CC BY
81
УДК 547.46'052
И. Н. Бардасов, Р. В. Голубев, А. Ю. Алексеева, М. Ю. Беликов,
Л. Ф. Саттарова, Б. П. Струнин, В. А. Антипов, П. А. Гуревич
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ОКСИРАНОВ И ЦИКЛОПРОПАНОВ НА ОСНОВЕ
АРИЛИДЕНПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕРА МАЛОНОНИТРИЛА
Ключевые слова: циклопропаны, оксираны, малононитрил, биологическая активность,
нитрилы.
Разработаны методы синтеза оксиранов и циклопропанов на основе арилиденпроизводных димера малононитрила, а также исследована их биологическая активность.
Keywords: Cyclopropanes, Oxiranes, Malononitrile, Biological Activity, Nitriles.
The methods of synthesis oxiranes and cyclopropanes on the basis of aryl-methylidene derivatives of malononitrile dimer is developed, and also their biological activity is investigated.
Использование функционально замещенных олефинов в синтезе производных циклопропана и оксирана изучено достаточно хорошо, и данный подход по-прежнему является основным в получении соединений данного класса. Упоминаний об использовании в качестве исходных алкенов арилиденпроизводных димера малононитрила (2-амино-4-арилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов) (1а-в) [1,2] в литературе не встречается. Несмотря на то, что данные соединения известны давно, их синтетический потенциал практически не раскрыт. С целью получения новых биологически активных соединений на основе соединений 1а-в нами были разработаны методы их циклопропанирования и эпоксидирования.
Из литературных данных известно, что при взаимодействии арилиденпроизводных малононитрила или цианоуксусного эфира с моноброммалононитрилом происходит образование замещенных циклопропанов [3,4]. Проведя аналогичное исследование с использованием арилиденпроизводных димера малононитрила (1а-в) нами были впервые получены с выходом 80-87% 2-амино-6-арил-4-(дицианометилен)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-1,5-дикарбонитрилы (2а-в).
По-видимому, после присоединения броммалононитрила по Михаэлю следует формирование трехчленного цикла интермедиата А, который затем претерпевает дальнейшую циклизацию в конечное соединение 2.
Следующим этапом нашей работы была разработка методов эпоксидирования соединений 1. В результате проведенных исследований было обнаружено, что при действии надуксусной кислоты на соединения 1 с выходами 81-95% из реакционной массы выделяются оксираны 3а,б,г.
Структура соединений 2а-в и 3а,б,г установлена методами ИК, ЯМР 1Н-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектрах соединений имеются характерные полосы поглощения валентных колебаний аминогруппы в области 3262-3419 см-1, сопряженных цианогрупп в области 2214-2226 см-1 и несопряженных цианогрупп в области 2251-2259 см-1.
N0 За,б,г
Аг = С6Н5 (а), 4-РС6Н4 (б), 2-С1С6Н4 (в), 4-СН3С6Н4 (г).
1
В ЯМР Н спектрах соединений 2а-в и 3а,б,г присутствуют сигналы протонов аминогруппы при 10.49-10.55 м.д. и 9.34-9.54 м.д. соответственно, протона при циклопропановом кольце при 4.34-4.37 м.д. для соединений 2а-в и при оксирановом кольце при 5.05-5.14 м.д. для 3а,б,г.
Экспериментальная часть
Контроль над ходом реакций и чистотой синтезированных веществ осуществлялся методом ТСХ на пластинках «8і1ийз1 иУ-254», проявитель - УФ облучение, пары йода, термическое разложение. ИК-спектры снимали на приборе ИК-Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Бгцкег БИХ-500, рабочая частота 500.13 МГц, растворитель - ДМСО—СІ6, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе Бт^ал МАТ.ГКС08 50 (электронный удар 70 эВ).
2-Амино-6-фенил-4-(дицианометилен)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-1,5-дикар-бо-нитрил (2а). 2.20 г (0,01 моль) 2-амино-4-фенилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила (1а) суспендировали в 40 мл этанола, затем порциями в течение 10 мин добавляли 1.45 г (0,01 моль) моно-броммалонодинитрила. Реакционную массу перемешивали при температуре 50°С. После окончания реакции (ТСХ) смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали 10 мл охлажденного этанола, затем 10 мл этилацетата. Осадок сушили в вакуум эксикаторе. Выход 2.44 г (86%), т.пл. 220-221°С (разл.). ИК-спектр, V, см-1: 3401, 3279 (МИ2), 3081 (С—Н), 2255, 2225 (С=1\1). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 4.37 с (1Н, СН), 7.50-7.57 м (5Н, С6Н5), 10.25 с, 10.49 с (2Н, ЫН2). Масс-спектр, т/2 (/отн., %): 284 (52) [М]+. Найдено, %: С 67.61; Н 2.90; N 29.49. С16НзМ6. Вычислено, %: С 67.60; Н 2.84; N 29.56.
Соединения (2б,в) получали аналогично.
2-Амино-6-(4-фторфенил)-4-(дицианометилен)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-1,5-дикарбонитрил (2б). Выход 80%, т.пл. 251-252°С (разл.). ИК-спектр, V, см-1: 3362, 3259 ^Н2), 3067 (С-Н), 2253, 2217 (СИЧ). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 4.37 с (1Н, СН), 7.45 т, 7.55-7.58 м (4Н, С6Н4), 10.24 с, 10.53 с (2Н, NH2). Масс-спектр, т/2 (/отн., %): 302 (40) [М]+. Найдено, %: С 63.54; Н 2.38; N 27.75. С^НуР^. Вычислено, %: С 63.58; Н 2.33; N 27.80.
2-Амино-6-(2-хлорфенил)-4-(дицианометилен)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-1,5-дикарбонитрил (2в). Выход 87%, т.пл. 267-268°С (разл.). ИК-спектр, V, см-1: 3419 ^Н2), 3075 (С-Н), 2259, 2225 (С^). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 4.34 с (1Н, СН), 7.54-7.57 м, 7.64-7.72 м (4Н, С6Н4), 10.37 с, 10.55 с (2Н, NH2). Масс-спектр, т/2 (/отн., %): 318 (10) [М]+. Найдено, %: С 60.25; Н 2.26; N 26.41. C16H7ClN6. Вычислено, %: С 60.29; Н 2.21; N 26.37.
2-[Амино(3-фенил-2-цианооксиран-2-ил)метилен]малононитрил (3а). К 5 мл уксусного ангидрида прибавляли 10 мл 30% перекиси водорода, перемешивали до гомогенизации раствора. Затем добавляли 2.20 г (0.01 моль) соединения (1а), полученную суспензию перемешивали при
температуре 70-80°С до полного растворения исходного вещества. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, выдерживали 30 минут. Выделившийся осадок отфильтровывали, промывали этанолом. Сушили в вакуум-эксикаторе. Выход 1.91 г (81%), т. пл. 167-168°С (разл.). ИК-спектр, v, см-1: 3294 (NH2), 2251, 2214 (CN). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 5.12 c (1H, CH), 7.47-7.54 м (5Н, С6Н5), 9.38 с (1Н, NH2), 9.54 с (1Н, NH2). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 236 (37) [M]+. Найдено, %: C 66.02; H 3.47; N 23.80. C13H8N4O. Вычислено, %: С 66.10; H 3.41; N 23.72.
Соединения (3б,г) получали аналогично.
2-{Амино [3-(4-фторфенил)-2-цианооксиран-2-ил] метилен}малононитрил (3б). Выход 95%, т.пл. 198-200°С (разл.). ИК-спектр, v, см-1: 3421 (NH2), 2229, 2210 (CN). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 5.14 c (1H, CH), 7.38 т, 7.52-7.56 (4Н С6Н4), 9.37 с, 9.51 с (2Н, NH2). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 254 (25) [M]+. Найдено, %: C 61.46; H 2.82; N 21.96. C13H7FN4O. Вычислено, %: С 61.42; H 2.78; N 22.04.
2-{Амино[3-(я-толил)-2-цианооксиран-2-ил]метилен}малононитрил (3г). Выход 91%, т.пл. 165-166°С (разл.). ИК-спектр, v, см-1: 3420 (NH2), 2251, 2219 (CN). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.35 с (3H, CH3), 5.05 с (1H, CH), 7.35 к (4Н, С6Н4), 9.34 с, 9.51 с (2Н, NH2). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 250 (33) [M]+. Найдено, %: C 61.22; H 4.10; N 22.44. C14H10N4O. Вычислено, %: С 67.19; H 4.03; N 22.39.
Испытания биологической активности
Изучение биологической активности проведено совместно с сотрудниками кафедры органической химии КГТУ и ООО «Поливит», где такие исследования проводятся в течение длительного времени [5].
Биологические испытания препаратов осуществляется в Краснодарском научно -исследовательском ветеринарном институте (КНИВИ) на наиболее значимых для ветеринарии штаммах микроорганизмов.
Для первоначального скрининга были взяты образцы 2а и 3а в концентрации 1%, исследование проводилось на культурах: Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибах рода Candida методом лунок.
Метод лунок. Стерильным пробочным сверлом из агаровой пластины вырезают диски диаметром 10 мм, получая три симметрично расположенных отверстия. Диски извлекают стерильной иголкой из пластины и выбрасывают, а в отверстия вносят по 100 мкл доз жидкости, содержащей исследованный препарат. После внесения жидкости в лунки чашки переносят в холодильник при 10 0С и спустя 10 часов переносят в термостат при температуре 28 0С на 3-4 суток.
Зона подавления роста микроорганизмов свидетельствует о бактерицидных свойствах препарата.
Результаты испытаний приведены в таблице 1.
Таблица 1 - Задержка роста суточной культуры бактерий (в миллиметрах)
Соединение Раство- ритель
Escherichia coli Streptococcus aureus Candida
2-Амино-6-фенил-4-(дицианометилен)-З-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-1,5-дикарбо-нитрил 2а дмсо Не подавляет 11 Не подавляет
2-[ Амино(3-фенил-2-цианооксиран-2-ил)метилен]малононитрил 3а дмсо Не подавляет 11 Не подавляет
Работа выполнена в рамках государственного контракта «Изучение путей раскрытия трехчленного цикла электронодефицитных циклопропанов под действием нуклеофильных реагентов для выявления новых подходов к синтезу гетероциклических систем» (ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 гг.).
Литература
1. Junek, H. Über einige Kondensationsreaktionen von dimerem Maionitril, dimerem Cyanessigsäureäthyl - bzw. - methylester mit aromatischen Aldehyden / H. Junek, B.Wolny // Monatsh. Chem. - 1976, - Vol. 107, № 4. - P. 999-1006.
2. Gazit, A. Tyrphostins I: Synthesis and Biological Activity of Protein Tyrosine Kinase Inhibitors / A. Gazit, P.Yaish, C.Gilon, A. J. Levitzki // J. Med. Chem. - 1989. - Vol. 32, № 10. - P. 2344-2352.
3. Kim, Y.C. Synthesis and NMR spectra of 3-aryl-1,1,2,2-tetracyclopropanes / Y.C. Kim, H. Hart // Tetrahedron. - 1969. - Vol. 25, № 17. - P. 3869-3877.
4. Kim, Y.C. Synthesis of Ethyl 1,2,2-Tricyanocyclopropanecarboxylates from Bromomalononitrile and Ylidenecyanoacetate / Y.C. Kim, H. Hart // J. Chem. Soc. [C]. - 1969. - Vol. 18, № 19. - P. 2409-2412.
5. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин, Л.Ф. Саттарова, Л.К. Шарипова, Н.А. Фролова, С.Ю. Гармонов, А.Ф. Исмагилова, П. А. Гуревич // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.
© И. Н. Бардасов - канд. хим. наук, ст. препод. каф. общей, неорганической и аналитической химии Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова, [email protected]; Р. В. Голубев - асп. каф. органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; А. Ю. Алексеева - студ. 4-го курса химико-фармацевтического факультета Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; М. Ю. Беликов - асп. каф. органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; Л. Ф. Саттарова -канд. хим. наук, науч. сотр. ГУП «Институт нефтехимпереработки», г. Уфа; Б. П. Струнин - д-р техн. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; В. А. Антипов - д-р биол. наук, проф., дир. Краснодарского научно - исследовательского ветеринарного института; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ, [email protected].
