -№ 2 (41). - С. 71-87.
2. Анализ эффективности и безопасности лидокаина: обзор / А.В. Матвеев, А.Е. Крашенинников, Е.А. Егорова, Е.А. Матвеева // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40, № 6. - С. 12-22.
3. Пат. 2014799 С.1. Рос. Федерация, МПК А61В 5/02, А61В 5/00. Способ диагностики аритмий сердца / В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич, А.И. Дашковский, В.В. Скибицкий; заявитель и пантентообладатель Кубанский медицинский институт им.Красной Армии. - № 4950845/14; заявл. 22.04.1991; опубл. 30.06.1994.
4. Бокерия Л.А., Проничева И.В. Современный статус генетической обоснованности аритмий // Анналы аритмологии. - 2018. - Т. 15, № 3. - С. 142-156.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с.
6. Курбатов Е.Р. Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хина-золинонов и изучение взаимосвязи структура - активность: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 - Пермь, 2006. - 159 с.
7. Гашкова О.В. Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пермь, 2009. - 25 с.
8. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
9. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. - Байкальск, 1994. - 46 с.
10. Саватеева Е.С., Русакова В.Н. Некоторые аспекты преподавания темы «Корреляционный анализ данных» студентам естественнонаучных направлений подготовки // Современные проблемы физико-математических наук: сб. тр. конф. / под ред. Т.Н. Можаровой; Орл. гос. ун-т им. И.С. Тургенева. - Орел, 2020. - С. 531-535.
11. Митропольский А. К. Техника статистических вычислений. - М.: Наука, 1971. - 576 с.
12. Путь А.С., Чихачева О.А. Роль корреляционного анализа в статистике // Новые технологии в учебном процессе и производстве: материалы XV межвуз. науч.-техн. конф. / под ред. А. А. Платонова, А. А. Бакулиной. -Рязань, 2017. - С. 252-255.
13. Малова Н.Н. Об одном подходе к расчету средней ошибки аппроксимации регрессионных моделей // Международный технико-экономический журнал. - 2017. - № 5. - С. 54-57.
14. Аничин В.Л. Математическая статистика: учеб. пособие / Харьк. гос. аграр. ун-т им. В.В. Докучаева. - Харьков, 1994. - 108 с.
15. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - № 3. - С. 32-34.
References
1. Dumanskij Ju.V., Kabanova N.V., Verhuleckij I.E. et al. Ostrye narushenija krovoobrashhenija [Acute circulatory disorders]. Medicina neotlozhnyh sostojanij, 2012, no. 2(41), pp. 71-87.
2. Matveev A.V., Krasheninnikov A.E., Egorova E.A. et al. Analiz jeffektivnosti i bezopasnosti lidokaina (obzor) [Effectiveness and safety of lidocaine use (review)]. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal, 2020, vol. 40, no. 6, pp. 12-22.
3. Pat. 2014799 C1 RF, Sposob diagnostiki aritmij serdca [Method for diagnosing cardiac arrhythmias]. Pokrovskij V.M., Abushkevich V.G., Dashkovskij A.I., Skibickij V.V. Pend. 22.04.1991; Publ. 30.06.1994
4. Bokerija L.A., Pronicheva I.V. Sovremennyj status geneticheskoj obosnovannosti aritmij [Contemporary status of genetic rationale for arrhythmias]. Annaly aritmologii, 2018, vol. 15, no. 3, pp. 142-156.
5. Mashkovskij M.D. Lekarstvennye sredstva [Medicines]. 15 ed. Moscow, Novaja volna, 2005, pp. 353-354.
6. Kurbatov E. R. Sintez, svojstva i biologicheskaja aktivnost' proizvodnyh galogen(N)antranilovyh kislot, 3,1-benzoksazin-4(3N)-onov, hinazolinonov i izuchenie vzaimosvjazi struktura - aktivnost': special'nost' [Synthesis, properties and biological activity of halogen(H)anthranilic acid derivatives, 3,1-benzoxazin-4(3H)-ones, quinazolinones and study of the structure-activity relationship]. Doctor's degree dissertation, Perm'. 2006, 159 p.
7. Gashkova O.V. Sintez, svojstva i biologicheskaja aktivnost' proizvodnyh arilamidov aminokarbonovyh kislot [Synthesis, properties and biological activity of derivatives of arylamides of aminocarboxylic acids]. Abstract of Ph. D. thesis. Perm', 2009, 25 p.
8. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. Chast' pervaja [Guidelines for conducting preclinical drug trialsfunds. Part one]. Moscow, Grif i Ko, 2013, 944 p.
9. Prozorovskij V.B. Prakticheskoe posobie po uskorennomu opredeleniju srednih jeffektivnyh doz i koncentracij biologicheski aktivnyh veshhestv [A practical guide for the accelerated determination of average effective doses and concentrations of biologically active substances]. Bajkal'sk, 1994, 46 p.
10. Savateeva E.S., Rusakova V.N. Nekotorye aspekty prepodavanija temy «Korreljacionnyj analiz dannyh» studentam estestvennonauchnyh napravlenij podgotovki [Some aspects of teaching the topic "Correlation Data Analysis" to students of natural science areas of training]. Sovremennye problemy fiziko-matematicheskih nauk, 2020, pp. 531-535.
11. Mitropol'skij A.K. Tehnika statisticheskih vychislenij [Statistical Computing Technique]. Moscow, Nauka, 1971, 576 p.
12. Put' A.S., Chihacheva O.A. Rol' korreljacionnogo analiza v statistike [The role of correlation analysis in statistics]. Novye tehnologii v uchebnom processe iproizvodstve, 2017, pp. 252-255.
13. Malova, N.N. Ob odnom podhode k raschetu srednej oshibki approksimacii regressionnyh modelej [About one approach to the calculation of the average error of approximation of the regression models]. Mezhdunarodnyj tehniko-jekonomicheskij zhurnal, 2017, no. 5, pp. 54-57.
14. Anichin V.L. Matematicheskaja statistika [Mathematical statistics]. -Har'kov, Har'kovskij gosudarstvennyj agrarnyj universitet imeni V.V. Dokuchaeva, 1994, 108 p.
15. Berezovskaja I.V. Klassifikacija himicheskih veshhestv po parametram ostroj toksichnosti pri parenteral'nyh sposobah vvedenija [Classification of substances with respect to acute toxicity for parenteral administration]. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2003, no. 3, pp. 32-34.
Об авторах
Веретенникова Дарья Александровна (Пермь, Россия) - студент факультета химических технологий, промышленной экологии и биотехнологий Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: [email protected]).
Баньковская Екатерина Владимировна (Пермь, Россия) - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры «Химические технологии» Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: [email protected]).
Тонкоева Ирина Валерьевна (Пермь, Россия) - старший преподаватель кафедры «Высшая математика» Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: [email protected]).
Олькова Алина Сергеевна (Пермь, Россия) - студент факультета химических технологий, промышленной экологии и биотехнологий Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: [email protected]).
Гашкова Оксана Владиславовна (Пермь, Россия) - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры «Общая и биоорганическая химия» Пермской государственной фармацевтической академии (614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2; e-mail: [email protected]).
Рудакова Ирина Павловна (Пермь, Россия) - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой «Физиология» Пермской государственной фармацевтической академии (614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2; e-mail: [email protected]).
About the authors
Darya A. Veretennikova (Perm, Russian Federation) - Student, Faculty of Chemical Technologies, Industrial Ecology and Biotechnology, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
Ekaterina V. Bankovskaya (Perm, Russian Federation) - Ph.D. in Pharmaceutical Sciences, Associate Professor, Department of Chemical Technologies, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
Irina V. Tonkoeva (Perm, Russian Federation) - Senior Lecturer, Department of Higher Mathematics, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
Alina S. Olkova (Perm, Russian Federation) - Student, Faculty of Chemical Technologies, Industrial Ecology and Biotechnology, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
Oksana V. Gashkova (Perm, Russian Federation) - Ph. D. in Pharmaceutical Sciences, Associate Professor, Department of General and Bioorganic Chemistry, Perm State Pharmaceutical Academy (2, Polevaya str., Perm, 614990; e-mail: artucha2011 @yandex.ru).
Irina P. Rudakova (Perm, Russian Federation) - Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Physiology, Perm State Pharmaceutical Academy (2, Polevaya str., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
Поступила: 18.04.2022
Одобрена: 26.04.2022
Принята к публикации: 26.05.2022
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов равноценен.
Просьба ссылаться на эту статью в русскоязычных источниках следующим образом:
Синтез и исследование антиаритмической активности некоторых солей ариламида морфолиноэтановой кислоты / Д.А. Веретенникова, Е.В. Баньковская, И.В. Тонкоева, А.С. Олькова, О.В. Гашкова, И.П. Рудакова // Вестник ПНИПУ. Химическая технология и биотехнология. - 2022. - № 2. - С. 109-119.
Please cite this article in English as:
Veretennikova D.A., Bankovskaya E.V., Tonkoeva I.V., Olkova A.S., Gashkova O.V., Rudakova I.P. Synthesis and research of antiarrhythmic activity of some salts of morpho-linoethanic acid arylamide. Bulletin of PNRPU. Chemical Technology and Biotechnology, 2022, no. 2, pp. 109-119 (In Russ).
