Синтез хиральных предшественников простагландина Е1 Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

раздел ХИМИЯ

УДК 547.66+547.915

СИНТЕЗ ХИРАЛЬНЫХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ех

© В. В. Лоза1*, Н. С. Востриков1, В. А. Ларионов2, Г. В. Ишмурзина2,

Р. М. Халиков3, М. С. Мифтахов1,2

1 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

E-mail: bioreg@anrb.ru 2Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

3Башкирский государственный педагогический университет им. М. Акмуллы

Россия, Республика Башкортостан, 450000 г. Уфа, ул. Октябрьской революции, 3а.

Разработан новый практичный вариант оптического разрешения рацемических блоков — (±)-(3aRS,4SR, 5RS, 6aSR )-5-гидрокси-4-{ [ (триизопропил-силил )окси]метил }гексагидро-2Н-цикло-пента[Ь]фуран-2-она и (±)-метил (9а,11а,13Е)-9-(ацетокси)-11-гидрокси-15-оксопрост-13-ен-1-оата, являющегося ближайшим предшественником природного простагландина Е1, через легкоразделимые на SiO2 диастереомерные ацетали со стерически загруженным хиральным полуаци-лалем — (-)-(1R,4R,5S)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-оном. Модифицирована разработанная ранее методология выхода к хиральному простагландину Е1. Апробировано использование оптического расщепления исходных синтонов на начальных стадиях.

Ключевые слова: лактон Кори, оптическое разрешение, простагландины, синтез.

Энантиомерно чистые циклопентановые блоки - базисные исходные в синтезе природных цик-лопентаноидов и их аналогов [1, 2]. Среди них жизненно важный для млекопитающих и человека класс низкомолекулярных биорегуляторов - про-станоиды, обладающие высокой и разносторонней биологической активностью [3, 4]. Простано иды (простагландины, простациклины и тромбокса-ны) могут быть получены как биосинтезом, так и путем химического синтеза. В синтезах простаг-ландинов общепризнанным в плане хеморациональности и универсальности является подход Кори, основанный на использовании ключевого (-)-лактондиола (1) и его производных [5]. Эти соединения с корректной стереохимией хиральных центров в циклопентановом ядре наилучшим образом подготовлены для последующего построения боковых цепей и выхода к целевым простагландинам.

В ходе разработки синтеза практически важного простагландина Е1 мы на примерах рацемических синтонов (2) и (3) исследовали два варианта «хирализации синтезов» с использованием реакции ацеталеобразования с хиральным полуацилалем

((-)-4) [6].

Полученный селективным моносилилировани-ем рацемического лактондиола Кори блок (2) гладко реагирует с ((-)-4), давая диастереомерную смесь ацилалей (5) и (6). Последние имели заметно отличающиеся значения и были легко разделены колоночной хроматографией на 8Ю2. Регенерация хирального ((-)-2) удается недолгим выдерживанием диастереомера (5) в кипящем МеОН, содержащем каталитические количества РРТ8. При этом хиральное вспомогательное вещество «высвобождается» в виде димера (7), ранее описанного в [7] метилового эфира (8) и исходного ацилаля ((-)-4).

OAc

Простагландин Е1 (PGE1)

З

* автор, ответственный за переписку

(±)-2 + (-)-4

р^ОИ

С6И6, А, 1 Ь 85%

И

И

МеО/,,

И"

8

ИО„. /О.^О

И"

(-)-4

Далее в реакции диастереомерного ацеталеоб-разования мы испытали структурно близкое к Е1 15-кетопроизводное ((±)-3). И в этом случае диа-стереомерные ацетали (9) и (10) были успешно разделены колоночной хроматографией на 8Ю2. После удаления источника хиральности был получен энантиомерно чистый ((+)-3).

Использованный в работе (±)-лактондиол (1) получили согласно [7]. Синтез рацемического ено-на (3) проведен по описанной в [8] последовательности.

Экспериментальная часть Синтез соединений (5) и (6). К раствору 300 мг (0.91 ммоль) моносилильного производного ((±)-2) и 149 мг (1.05 ммоль) полуацилаля ((-)-4) в 20 мл безводного бензола добавляли 2.5 мг (0.015 ммоль) РТ8Л. Смесь кипятили с насадкой Дина-Старка в течение 1 ч. По окончании реакции (контроль ТСХ) бензол отгоняли на роторном испарителе, остаток растворяли в 10 мл СНС13, органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором №С1, хлороформ упаривали. Остаток хроматографировали на 8Ю2 в системе петролейный эфир -этилацетат, 5:1 и получили 145 мг (35%) целевого

диастереомера (5). Выход диастереомера (6) составил 128 мг (31%).

(-)-(3аЯ,4£,5Я,6а£)-5-{[(1£,2Я,5Я)-6,6-Диметил-4-оксо-3-оксабицик-ло[3.1.0]гекс-2-ил]окси}-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}-гексагидро-2Я-циклопента [В ]фуран -2-он (5).

Бесцветные кристаллы, т.пл. 87-88 °С; Я/ 0.43 (гексан - этилацетат, 7:3); [а]20в -106.8 (с 1.50, СИС13). ИК спектр, V, см-1 (суспензия в нуйоле): 2852, 1768, 1462, 1377, 1352, 1168, 1116, 1099, 1058, 1039. Спектр ЯМР 'И, 5, м.д.: 1.02 с (3И, Бі-СИ), 1.03 с (18И, 6Ме), 1.13 с (3И, Ме), 1.15 с (3И, Ме), 1.97 д (1И, / = 5.5 Гц, 1'-И), 2.01 д (1И, ] = 5.8 Гц, 5'-И), 2.14-2.32 м (3И, 4-И, 6-Иеп<іо, 6-Иехо), 2.55 д (1И, ] = 15.3 Гц, 3-Иепіо), 2.79-2.97 м (2И, 3а-И, 3-Иехо), 3.67 м (2И, СИ2О), 4.30 м (1И, 5-И), 5.04 т (1И, ] = 5.8 Гц, 6а-И), 5.16 с (1И, 2'-И). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 11.52 (Бі-СИМе2), 14.79 (Ме), 17.72 (Бі-СИМе2), 24.26 (С6), 25.04 (Ме), 29.58 (С1), 34.97 (С5), 35.81

(С3),

37.11 (С6), 39.66

(С3а),

55.67

(С4),

63.57

(СИ2О), 81.56 (С5), 84.88 (С6а), 98.64 (С2), 172.98 (С4), 177.09 (С2). Масс-спектр (АРСІ), т/г (%): 453 [МИ+] (100), 435 [М-И2О]+ (8.0), 370 (14.5), 329 (43.5), 311 [М-С7И10О3]+ (13.0).

5

6

+

5

+

+

+

OAc

(±)-3

I (-)-4, C6H6, А ,1h, 83% OAc

+ (-)-4 + 7 + 8

PGE,

(-)-(3а£,4Я,5£,6аЯ)-5-{[(1£,2Я,5Я)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло [3.1.0]гекс-2-ил]-окси}-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}гекса-гидро-2Я-циклопента[В]фуран-2-он (6). Бесцветное масло, Я/ 0.38 (гексан - этилацетат, 7:3); [а]26в -19.6 (с 0.475, СИС13). ИК спектр, V, см-1 (пленка): 2866, 1770, 1462, 1380, 1344, 1166, 1118, 1107, 1070, 1041. Спектр ЯМР 1И, 5, м.д.: 1.02 с (3И, Бі-СИ), 1.03 с (18И, 6Ме), 1.12 с (3И, Ме), 1.13 с (3И, Ме), 1.97 д (1И, I = 5.7 Гц, 1'-И), 2.00 д (1И, I = 5.7 Гц, 5'-И), 2.11 м (1И, 4-И), 2.25 м (1И, 6-Иепіо), 2.36 м (1И, 6-Иехо), 2.45 д.д (1И, I = 17.3, 1.2 Гц, 3-Иепіо), 2.74 м (1И, 3а-И), 2.82 д.д (1И, I = 17.3, 10.2 Гц, 3-Иехо), 3.61 д.д (1И, I = 10.2, 5.8 Гц, СИ2О), 3.70 д.д (1И, I = 10.2, 5.0 Гц, СИ2О), 4.22 м (1И, 5-И), 4.93 т.д (1И, I = 6.5, 2.1 Гц, 6а-И), 5.14 с (1И, 2'-И). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 11.81 (Бі-СИМе2), 15.02 (Ме), 17.98 (Бі-СИМе2), 24.46 (С6), 25.29 (Ме), 30.12 (С1), 35.22 (С5), 35.78 (С3), 39.19 (С3а), 39.31 (С6), 54.56 (С4),

62.71 (CH2O), 81.37

(C5),

84.35

(C6a),

100.51

(C2’),

173.15 (С4), 176.95 (С2). Масс-спектр (АРСІ), т/г (%): 453 [МИ+] (100), 435 [М-И2ОҐ (8.3), 370 (14.2), 329 (44.0), 311 [М-С7Щ0О3Ґ (13.3).

(-)-(1Л,4Л,5£Д'Л,4'Л,5'£)-4,4'-Оксибис(6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0]гексан-2-он) (7). Бесцветные кристаллы; т.пл. 194-196 °С; [а]22д -253.0 (с 0.205, СИ3ОИ). ИК спектр, V, см-1 (суспензия в нуйоле): 1772, 1458, 1352, 1165, 1109, 1076, 1039; Спектр ЯМР 1И, 5, м.д.: 1.17 с (6И, 2Ме), 1.18 с (6И, 2Ме), 2.04 д (2И, I = 5.5 Гц, 1-И, 1'-И), 2.11 д (2И, I = 5.6 Гц, 5-И, 5'-И), 5.50 с (2И, 4-И, 4'-И); Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.97 (Ме), 24.91 (С6, С6'), 25.33 (Ме), 29.42 (С1, С1'), 34.98 (С5, С5'), 97.18 (С4,

С4'), 172.67 (С2, С2'). Вычислено: СнН^: С, 63.09; Н, 6.76. Найдено: С, 63.05; Н, 6.70.

(-)-(3аЛ$,4&К,5.К,$,6а&К)-5-Гидрокси-4-{[(триизопропилсилил)окси]-метил}гексагидро-2Я-циклопента[В]фуран-2-он ((-)-2). Раствор 130 мг (0.29 ммоль) диастереомера (5) и 3 мг (0.012 ммоль) РРТ8 в 6 мл метанола кипятили до полной конверсии исходного соединения (5) (контроль ТСХ). Метанол упаривали, остаток растворяли в 3 мл СНС13, органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором №С1. Хлороформ отгоняли, остаток хроматографировали на 8Ю2 в системе петролейный эфир - этилацетат, 3:1 и получили 64 мг (68%) (-)-энантиомера ((-)-2). Бесцветное масло; Яг 0.33 (гексан - этилацетат, 7:3);

[a]24ß -10.1

(с 1.725, СИС13). ИК спектр, V, см-1 (суспензия в нуйоле): 3448, 3433, 2941, 2866, 1772, 1475, 1176, 1107, 1037. Спектр ЯМР 1И, 5, м.д.: 1.03 с (3И, Бі-СИ), 1.05 с (18И, 6Ме), 1.98 м (2И, 4-И, 6-Иепіо), 2.34 уш.с (1И, ОИ), 2.47 м (2И, 3-Иепіо, 6-Иехо), 2.62 м (1И, 3а-И), 2.77 д.д (1И, I = 17.8, 10.0 Гц, 3-Иехо), 3.68 д.д (1И, I = 10.0, 6.6 Гц, СИ2О), 3.81 д.д (1И, I = 10.0, 5.0 Гц, СИ2О), 4.15 к (1И, I = 6.4 Гц, 5-И), 4.91 т.д (1И, I = 6.9, 2.8 Гц, 6а-И). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 11.71 (Бі-СИМе2), 17.90 (Бі-СИМеА 35.26 (С3), 39.45 (С3а), 40.75 (С6), 55.31 (С4), 64.49 (СИ2О), 75.62 (С5), 83.75 (С6а), 177.15 (С2). Масс-спектр (АРСІ), т/г (%): 329 [МИ+] (47.7), 311 [М-И2О]+ (100).

(+)-Метил(9а,11а,13Е)-9-(ацетокси)-11-гидрокси-15-оксопрост-13-ен-1-оат ((+)-3). К раствору 300 мг (0.73 ммоль) рацемического енона (3) и 119 мг (0.84 ммоль) полуацилаля ((-)-4) в 20

мл безводного бензола добавляли 3.0 мг (0.017 ммоль) РТБА. Смесь кипятили с насадкой Дина-Старка в течение 1 ч. По окончании реакции (контроль ТСХ) бензол отгоняли на роторном испарителе, остаток растворяли в 10 мл СИС13, органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором №С1, хлороформ упаривали. Остаток хроматографировали на БіО2 в системе петро-лейный эфир - этилацетат, 4:1 и получили 164 мг (43%) диастереомера (9). Выход соединения (10) составил 40%. Раствор 100 мг (0.19 ммоль) соединения (9) и 3 мг (0.012 ммоль) РРТБ в 6 мл влажного метанола кипятили до полной конверсии (9) (контроль ТСХ). Метанол упаривали, остаток растворяли в 3 мл СИС13, органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором КаС1. Хлороформ отгоняли, остаток хроматографировали на БіО2 в системе петролейный эфир -этилацетат, 3:1 и получили 62 мг (81%) (+)-энантиомера (3). Вязкое масло; [а]22в +38.5 (с 1.04, СИС13); Спектр ЯМР 1И, 5, м.д.: 0.88 т (3И, 6.5 Гц, СИ3), 1.10-1.45 м (12И), 1.50-1.80 м (6И), 2.022.07 м (1И), 2.06 с (3И, СИ3СО), 2.26 т (2И, I = 7.5 Гц, И2), 2.51 м (4И), 3.64 с (3И, ОСИ3), 4.04 м (1И, Ил), 5.17 м (1И, И9), 6.22 д (1И, I = 15.8 Гц, И14),

6.63 д.д. (1H, J = 15.8 и 9.5 Гц, H13). Спектр ЯМР

13С, 5, м.д.: 13.85 (CH3), 21.07 (CH3CO), 23.37

(C19), 23.73 (C17), 24.71 (C3), 27.19 (C7), 27.28 (C6), 28.78 (C5), 29.27 (C4), 31.35 (C18), 33.90 (C2), 40.63 (C16), 41.46 (C10), 47.65 (C8), 51.40 (OCH3), 56.05 (C12), 74.34 (C11), 76.27 (C9), 131.68 (C14), 146.64 (C13), 170.44 (CH3CO), 174.14 (C1), 200.37 (C15).

ЛИТЕРАТУРА

1. Hodgson D. M., Gibbs A. R., Drew M. G. B. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. Р. 3579.

2. Heasley B. // Eur. J. Org. Chem. 2009. Р. 1477.

3. Collins P. W., Djuric S. W. // Chem. Rev. 1993. 93. Р. 1533.

4. Nikolaou K. C., Sorensen E. J. // Classics in Total Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 1996, Р. 65.

5. Corey E. J., Mann J. // J. Am. Chem. Soc. 1973. 95. Р. 6832.

6. Галин Ф. З., Куковинец О. С., Шерешовец В. В., Сафиул-лин З. Л., Куковинец А. Г., Кабальнова Н. Н., Касрадзе В. Г., Зарипов Н. Н., Каргапольцева Т. А., Кашина У. А., Толстиков Г. А. // Журн. орг. хим. 1996. Т. 32. С. 1482.

7. Kukovinets O. S., Kasradze V. G., Galin F. Z., Spirikhin L. V., Zainullin R. A., Kislitsyn M. I., Abdullin M. I., Kunakova R. V., Tolstikov G. A. // Zh. Org. Khim. (Russ. J. Org. Chem.). 2002. Т. 38. P. 536.

8. Толстиков Г. А., Мифтахов М. С., Валеев Ф. А., Востриков Н. С., Ахметвалеев Р. Р. // Журн. орг. хим. 1984. Т. 20. С. 221.

9. Лоза В. В., Востриков Н. С., Мифтахов М. С. // Всерос. науч. конф. с международным участием «Химия и медицина»: Тез. докл. Уфа. 2010. С. 226.

Поступила в редакцию 14.12.2010 г. После доработки - 06.12.2011 г.