CC BY
42
М. Ю. Беликов, О. В. Ершов, И. В. Липовская, О. Е. Насакин,
Л. Ф. Саттарова, Б. П. Струнин, В. А. Антипов, П. А. Гуревич
СИНТЕЗ ПИРРОЛО[3,4-с]ПИРРОЛОВ И ХИНОЛИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ НА
ОСНОВЕ 4-ОКСОАЛКАН-1,1,2,2-ТЕТРАКАРБОНИТРИЛОВ
Ключевые слова: 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, электрофильные центры, дезактивация, пирроло [3,4-^пирролы, хинолин-3,4-дикарбонитрилы, в-цианогруппы, у-
цианогруппы.
4-Оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы различного строения взаимодействуют с водной серной кислотой с образованием пирроло [3,4-с]пиррол-1,3,4,6(2Н,3аН,5Н,6аН)-тетраонов и хинолин-3,4-дикарбонитрилов, для которых проведён скрининг биологической активности.
Keywords: 4-Oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles, electrophilic centers, decontamination, Pyr-rolo[3,4-c]pyrrole, Quinoline-3,4-dicarbonitrile, в-cyanogroups, y-cyanogroups.
4-Oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles various structures interact with the aqueous sulfuric acid to form Pyrrolo[3,4-c]pyrrole and Quinoline-3,4-dicarbonitrile for which the screening of biological activity.
В структуре 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов имеется несколько электро-фильных центров: карбонильная группа, две цианогруппы при Р-углеродном атоме относительно карбонильной группы и две у-ОЫ-группы, а также конкурирующий с электро-фильными СН-кислотный центр. Данные соединения описаны в разнообразных превращениях, в результате которых были получены, в том числе, вещества с противоопухолевой активностью [1]. В литературе имеются лишь несколько публикаций, в которых описано изменение реакционной способности электрофильных центров 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием различных факторов. На примере 4-арил-4-оксоалкан-
1,1,2,2-тетракарбонитрилов показаны превращения различных электрофильных групп под действием хлороводорода в зависимости от присутствия воды, в результате чего были получены пиридин-3,4-дикарбонитрилы и пирроло[3,4-с]пирролы [2]. На примере взаимодействия ацетилацетона с тетрацианоэтиленом продемонстрирована возможность активации определенных цианогрупп в образующемся тетрацианоалкандионе путем добавления пиридина и, как следствие, были получены производные 2-иминофурана и 2-аминопирана [3].
Целью настоящей работы являлось изучение влияния строения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 1а-е на возможность направленного затрагивания электрофильных центров соединений 1 в реакциях с нуклеофилами в различных средах. В качестве карбонильной составляющей соединений 1 были использованы кетоны с дезактивированной карбонильной группой (пинаколин и p-метоксиацетофенон), а также циклоалканоны. Найдено, что в зависимости от строения соединения 1, при взаимодействии с водной серной кислотой, могут быть превращены в пирроло[3,4-с]пиррол-1,3,4,6(2Н,3аН,5Н,6аН)-тетраоны 2а,б для 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 1а,б и в 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилы 3в,г для тетрацианоалканонов 1в,г.
Н2 N0 СМ
у-Н
К1 ^ N0 СМ Н+
№ соединения 2а 2б
К1 р-Ме0СбН4 ^Би
К2 Н Н
3е
(СН2)б
Вероятно, на начальной стадии процессов образования 2 и 3 происходит гидролиз у-цианогруппы с образованием амида А. Различия в дальнейших направлениях реакции можно объяснить дезактивацией карбонильной группы в соединениях 1а,б, в результате чего гетероциклизация амидной группы происходит на цианогруппу с образованием пир-рольного цикла, тогда как при использовании соединений 1в,г осуществляется иное направление с циклизацией на другой электрофильный центр - карбонильную группу, в результате чего формируется пиридиновое кольцо. О дезактивации карбонильной группы в тетрацианоэтилированных жирноароматических кетонах при их реакции с аммиаком и аминами сообщалось нами ранее [4,5]. В свою очередь тетрацианоэтилированные цикло-гексаноны реагируют с аминами, как и в данном случае, с затрагиванием карбонильной группы [6].
Отметим, что производные пиридина 3д,е, аналогичные по строению соединениям 3в,г, были получены взаимодействием тетрацианоалканонов 1д,е с аммиаком в среде тет-рагидрофурана, что может свидетельствовать об осуществлении различных путей превращений тетрацианоалканонов 1 в соединения 3 в зависимости от природы реагента.
Строение соединений 2а,б, 3в-е подтверждено с помощью ИК, ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. В ИК спектре диимида 2б отсутствуют полосы поглощения цианогрупп, тогда как для соединений 3 цианогруппы проявляются в виде интенсивных полос при 2213-2226 см-1. Для соединения 2б в спектре ЯМР 1Н характерно наличие синглетного сигнала протонов С(0)СН2-звена при 3.50 м.д., а также присутствие синглета СН-протона при 3.72 м.д. Для веществ 3 примечательно наличие сигналов протонов СН2-звеньев при пиридиновом кольце в области 2.12-2.87 м.д., а также слабопольных уширенных пиков ЫН-протонов в районе 13.15-13.31 м.д.
Экспериментальная часть
Контроль протекания реакций и чистоты синтезированных веществ осуществляли методом ТСХ на пластинах 8Пийэ1 ИУ-254 (проявление с помощью УФ облучения, парами иода, термическим разложением). ИК спектры снимали в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле) на ИК
Фурье-спектрометре ФСМ-1202. Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Бгцкег йРХ-500, рабочая частота 500.13 МГц, растворитель - ДМСО—СІ6, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры снимали на приборе Бт^ал МАТ. ¡N008-50 (энергия ионизирующих электронов 70 эВ).
3а-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]пирроло[3,4-с]пиррол-1,3,4,6(2#,3аД,5#,6аД)-тетраон (2а). Нагревали в 5 мл смеси 1,4-диоксана и 15-20% серной кислоты (1:1 по объему) 0.001 моль (0.278 г.) соединения 1а в течение 30 минут при 40-50 °С. Реакционную массу охлаждали, до комнатной температуры, выдерживали 10-12 часов, выделившийся осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой и пропанолом-2. Выход 0.227 г (72%), т.пл. 278-279 С [278-280 С (2)].
3а-(3,3-диметил-2-оксобутил)пирроло[3,4-с]пиррол-1,3,4,6(2#,3а#,5#,6а#)-тетраон (2б). Получали аналогично соединению 2а из 0.001 моль (0.228 г.) вещества 1б. Выход 0.184 г (69%), т.пл. 243-244С. ИК спектр, V, см-1: 1704 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.07 с (9Н, /-Ви), 3.50 с (2Н, СН2), 3.72 с (1Н, СН), 11.75 с (2Н, 2ЫИ). Масс-спектр, т/2 (/отн, %): 266 (2) [М]+. Найдено, %: С 54.21, Н 5.26, N 10.47. С^Нм^Об. Вычислено, %: С 54.13, Н 5.30, N 10.52.
2-Оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,4-дикарбонитрил (3в). Растворяли 0.001 моль (0.226 г.) соединения 1в в 5 мл смеси ТГФ+1,4-диоксан (4:1 по объему) при комнатной температуре, добавляли при перемешивании 1 мл 90% серной кислоты, что сопровождалось разогреванием реакционной массы. Затем оставляли ее на 3-4 часа при комнатной температуре, выливали на лед, перемешивали до образования желтоватого осадка, который отфильтровывали, промывали на фильтре холодной водой и пропанолом-2. Сушили под вакуумом. Выход 0.127 г (64%), т.пл. 265-266°С [266-267 С (8)]. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.69-1.73 м (2Н, 2СН2), 2.51-2.58 м [2Н, 2(=ССН2)], 13.20 уш с (1Н, NH).
6-Метил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,4-дикарбонитрил (3г). Получали аналогично соединению 3в из 0.001 моль (0.240 г.) вещества 1г. Выход 0.158 г (74%). Т. пл. 205-207°С. ИК спектр, см-1: 2212 (С^). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.03 д (3Н, СН3), 1.28-1.37 м (1Н, СНСН3), 1.76-1.83 м (2Н, СНСН2СН2), 2.12-2.18 д.д (1Н, СНСН2), 2.64-2.67 м (1Н, СНСН2), 2.68-2.71 м (2Н, СНСН2СН2), 13.15 уш с (1Н, NH). Масс-спектр, т/2 (/отн, %): 213 (12) [М]+. Найдено, %: С 67.70, Н 5.12, N 19.62. С12Н^30. Вычислено, %: С 67.59, Н 5.20, N 19.71.
2-Оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1#-циклогепта[6]пиридин-3,4-дикарбонитрил (3д). К 3-4 мл раствора аммиака в безводном тетрагидрофуране при -10°С добавляли 0.001 моль (0.240 г.) соединения 1д, выдерживали при данной температуре 10-12 суток. Выделившийся осадок отфильтровывали, промывали на фильтре охлажденным ТГФ. Сушили на воздухе. Выход 0.145 г (68%). Т. пл. 279-280°С. ИК спектр, см-1: 2223 (С^). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.56-1.64 м (4Н, 2СН2), 1.741.78 м (2Н, СН2), 2.69-2.73 м (2Н, =ССН2), 2.76-2.80 м (2Н, =ССН2), 13.31 уш с (1Н, NH). Масс-спектр, т/2 (/отн, %): 213 (100) [М]+. Найдено, %: С 67.55, Н 5.23, N 19.76. С12Н^^0. Вычислено, %: С 67.59, Н 5.20, N 19.71.
2-Оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[6]пиридин-3,4-дикарбонитрил (3е). Получали аналогично соединению 3д из 0.001 моль (0.254 г.) вещества 1е. Выход 0.161 г (71%). Т. пл. 256-257°С. ИК спектр, см-1: 2226 (С^). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.34-1.42 м (4Н, 2СН2), 1.58-1.69 м (4Н, 2СН2), 2.74-2.78 м (2Н, =сСн2), 2.83-2.87 м (2Н, =ССН2), 13.25 уш с (1Н, NH). Масс-спектр, т/2 (/отн, %): 227 (100) [М]+. Найдено, %: С 68.64, Н 5.79, N 18.53. С^Н^зО. Вычислено, %: С 68.70, Н 5.77, N 18.49.
Испытания биологической активности
Изучение биологической активности проведено совместно с сотрудниками кафедры органической химии КГТУ и ООО «Поливит», где такие исследования проводятся в течение длительного времени [7].
Биологические испытания препаратов проводили в Краснодарском научно - исследовательском ветеринарном институте (КНИВИ) на наиболее значимых для ветеринарии штаммах микроорганизмов.
Для первоначального скрининга были взяты образцы 2а и 3в в концентрации 1% (раствор в ДМСО), исследование проводилось на культурах: Streptococcus spp, Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибах рода Candida методом лунок.
Метод лунок. Стерильным пробочным сверлом из агаровой пластины вырезают диски диаметром 10 мм, получая три симметрично расположенных отверстия. Диски извлекают стерильной иголкой из пластины и выбрасывают, а в отверстия вносят по 100 мкл доз жидкости, содержащей исследованный препарат. После внесения жидкости в лунки чашки переносят в холодильник при 10 0С и спустя 10 часов переносят в термостат при температуре 28 0С на 3-4 суток.
Зона подавления роста микроорганизмов свидетельствует о бактерицидных свойствах препарата.
Для исследуемых соединений активности в отношении используемых культур не обнаружено.
Работа выполнена по проекту 2010-1.3.2-131-020-004 Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг.
Литература
1. Насакин, О.Е. Противоопухолевая активность производных полинитрилов / О.Е. Насакин [и др.] // Хим.-фарм. ж. - 2000. - Т. 34, Вып. 4. - С. 11-23.
2. Ершов, О.В. Взаимодействие 4-арил-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с хлороводородной кислотой / О.В. Ершов [и др.] // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45, вып. 3. - С. 479-480.
3. Ducker, J.M. The reaction of ethentetracarbonitrile with acyclic p-dicarbonyl compounds and related studies/ J.M. Ducker, M.J. Gunter // Aust. J. Chem. - 1973. - Vol. 26. - № 7. - P. 1551-1569.
4. Беликов, М.Ю. Получение нового органического аниона взаимодействием 4-арил(гетерил)-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком / М.Ю. Беликов [и др.] // Журн. орг. химии. -2010. - Т. 46, вып. 4. - С. 604-605.
5. Беликов, М.Ю. Синтез и биологическая активность продуктов взаимодействия 4-оксоалкан-
1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аминами / М.Ю. Беликов [и др.] // Вестник Казанского технол. унта. - 2010. - № 8. - С. 23-27.
6. Беликов, М.Ю. Получение 3,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-олятов диэтиламмония / М.Ю. Беликов [и др.] // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46, Вып. 4. - С. 621-622.
7. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.
8. Насакин, О.Е. Тетрацианоалканоны в синтезе гетероциклов. Синтез 3,4-дициано-2(1Н)-пиридонов взаимодействием тетрацианоалканонов с пировиноградной кислотой / О.Е. Насакин [и др.] // ХГС. - 1985. - № 9. - С. 1225-1228.
© М. Ю. Беликов - асп. каф. органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова, [email protected]; О. В. Ершов - канд. хим. наук, доцент той же кафедры; И. В. Липовская - студ. Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; О. Е. Насакин - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; Л. Ф. Саттарова - канд. хим. наук, науч. сотр. ГУП «Институт нефтехимпереработки», г. Уфа; Б. П. Струнин - д-р техн. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; В. А. Антипов - д-р биол. наук, проф., дир. Краснодарского научно - исследовательского ветеринарного института; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ, [email protected].
