CC BY
67
УДК 547.39
Белякова Ю.Ю., Виликотский А.Е.,Радулов П.С., Ярёменко И.А., Терентьев А.О. СИНТЕЗ ОЗОНИДОВ ИЗ 1,5-ДИКЕТОНОВ И ПЕРОКСИДА ВОДОРОДА
Белякова Юлия Юрьевна, магистрантка 1 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов, e-mail: [email protected];
Виликотский Анатолий Евгеньевич, студент 3 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов;
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, 125047, Миусская пл., 9, Москва, Россия Радулов Петр Сергеевич, аспирант,Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Ярёменко Иван Андреевич, к.х.н., н.с. Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Терентьев Александр Олегович, д.х.н., член-корр. РАН, профессор РАН, заведующий лабораторией института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Разработан селективный метод синтеза циклических пероксидов из карбонильных соединений и пероксида водорода.
Ключевые слова: карбонильное соединение, кетон, озонид.пероксид водорода, циклический пероксид.
SYNTHESIS OF OZONEDIS FROM 1,5-DIKETONS AND HYDROGEN PEROXIDE
Belyakova Yulia Yur'evna, Vilikotskiy Anatoliy Evgen'evich, Radulov Peter Sergeevich*, Yaremenko Ivan Andreevich*, Terent'ev Alexander Olegovich*
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, 125047, Miusskaya sq., 9, Moscow, Russia. *N. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences, 119991, Leninsky prosp., 47, Moscow, Russia
Selective method for the synthesis of cyclic peroxides from carbonyl compounds and hydrogen peroxide was developed. Keywords: hydrogenperoxide, cyclic peroxide, carbonyl compound, ketone, ozonide.
Органические пероксиды привлекают внимание химиков в области разработки лекарственных средств. Из всего разнообразия циклических органических пероксидов наиболее перспективным классом для создания биологически-активных веществ являются озониды вследствие обнаруженной у них высокой антипаразитарной и противоопухолевой активности[1,2].
В 1972 году группа китайских учёных выделила из полыни Artemisia annua вещество, обладающее протимомалярийным действием. При установлении структурной формулы выделенного вещества было обнаружено, что оно представляет собой
сесквитерпеновыи лактон с эндопероксидным мостиком. В настоящее время это соединении известно под названием Артемизинин. Открытие Артемизинина послужило мощным импульсом в области разработки биологически активных соединении на основе органических пероксидов[3,4].
После был разработан ряд полусинтетических аналогов Артемизинина: Дигидроартемизинин, Артеметр, Артесунат, которые в настоящее время применяются в качестве действующего вещества в современных лекарственных препаратах для лечения малярии (рис.1)[5,6].
Артесунат:
Coarsucam® /\nequiniKj
Ariplus®
Рисунок 1. Лекарственные препараты на основе циклических органических пероксидов
Дигидроартемизинин:
Duo-Cotecxin® Arterakine®
Артеметр:
Coartem® Riamet® Amatem®
За открытие природного пероксида Артемизинина китайскому ученому Ю Ю Ту в 2015 году была вручена Нобелевская премия[7].
В связи с высокой стоимостью природного пероксида Артемизинина и его полусинтетических аналогов стали активно проводиться исследования по созданию противомалярийных препаратов на основе полностью синтетических органических пероксидов. На сегодняшний день
противомалярийный препарат последнего поколения в качестве действующего вещества содержит в своем составе полностью синтетический пероксид Артеролан. Однако уже разрабатываются противомалярийные препараты следующего поколения на основе синтетического пероксида Артефеномел (рис.2)[8,9].
Известные способы получения пероксидов, содержащих озонидный цикл в своем составе, основаны на использовании озона, который является сильным окислителем и высококоррозионным соединением, и его использование требует специального оборудования. Также все реакции с использованием озона проводятся при низкой температуре. Для того чтобы получить целевой озонид по Криге, надо изначально подготовить
алкен с соответствующими заместителями (схема 1)[10,11].
Метод синтеза озонидов по Грисбауму,имеет широкие границы применимости и позволяет синтезировать различные тетразамещенные озониды, однако и в этом случае необходим озон (схема 2)[11,12].
В литературе известен единичный пример синтеза озонида из 2,6-гептандиона (1,5-дикетон) и H2O2. (схема 3)[13]. Синтез озонидов из 1,5-дикетонов и H2O2 может стать дополнительным способом получения циклических пероксидов с озонидным фрагментом.
Несмотря на простоту взаимодействия нуклеофила Н2О2 с карбонильным атомом углерода селективный синтез пероксидов из дикетонов представляется трудно выполнимой задачей. Причиной этому является образование большого ряда как пероксидов, так и продуктов их перегруппировок.
Однако нам удалось разработать способ пероксидирования 1,5-дектонов с использованием которого можно селективно и с высоким выходом получать озониды без использования озона (схема 4)[14].
Артеролан (ОХ 277)
Артефеномел (Ог 439)
Рисунок 2. Синтетические пероксиды-Артеролан (OZ 277) и Артефеномел (OZ 439)
О
х
СГ Я- Я4 ^О о X
и4 1Л2
Интермедиаты Криге
Схема 1. Озонолиз алкенов по Криге
кП Ля4 о-о
,ОМе
.О
о о
Я2 ОМе 1
Р1 МеОч
* ъ 0//
Р2Л ЛР4
Схема 2. Кросс-озонолиз О-алкильных оксимов в присутствии карбонильных соединений
НО.
Схема З.Препаративный способ получения озонида из дикетона под действием пероксида водорода и Р2О5.
Rr Т X
R2 R3 R5
Схема 4. Синтез озонидов без озона
Нами было обнаружено, что селективный синтез стереоизомеров озонидов можно осуществлять в гомогенных условиях на основе реакции 1,5-дикетонов с эфирным раствором пероксида водорода, катализируемой кислотой Льюиса -эфиратом трехфтористого бора. Было установлено, что для протекания реакции достаточно 1 часа при интенсивном перемешивании реакционной массы. Наилучшие результаты были получены при использовании в качестве катализатора эфирата трехфтористого бора в количестве 0,5 эквивалентов и 1,5-кратного мольного избытка эфирного раствора пероксида водорода по отношению к исходному 1,5-дикетону. В этих условиях достигается максимальная конверсия 1,5-дикетона.
В настоящей работе разработан селективный, экологичный метод синтеза озонидов, который позволяет повторно использовать катализатор и значительно упрощает процедуру выделения целевого соединения. Целевые озониды были получены с хорошим выходом до 80% на выделенный продукт.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант 14-50-00126).
Список литературы
1. Dembitsky V.M. Bioactive peroxides as potential therapeutic agents // Eur. J. Med. Chem. - 2008. -Vol. 43. - P.223-251.
2. Opsenica D.M., Solaja B.A. Artemisinins and synthetic peroxides as highly efficient antimalarials // Macedonian Journal of Chemistry and Chemical Engineering. - 2012. - Vol.31. № 2. - P.137-182.
3. Liu C.X. Discovery and Development of Artemisinin and Related Compounds // Chinese Herbal Medicines- 2017. - Vol.9 № 2. -P. 101114.
4. Li Y. Qinghaosu (artemisinin): Chemistry and pharmacology // Acta Pharmacologica Sinica.-2012. - №33. - P. 1141-1146.
5. Lin A.J., Klayman D.L., Milhous W.K. Antimalarial Activity of New Water-Soluble Dihydroartemisinin Derivatives // J. Med. Chem. -1987. - Vol. 30. - P. 2147-2150.
6. Lin A.J., Miller R.E. Antimalarial Activity of New Dihydroartemisinin Derivatives // J. Med. Chem. -1995. - Vol. 38. - P. 764-770.
7. Yang L., Yang C., Li C., Zhao Q., Liu L., Fang X., Chen X.Y. Recent advances in biosynthesis of bioactive compounds in traditional Chinese medicinal plants // Science Bulletin. - 2016. - Vol. 6. № 1. - P. 3-17.
8. Phyo A.P., Jittamala P., Nosten F.H., Pukrittayakamee S., Imwong M., White N.J, Duparc S. Antimalarial activity of artefenomel (OZ439), a novel synthetic antimalarial endoperoxide, in patients with Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria: an open-label phase 2 trial // The Lancet Infectioon Diseases. - 2016. - Vol.16. № 1. - P. 61-69.
9. Mossallam S.F., Amer E.I., El-Faham M.H. Efficacy of Synriam™, a new antimalarial combination of OZ277 and piperaquine, against different developmental stages of Schistosoma mansoni // Acta Tropica. - 2015. - Vol.143. -P.36-46.
10. Criegee. R. Ozone. Chemistry and Technology. // Adv. Chem. Ser. - 1959. -Vol.21. - P. 133.
11. Terent'ev A.O., Borisov D.A., Vera A. Vil' V.A., Dembitsky V.M. Synthesis of five- and six-membered cyclic organic peroxides: Key transformations into peroxide ring-retaining products // Beilstein J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 10. - P. 34-114.
12. Griesbaum K., Bikem Ö., Huh T.S, Dong Y. Ozonolyses of O-methyloximes // Liebigs Annalen. - 1995. - №8. - P. 1571-1574.
13. Griesbaum K., Miclaus V., Jung I. C., Quinkert R.-O. Gas-Phase Reactions of 1,2-Dimethylcyclopentene and of 2,6-Heptanedione with Ozone: Unprecedented Formation of an Ozonide by Ozone Treatment of a Diketone // Eur. J. Org. Chem. - 1998. - Vol. 4. - P. 627-629.
14. Gomes G.P., Yaremenko I.A., Radulov P.S., Novikov R.A., Chernyshev V.V., Korlyukov A.A., Nikishin G.I., Alabugin I.V., Terent'ev A.O. Stereoelectronic Control in the Ozone-Free Synthesis of Ozonides // Angew. Chem. Int. Ed. -2017. - Vol. 56. - P. 4955-4959.
