CC BY
34
УДК 547.46'052
П. А. Гуревич, С. В. Федосеев, О. В.Ершов,
К. В. Липин, В. П. Шевердов, Л. Ф. Саттарова
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
2-ОКСО-4-ЦИАНО-2,5,6,7,8,9-ГЕКСАГИДРО-1#-ЦИКЛОГЕПТА[Ь]ПИРИДИН-3-КАРБОКСАМИДА
Ключевые слова: 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, нитрилы, пиридин-3-карбоксамиды.
Разработан метод синтеза 2-оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагыдро-1И-циклогепта[Ь]тридш-3-трбоксамида и исследована его биологическая активность.
Keywords: 4-Oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles, Nitriles, Pyridine-3-carboxamides.
The method of synthesis 4-cyano-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridine-3-carboxamide and their biological activity is investigated.
Полинитрильные соединения в настоящее время все чаще находят применение для синтеза гетероциклических структур различного строения в уникальном функциональном оформлении [1-4].
В данном аспекте перспективными являются 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы 1 (тетрациа-ноалканоны), которые зарекомендовали себя как удобные реагенты для синтеза различных али- и гетероциклических систем. Наличие в молекуле тетра-цианоалканона различных конкурирующих реакционных центров, позволяет в зависимости от природы самого тетрацианоэтилированного кетона, условий синтеза или реагента получать соединения различных классов. Так, авторами [5] показано, что при взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с водой в кислой среде происходит образование хино-лин-3,4-дикарбонитрилов и пирроло[3,4-с]пиррол-1,3,4,6(2Я,3аЯ,5Я,6аЯ)-тетраонов.
В продолжение исследования реакционной способности тетрацианоалканонов по отношению к воде было изучено данное взаимодействие в отсутствии кислого катализа. Так, при использовании смеси ацетон-вода из 1-(2-оксоциклогептил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила был впервые получен с выходом 35 % 2-оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Я-
циклогепта[Ь]пиридин-3-карбоксамид 2.
1 2
Длительность данного процесса при комнатной температуре составляет порядка 72 часов. При увеличении температуры до 60-65 °С скорость реакции снижается до 20-30 минут, но также снижается и выход карбоксамида 2, ввиду частичного осмоления реакционной массы.
Наилучшего результата удалось добиться при использовании смеси циклогексанон-вода в объемном соотношении 1:1. При нагревании реакционной массы до температуры 90-95 °С с интенсивным перемешиванием 2-оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Я-
циклогепта[Ь]пиридин-3-карбоксамид 2 образуется за несколько минут с выходом 47 %.
Структура соединения 2 доказана методами ИК-, 1Н ЯМР- спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК спектре присутствует полоса поглощения, характерная для карбонила карбоксамидной группы, в области 1682 см-1 и валентные колебания ЫИ-связей -3180-3325 см-1. В 1Н ЯМР спектрах присутствуют сигналы протонов алкильных заместителей при 1.01.9 м. д., причем заместители непосредственно связанные с пиридиновым циклом сдвигаются в область 2.32.8 м.д. Особенностью 1Н ЯМР спектров являются сигналы протонов карбоксамидной группы проявляющиеся в виде двух синглетов при 7.73 и 8.98 м.д., при этом разница между двумя сигналами составляет более 1 м. д. Такое сильное расхождение сигналов можно объяснить наличием внутримолекулярной водородной связи между протонами амидной группы и кислородом во положении 2 пиридонового цикла. Кроме того, в 1Н ЯМР спектрах присутствует уширенный синглет ЫИ-фрагмента пиридонового цикла при 12.98 м.д. В 13С ЯМР спектрах наблюдаются сигналы алкильных заместителей, цианогруппы, пиридинового цикла и карбоксамидной группы. В масс-спектре присутствует молекулярный ион с интенсивностью 40 %.
Экспериментальная химическая часть
Контроль над ходом реакций и чистотой синтезированных веществ осуществлялся методом ТСХ на пластинках «БИиЮ иУ-254», проявитель - УФ облучение, пары йода, термическое разложение. ИК-спектры снимали на приборе ИК-Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Вгикег БИХ-500, рабочая частота 500.13 МГц, растворитель - ДМСО—б6, внутренний стандарт -ТМС. Масс-спектры получены на приборе Бт^аи МАТ.ШС08 50 (электронный удар 70 эВ).
2-Оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Д-циклогепта[Ь]пиридин-3-карбоксамид (2). К раствору 0.5 г (2 ммоль) 1-(2-оксоциклогептил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила в 3-4 мл циклогексанона прибавляли 1.5-2 мл (80 ммоль) воды, после чего смесь при интенсивном перемешивании нагревали до 90-95 °С. Затем реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок фильтровали и промывали 5 мл этилацетата. Выход 0.22 г (47%), т.пл. 250-251°С (разл.). ИК спектр, V, см-1: 3325
(NH), 3180 (NH), 1682 (С=О). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.63-1.53 м (4H, (СН2)2), 1.80-1.73 м (2Н, СН2), 2.87-2.85 м (4Н, (СН2)2), 7.73 с (1Н, CONH2), 8.98 с (1Н, CONH2), 12.98 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (/охн., %): 231(40) [M]+. Найдено. %: С 67.36; Н 5.68; N 18.11. C12H13N3O2. Вычислено, %: С 62.33; H 5.67; N 18.17.
Соединения 1 и 2 прошли исследование антимикробной активности в Краснодарском научноисследовательском ветеринарном институте РАСХН. Результаты представлены в таблице.
Испытания биологической активности
Биологические испытания препаратов осуществляется в Ставропольском государственном аграрном университете. Для первоначального скрининга образец 2 был взят в концентрации 2%, исследование проводилось на культурах: Escherichia coli O15, Pseudomonas aeruginosa, Kluyvera cryocrescens, Enterobacter agglomerans, Proteus mirabilis, Streptococcus Гр Е, Stapfilacoccus aureus методом лунок.
Метод лунок. Стерильным пробочным сверлом из агаровой пластины вырезают диски диаметром 10 мм, получая три симметрично расположенных отверстия. Диски извлекают стерильной иголкой из пластины и выбрасывают, а в отверстия вносят по 100 мкл доз жидкости, содержащей исследованный препарат. После внесения жидкости в лунки чашки переносят в холодильник при 10 0С и спустя 10 часов переносят в термостат при температуре 28 0С на 3-4 суток.
Результаты представлены в таблице. Зона подавления роста микроорганизмов свидетельствует о бактерицидных свойствах препарата.
Таблица 1 - Результаты испытаний биологической активности
Название Культура микроорганизма
Escherichia coli Ois Pseudomonas aeruginosa Kluyvera cryocrescens Enterobacter agglomerans Proteus mirabilis Streptococcus Гр Е Stapfilacoccus aureus
Соединение 2 11 9 9 - 8 8 8
Левомицетин 22 18 21 24 15 25 26
Фуразолидон 26 16 18 15 19 23 20
Сульфадимезин 18 19 20 18 17 16 22
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 1203-31600 мол_а.
Литература
1. Беликов, М.Ю. Синтез и биологическая активность продуктов взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-
тетракарбонитрилов с аминами / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, О.Е. Насакин, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, Л.Ф. Саттарова, П. А. Гуревич // Вестник Казан. технол. ун-та. -2010. - № 8. - С. 28-31.
2. Бардасов, И.Н. Синтез и биологическая активность ок-сиранов и циклопропанов на основе арилиденпроизвод-ных димера малононитрила / И.Н. Бардасов, Р.В. Голубев,
A.Ю. Алексеева, М.Ю. Беликов, Л.Ф. Саттарова, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, П.А. Гуревич // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2010. - № 9. - С. 116-119.
3. Гуревич, П.А. Синтез и биологическая активность 2-галоген-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов / П.А. Гуревич, В.Н. Максимова, К.В. Липин, О.В. Ершов, О.Е. Насакин, Л.Ф. Саттарова, Н.Г. Могильный, Б.П. Струнин // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2012. - № 1. -С. 90-93.
4. Гуревич, П.А. Синтез оксиранов и циклопропанов на основе арилиденпроизводных димера малононитрила и изучение влияния заместителей в бензольном кольце на биологическую активность // П.А. Гуревич, И.Н. Бардасов, Д.Л. Михайлов, А.Н. Лыщиков, Л.Ф. Саттарова, Н.Г. Могильный, Б.П. Струнин // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2012. - № 6. - С. 133-136.
5. Беликов, М.Ю. Синтез пирроло[3,4-с]пирролов и хино-лин-3,4-дикарбонитрилов на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, И.В. Липовская, О.Е. Насакин, Л.Ф. Саттарова, Б.П. Струнин,
B.А. Антипов, П.А. Гуревич // Вестник Казан. технол. унта. - 2010. - № 4. - С. 112-115.
© П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КНИТУ; С. В. Федосеев - асп. каф. органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», [email protected]; О. В. Ершов - канд. хим. наук доц. каф. органической и фармацевтической химии химикофармацевтического факультета ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»; К. В. Липин -канд. хим. наук, доц. каф. химической технологии и защиты окружающей среды ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова»; В. П. Шевердов - д-р фарм. наук, проф. каф. органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова».
