Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5%арилокси%3%бром%1,2,4%триазолов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 547.792.

Е. Э. Клен, Н. Н. Макарова, Ф. А. Халиуллин, Е. К. Алехин, И. Л. Никитина, О. А. Иванова, Р. А. Габидуллин

Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5-арилокси-3-бром-1,2,4-триазолов

Башкирский государственный медицинский университет 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 274-95-52

5-Арилокси-3-бром-1,2,4-триазолы, содержащие тиетановый цикл, получены реакциями 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами. Окислением тиетанового цикла до тие-таноксидного синтезированы 5-арилокси-3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы. Антидепрессивная активность синтезированных соединений изучена в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост. Установлено, что некоторые из исследуемых соединений проявляют антидепрессивную активность сравнимую с флуоксетином.

Ключевые слова: 3,5-дибром-1,2,4-триазол, тиетан, антидепрессивная активность.

Производные 1,2,4-триазола проявляют различные виды фармакологической активности 1. С целью получения новых биологически активных веществ нами синтезированы 5-арилокси-3-бром-1,2,4-триазолы, содержащие тиетановый и тиетаноксидный циклы, и изучена их антидепрессивная активность.

Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола (1) 2 с фенолами происходит замещение атома брома по 5 положению триазольного кольца, и образуются 5-арилокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы (2—7) с выходами 40—93 %.

Окислением тиетанилтриазолов 2—7 пе-роксидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты получены 5-арилокси-3-бром-1-(1-ок-сотиетанил-3)-1,2,4-триазолы (8—13) с выходами 39-82 %.

В спектрах ЯМР соединений 2, 4 и 8 в характерных областях наблюдаются сигналы

протонов двух групп тиетанового цикла (Б(СИ)2- и ЫСИ-), а также сигналы протонов ароматического кольца, что подтверждает замещение атома брома на остаток фенола.

ИК спектры соединений 9—13 содержат полосу поглощения валентных колебаний связи Б=О около 1070 см-1, что подтверждает окисление тиетанового цикла до тиетаноксид-ного. Кроме того, в спектрах всех соединений наблюдаются полосы поглощения в области 1283-1535 см-1, обусловленные валентными колебаниями связей С=Ы триазольного цикла и С=С ароматического кольца.

Экспериментальная химическая часть

Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Вгикег АМ-300 с рабочей частотой по протонам 300 МГц. ИК спектры соединений сняты на спектрофотометре Инфралюм ФТ-02 в таблетках с калия бромидом. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность соединений подтверждена методом ТСХ на пластинках 811и£о1 в системе гексан-этанол (4 : 1) для соединений 2—7 и гексан-этанол (3 : 2) для соединений 8—13, проявитель - пары йода.

5-Арилокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы (2 — 7)

К раствору 0.20 г (3 ммоль) гидроксида калия и 3 ммоль соответствующего фенола в 30 мл бутанола-1 добавляют 0.89 г (3 ммоль) соединения 1 и кипятят 2 ч. Реакционную

N N \/S KOH N-H2O2 N-N—<^\=O

А А + R—oh-** л л ^ —2-^ и | v

Br N Br буТанол-1 BrX^N^4O_R ЛУК Д ^

Br N O R Br N O—R

2-7 8-13

R = СбН, (2, 8), 4-СН3С6Н4 (3, 9), 3,4-(СН3)2СбН3 (4, 10),

2-СН(СН3)2-5-СН3С6Н3 (5, 11), 2,4-С12СбН3 (б, 12), нафтил-1 (7,13)

Дата поступления 21.10.08

1 12 Башкирский химический журнал. 2008. Том 15. Жо 4

смесь упаривают под вакуумом, к остатку добавляют воду. Осадок отфильтровывают, сушат.

3-Бром-1-(тиетанил-3)-5-фенокси-1,2,4-триазол (2). Выход 75%. Тпл = 126—127 оС (ЕЮИ). ^ = 0.43. С11Н10БгМ3О8. ЯМР 1Н спектр (СDCl3), 8, м.д.: 3.28—3.46 (2И, м, 8(СИ)2), 4.01-4.17 (2И, м, Б(СИ)2), 5.60-5.74 (1И, м, ЫСИ), 7,27 (3Н, д, 31 7.41 Гц, СНар), 7.43 (2Н, т, 31 7.41 Гц, СНар).

3-Бром-5-(4-метилфенокси)-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (3). Выход 79%. Тпл = 124— 125 оС (ЕЮИ). ^ = 0.52. С12Н12БгМ3О8. ИК спектр, V, см-1: 1283, 1489, 1531 (С=Ы, С=С).

3-Бром-5-(3,4-диметилфенокси)-1-(тие-танил-3)-1,2,4-триазол (4). Выход 40%. Тпл = 184—185 оС (ЕЮИ). ^ = 0.52. С13Н14БгМ3О8. ЯМР спектр (СDCl3), 8, м.д.: 2.20 (3Н, с, СН3), 2.22 (3Н, с, СН3), 3.25—3.35 (2И, м, Б(СИ)2), 4.01—4.11 (2И, м, Б(СИ)2), 5.53—5.68 (1И, м, ЫСИ), 6.93 (1Н, дд, 31 8.19 Гц, 41 2.64 Гц, СНар), 6.97 (1Н, д, 41 2.37 Гц, СНар), 7.10 (1Н, д, 31 8.19 Гц,

СНар).

3-Бром-5-(2-изо-пропил-5-метилфенок-си)-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (5 ). Выход 52%. Тпл = 39—40 оС (ЕЮИ). ^ = 0.49. С^Н^Бг^ОБ. ИК спектр, V, см—1: 1286, 1499, 1523 (С=Ы, С=С).

3-Бром-5-(2,4-дихлорфенокси)-1-(тиета-нил-3)-1,2,4-триазол (6). Выход 93%. Тш = 99—100 оС (ЕЮИ). ^ = 0.37. СцН8БгС12М3О8. ИК спектр, V, см—1: 1287, 1474, 1522 (С=Ы, С=С).

3-Бром-5-(нафтил-1)-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (7). Выход 62%. Тпл = 141—143 оС (ЕЮИ). ^ = 0.30. С15Н12БгМ3О8. ИК спектр, V, см—1: 1285, 1489, 1524 (С=Ы, С=С).

5-Арилокси-3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы (8—13)

К раствору 3 ммоль соединения 2—7 в ледяной уксусной кислоте прибавляют 0.54 г (6 ммоль) 37% раствора пероксида водорода. Реакционную смесь выдерживают при температуре 18—20 оС в течение 1 часа (5, 6), 1.5 (2, 3) или 2 часов (4, 7). Затем нейтрализуют раствором аммиака до рИ 5—6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.

3-Бром-1-(1-оксотиетанил-3)-5-фенокси-1,2,4-триазол(8). Выход 41%. Тпл = 199—200 оС (этанол). = 0.58. СцН10БгМ3О28. ЯМР спектр (СDC13), 8, м.д.: 3.56—3.71 (цис) (2И, м, Б(СИ)2), 3.86—4.06 (цис и транс) 4.12— 4.23 (транс) (2И, м, Б(СИ)2), 5.96—6.09 (цис)

и 4.73-4.87 (транс) (1H, м, NCH), 7.19-7.33 (3Н, м, СНар), 7.44 (2Н, т, 3J 7.90 Гц, СНар).

3-Бром-5-(4-метилфенокси)-1-(1-оксо-тиетанил-3)-1,2,4-триазол (9). Выход 82%. Тпл = 215-216 оС (этанол). Rf = 0.66. C12H12BrN3O2S. ИК спектр, v, см-1: 1063 (S=O), 1293, 1504, 1535 (C=N, C=C).

3-Бром-5-(3,4-диметилфенокси)-1-(1-ок-сотиетанил-3)-1,2,4-триазол (10). Выход 77%. Тпл = 211-213 оС (этанол). Rf = 0.66. Ci3H14BrN3O2S. ИК спектр, v, см-1: 1066 (S=O), 1295, 1493, 1535 (C=N, C=C).

3-Бром-5-(2-изо-пропил-5-метилфенок-си)-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (11). Выход 39%. Тпл. = 137-138 оС (этанол). Rf = 0.58. C15H18BrN3O2S. ИК спектр, v, см-1: 1070 (S=O), 1293, 1496, 1522 (C=N, C=C).

3-Бром-5-(2,4-дихлорфенокси)-1-(1-ок-сотиетанил-3)-1,2,4-триазол (12). Выход 74%. Тпл = 214-215 оС (этанол). Rf = 0.51. CnH8BrCl2N3O2S. ИК спектр, v, см-1: 1063 (S=O), 1287, 1475, 1524 (C=N, C=C).

3-Бром-5-(нафтил-1)-1-(1-оксотиета-нил-3)-1,2,4-триазол (13). Выход 68%. Тпл = 182-184 оС (этанол). Rf = 0.61. C15H12BrN3O2S. ИК спектр, v, см-1: 1065 (S=O), 1286, 1491, 1527 (C=N, C=C).

Экспериментальная биологическая часть

Эксперименты выполнены на неинбред-ных мышах-самцах массой 18-22 г, полученных из ГУП «Иммунопрепарат» (Уфа).

Исследуемые соединения суспендировали ex tempore с твином-80 на изотоническом растворе хлорида натрия и вводили в дозах 2 или 20 мг/кг внутрибрюшинно однократно за 30 мин до теста. Контрольная группа получала изотонический раствор хлорида натрия с тви-ном-80 в эквиобъемных количествах. В качестве препарата сравнения использовали флуок-сетин в дозе 10 мг/кг (апо-Флуоксетин, Apotex INC, Канада, капс. 0.02).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6/0 (StatSoft, USA). Для сравнения исследуемых групп использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Краскелла-Уоллиса и Дана 3.

Антидепрессивную активность изучали в тестах принудительного плавания (Forced Swim Test - FST) 4' 5 и подвешивания за хвост (Tail suspension test - TST) 6.

Для суждения о наличии антидепрессивного эффекта оценивали длительность иммобилизации (ИМ FST) и индекс депрессивности

Антидепрессивная активность соединений 2-4, 7 ,9 ,10

Таблица 1

Соединение Иммобилизация TST (с.), Ме (25 ч75 % квартиль) Иммобилизация FST (с.), Ме (25 ч 75 % квартиль) ИД FST, Ме (25 ч 75 % квартиль)

контроль 159.00 (143.00 ч 189.50) 126.00 (102.00 ч 166.00) 1.42 (1.08 ч 1.79)

флуоксетин (10 мг/кг) 60.00 (40.00 ч 121.00)** 57.50 (30.50 ч 95.00)** 1.08 (0.86 ч 1.20)**

контроль 151.00 (93.00 ч 190.00) 101.50 (89.00 ч 138.50) 1.19 (1.11 ч 1.54)

2 (2 мг\кг) 135.00 (92.00 ч 162.50) 108.50 (62.50 ч 161.00) 1.19 (1.10 ч 1.45)

2 (20 мг\кг) 160.00 (114.00 ч 189.00) 108.50 (27.00 ч 156.50) 0.98 (0.85 ч 1.18)

3 (2 мг\кг) 110.00 (109.00 ч 154.00) 89.00 (34.00 ч 135.00) 1.44 (0.92 ч 1.97)

3 (20 мг/кг) 120.00 (89.00 ч 165.00) 126.00 (78.00 ч 146.00) 1.10 (1.06 ч 1.37)

Контроль 113.00 (79.00 ч 146.00) 102.00 (31.00 ч 127.00) 1.50 (0.40 ч 3.00)

7 (2 мг\кг) 83.00 (40.00 ч 127.00) 93.00 (60.00 ч 130.00) 0.65 (0.25 ч 0.92)

7 (20 мг\кг) 132.00 (98.00 ч 143.00) 82.00 (70.00 ч 141.00) 1.15 (0.46 ч 1.40)

Контроль 212.50 (132.00 ч 236.00) 83.50 (48.00 ч 122.00) 0.76 (0.57 ч 1.20)

4 (2 мг\кг) 169.50 (137.00 ч 188.00) 84.00 (64.00 ч 120.00) 0.67 (0.61 ч 1.67)

4 (20 мг\кг) 196.50 (153.00 ч 223.00) 97.00 (48.00 ч 153.00) 0.89 (0.53 ч 1.00)

9 (2 мг\кг) 160.00 (114.00 ч 170.00) 80.00 (44.00 ч 115.50) 0.41 (0.23 ч 0.53)*

9 (20 мг\кг) 140.50 (108.00 ч 236.00) 35.00 (8.00 ч 43.00)* 0.44 (0.30 ч 0.64)

10 (2 мг\кг) 163.00 (129.00 ч 235.00) 97.50 (20.00 ч 125.00) 0.65 (0.54 ч 1.14)

10 (2 мг\кг) 192.00 (122.00 ч 237.00) 130.00 (127.00 ч 166.00)* 0.65 (0.20 ч 0.88)

(ИД FST). В ТБТ регистрировали поведение животных в течение 6 минут, подсчитывая общую продолжительность периодов иммобилизации.

Ход экспериментов записывали на цифровую видеокамеру, визуальную регистрацию поведения животных проводили с использованием программы «ВгатТевЬ», разработанной нами (свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ 2008610170).

Из исследованных соединений только 3-бром-5-(4-метилфенокси)-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол 9 оказывал антидепрессивное действие: в FST обнаружено статистически значимое снижение времени иммобилизации (20 мг/кг - на 58% по сравнению с контролем) и индекса депрессивности (2 мг/кг - на 46%). В TST зарегистрирована аналогичная тенденция: оцениваемый показатель (время иммобилизации) был ниже контрольных цифр, хотя статистически достоверной разницы не зафик-

сировано. Характеристика антидепрессивного эффекта соединения 9 сравнима с таковой препарата сравнения флуоксетина, ИД ниже контрольных цифр на 24%, а время иммобилизации в FST — на 54%.

Литература

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. — изд. 15-е, перераб. испр. и доп.— М.: Новая волна, 2005.— 1206 с.

2. Клен Е. Э., Халиуллин Ф. А., Исхакова // ЖОрХ.- 2005.- Т.41, № 12.- С. 1881.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика.-М.: Практика, 1998.- 459 с.

4. Porsolt R. D., Le Pichón M., Jalfre M. // Nature.- 1977.- Vol. 266.- P. 730.

5. Щетинин Е. В., Батурин В. А., Арушанян Э. Б. и др. // Журнал высшей нервной деятельности. 1989 г. № 5.- С. 958.

6. Steru L., Chermat R., Thierry B. et al. // Psychopharmacology (Berl).- 1985.- Vol.85.-№3.- P. 367.