CC BY
13
УДК 547.729.25
Екимова М.В., Виль В.А., Терентьев А.О.
СИНТЕЗ р-ГИДРОПЕРОКСИ-р-ПЕРОКСОЛАКТОНОВ ИЗ р-КЕТОЭФИРОВ И ПЕРОКСИДА ВОДОРОДА
Екимова Мария Вячеславовна, обучающийся на 3 курсе факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов, кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов. Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, 125047, Миусская пл., 9, Москва, Россия e-mail: maria_ekimova-kiselyova@mail.ru
Виль Вера Андреевна, к.х.н., м.н.с. Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, Москва, Россия Терентьев Александр Олегович, д.х.н., член-корр. РАН, профессор РАН, заведующий лабораторией Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия; проф. кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
Разработан селективный метод синтеза нового класса органических пероксидов - Р-гидроперокси-Р-пероксолактонов из Р-кетоэфиров и пероксида водорода с использованием в качестве катализатора эфирата трифторида бора. В обнаруженном процессе не происходит образование ожидаемого продукта реакции Байера-Виллигера, а также наблюдается редкий процесс - пероксидирование сложноэфирной группы. Получен широкий ряд пероксидов с выходами от хорошего до высокого.
Ключевые слова: пероксид водорода, органические пероксиды, Р-кетоэфиры
SYNTHESIS OF P-HYDROPEROXY-P-PEROXOLACTONES FROM P-KETOESTERS AND HYDROGEN PEROXIDE
Ekimova M.V., Vil' V.A.*, Terent'ev A.O.*
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, 125047, Miusskaya sq., 9, Moscow, Russia.
*N. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences, 119991, Leninsky prosp., 47, Moscow,
Russia
The selective method of synthesis of a new class of organic peroxides - P-hydroperoxy-P-peroxolactones from P-ketoesters and hydrogen peroxide using boron trifluoride etherate as the catalyst was developed. It is interesting that the expected product of Baeyer-Villiger reaction does not form. The rare peroxidation of the ester group is observed in this process. A wide range of peroxides is obtained with good to high yields.
Keywords: hydrogen peroxide, organic peroxides, P-ketoesters
Органические пероксиды - важные соединения в химической технологии. Они используются в качестве инициаторов радикальной полимеризации и как окислители в органическом синтезе. Органические пероксиды - ценные биологически активные вещества. Природный пероксид артемизинин [1] зарекомендовал себя как эффективное лекарственное вещество против малярии (схема 1). Анализ опубликованных данных показывает, что органические пероксиды обладают противоопухолевой, противопаразитарной,
противовирусной и фунгицидной активностью [2]. Обнаружено, что многие структурно простые циклические пероксидные системы проявляют значительную противомалярийную активность [3]. Синтез таких соединений представляет собой трудную задачу, так как часто образуется сложная смесь продуктов окисления и перегруппировок, в связи с чем востребован поиск эффективных методов получения пероксидных систем.
Н
О
Артемизинин
Схема 1. Артемизинин - лекарственное вещество против малярии
В большинстве стратегий, которые были разработаны для синтеза циклических пероксидов, независимо от их структурной сложности, пероксидная группа вводится в молекулу действием молекулярного кислорода, пероксида водорода или озона [4]. Поскольку пероксидная связь лабильна и очень восприимчива к атаке восстановителей, диапазон реагентов, совместимых с циклическими пероксидами, ограничен.
В настоящем исследовании разработан селективный метод синтеза Р-гидроперокси-Р-
пероксолактонов 2 из Р-кетоэфиров 1 и пероксида водорода (схема 2). В качестве катализатора используется эфират трифторида бора. Реакция протекает в среде диэтилового эфира.
О
Я1
О 10 экв• 5% Н2О2 нОО О-О
, в БШ ч/ V _ ОЯ3-2-- Я^ /^О
Я2
1
10 экв' ББ3Б2О
Я2
2
Схема 2. Синтез р-гидроперокси-р-пероксолактонов
Процесс интересен тем, что наблюдается довольно редкое превращение - пероксидирование сложноэфирной группы. В литературе описано несколько подобных реакций [5, 6, 7]. Пероксиды обычно синтезируют из кислот, ангидридов и хлорангидридов [8].
Селективность реакции обеспечивается высокой концентрацией кислоты Льюиса. Несмотря на то, что часто в сильно кислой среде происходят перегруппировки с разрушением пероксидной системы, в данных условиях образуется стабильный пероксолактон вместо ожидаемого продукта реакции Байера-Виллигера.
Был предложен механизм реакции пероксидирования (схема 3). Предполагается, что процесс протекает через промежуточное образование бисгидропероксида 4 с циклизацией на последней стадии, а не через Р-гидрокси-Р-пероксолактон 5.
О О
Я2
1
Н2О2
НО ООНО Н2О2 НОО ООН°
Я2 3 А2 4
НО /О-°
Я^^у^О Я2
ББ3'Б1:2О
НОО -X— Я1
Я3ОН О-О
О
Я2
5 2
Схема 3. Предполагаемый механизм пероксидирования
Для доказательства механизма был проведены следующие реакции (схема 4). Показано, что Р-гидрокси-Р-пероксолактон 5g не переходит в Р-гидроперокси-Р-пероксолактон 2g под действием пероксида водорода в условиях синтеза, а также не происходит обратного превращения под действием воды. Был получен интермедиат 4g и введен в условия реакции, произошла циклизация в продукт 2g.
10 экв. Н2О нет конверсии
10 экв.
ВБ-^Б^О
в 5g
10 экв.
О~О 5% Н2О2
в Б^О
5g
НОО ООНО
РЬ
10 экв.
ВБ-^О
10 экв.
ББ3а2О
нет конверсии
в 2g
НОО
О-О
О
РЬ
4g
2g
Схема 4. Подтверждение предложенного механизма
Был получен широкий ряд Р-гидроперокси-Р-пероксолактонов 2, содержащих в молекуле сложноэфирную группу 2ё, адамантановый фрагмент 2е и ароматический цикл 2/-2Н (схема 5). Выход продуктов от 76 до 96%.
HOO 2a, 96% HOO 2b, 90% HOO /0-° 2c, 87% HOO °^0CH3 2d, 87%
HOO 2e, 80% HOO z0"0 rr^O 2f 90% HOO 2g, 92% HOO 2h, 76%
Схема 5. Полученные р-гид
Экспериментальная часть
Получение в-гидроперокси-в-пероксолактонов 2a-h из в-кетоэфиров 1а-Ь и пероксида водорода.
Раствор Н2О2 в диэтиловом эфире (1,943 моль/л, 5,147 мл, 10,00 ммоль, 10 экв.) добавляли при перемешивании к Р-кетоэфиру 1 (156,2-276,4 мг, 1,00 ммоль, 1 экв.). Затем к полученному раствору при 0°С по каплям при перемешивании прибавляли ББ3-Б120 (1,419 г, 10,00 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20-25 °С в течение 12 часов. Затем добавляли СН2С12 (40 мл) и Н2О (0,5 мл). После прибавляли №НС03 при перемешивании до рН 7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над М^БО^ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе (15-20 мм рт. ст.), (температура водяной бани 20-25°С). Продукты 2а-Ъ выделяли колоночной хроматографией на БЮ2 (ПЭ:ЭА = 5:1).
Получение 4-бензил-5-гидрокси-5-метил-1,2-диоксолан-3-она 5g из 4-бензил-5-гидроперокси-5-метил-1,2-диоксолан-3-она под действием РЪ3Р.
Раствор Р^Р (288,5 мг, 1,10 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (2 мл) добавляли по каплям при перемешивании к раствору Р-гидроперокси-Р-пероксолактона 2g (224,2 мг, 1,00 ммоль, 1 экв.) в СН2С12 (2 мл) при 0-10°С. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа и концентрировали на роторном испарителе (15-20 мм рт. ст.), (температура ванны 20-25°С). Продукт 5g выделяли колоночной хроматографией на БЮ2 (ПЭ:ЭА = 5:1).
Получение этил 2-бензил-3,3-
дигидропероксибутаноата 4g.
Раствор Н2О2 в диэтиловом эфире (1,943 моль/л, 5,147 мл, 10,00 ммоль, 10 экв.) добавляли при перемешивании к Р-кетоэфиру 1 (220,3 мг, 1,00 ммоль, 1 экв.). Затем к полученному раствору при 0°С по каплям при перемешивании прибавляли
терокси-р-пероксолактоны
BF3-Et2O (709,5 мг, 5,00 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 12 часов. После добавляли CH2Cl2 (40 мл) и H2O (0,5 мл). Затем добавляли NaHCO3 при перемешивании до рН 7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе (15-20 мм рт. ст.), (температура водяной бани 20-25°C). Продукты 2g (37%) и 4g (32%) выделяли колоночной хроматографией на SiO2 (ПЭ:ЭА = 5:1).
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ (проект № 18-13-00027).
Список литературы
1. Li, Y. Qinghaosu (artemisinin): Chemistry and pharmacology. Acta Pharmacol. Sin. 2012, 33, 1141— 1146.
2. Vil' V. A., Yaremenko I. A., Ilovaisky A. I., Terent'ev A. O. // Molecules. — 2017. — Vol. 22, no.11. — P. 1881-1881.
3. McCullougha K.J., Nojimab M. Recent Advances in the Chemistry of Cyclic Peroxides. // Current Organic Chemistry, 2001, 5, 601-636
4. McCullough K. J. Synthesis and use of cyclic peroxides // Contemporary Organic Synthesis, 1995, 225-249
5. Terent'ev A.O., Vil' V.A., Mulina O.M., Pivnitsky K.K., Nikishin G.I. // Mendeleev Communications. — 2014. — Т. 24. — С. 345.
6. Adam W., Szendrey L. Perhydrolysis of y-lactones a novel Bayer-Villiger oxidation. // Tetrahedron Letters, 1972, 26, 2669-2672
7.White E.H., Roswell D.F., Dupont A.C., Wilson A.A. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109 (17), pp 5189-5196
8.Rappoport Z. The Chemistry of Peroxides, John Wiley & Sons, Hoboken, 2007.
