CC BY
23
УДК 547.39
Виликотский А.Е., Белякова Ю.Ю., Радулов П.С., Ярёменко И.А., Терентьев А.О.
СИНТЕЗ СТАБИЛЬНЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПЕРОКСИДОВ ИЗ ТРИКЕТОНОВ И ПЕРОКСИДА ВОДОРОДА
Виликотский Анатолий Евгеньевич, студент 4 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов, e-mail: vilikotskiy@mail.ru;
Белякова Юлия Юрьевна, магистрантка 2 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов;
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, 125047, Миусская пл., 9, Москва, Россия Радулов Петр Сергеевич, аспирант, Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Ярёменко Иван Андреевич, к.х.н., с.н.с. Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Терентьев Александр Олегович, д.х.н., член-корр. РАН, профессор РАН, заведующий лабораторией института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Осуществлен поиск оптимальных условий для селективного синтеза пероксидов из трикарбонильных соединений. Ключевые слова: кетон, монопероксид, озонид, пероксид водорода, пероксидирование, тетраоксан.
SYNTHESIS OF STABLE CYCLIC PEROXIDES FROM TRICETONS AND HYDROGEN PEROXIDE.
Vilikotskiy Anatoliy Evgen'evich*, Belyakova Yulia Yur'evna, Radulov Peter Sergeevich*, Yaremenko Ivan Andreevich*, Terent'ev Alexander Olegovich*
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, 125047, Miusskaya sq., 9, Moscow, Russia.
*N. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences, 119991, Leninsky prosp., 47, Moscow, Russia
A search was made for optimal conditions for the selective synthesis ofperoxides from tricarbonyl compounds. Keywords: hydrogen peroxide, ketone, monoperoxide, ozonide, peroxidation, tetraoxane.
Развитие медицинской химии органических пероксидов началось с открытия природного пероксида - Аскаридола, который обладает антипаразитарным действием. В 1941 году был осуществлен его первый промышленный синтез, однако данное соединение оказалось неустойчивым, кроме этого у аскаридола были выявлены значительные побочные эффекты. Вследствие этого от использования Аскаридола в медицинской практике отказались, а в научном обществе устоялось мнение, что органические пероксиды являются неустойчивыми соединениями и применение их в медицинской практике не представляется возможным.
Открытие природного пероксида Артемизинина, обладающего высокой противомалярийной активностью, послужило мощным импульсом для разработки лекарственных препаратов на основе пероксидов. В настоящее время на основе органических пероксидов производятся такие препараты как Artemisinin®, Coartem® (Artemeter) и др. Также в процессе поиска синтетических противомалярийных аналогов Артемизинина, был открыт синтетический 1,2,4-триоксолан - Артеролан. В 2012 г. компания Ранбакси Лабораториз Лимитед (Ranbaxy Laboratories Limited, Индия) вывела на фармацевтических рынок препарат, содержащий в своем составе полностью синтетический пероксид Артеролан [1,2].
CH,
oO
H3C
CH
Ascaridole
H ?
Artemisinin
H ?
Artemeter Coartem®
H NH2
Arterolan (OZ277) Synriam®
Рис.1. Лекарственные препараты на основе циклических пероксидов.
Современные методы получения циклических систем в большинстве случаев основаны на использовании синглетного кислорода, озона и пероксида водорода. Наиболее технологичным, удобным и безопасным является использование пероксида водорода. Однако методы получения органических пероксидов с использованием пероксида водорода и карбонильных соединений являются наименее изученными. Это связано с проблемой селективного получения кислород-кислород содержащих циклических систем, наличие нескольких реакционных центров в молекуле карбонильного соединения способно приводить к образованию многокомпонентной смеси продуктов различного строения: бисгидропероксиды, бисгидроксигидропероксиды, пероксиды
олигомерного, димерного и полимерного типов, пероксиды циклического строения, что усложняет или во многом делает невозможным их выделение в индивидуальном виде и установление их структуры.
о о
о
о о
II II R^'N^R
о Н,о2
Уменьшение
селективности
Увеличение актуальности
Рис.2. Проблематика пероксидирования карбонильных соединений.
Поиск способов управления селективностью реакции взаимодействия молекулы пероксида водорода с карбонильной функцией является важной и актуальной задачей в химии органических пероксидов. Разработка таких способов открывает доступ к ранее недоступным циклическим системам, к новым классам пероксидов, обладающих полезными прикладными свойствами.
В литературе известны лишь несколько работ по синтезу циклических систем, содержащих пероксидный фрагмент из трикарбонильных соединений. В 1964 А. Рихи (A. Reiche) опубликовал работу, в которой впервые был осуществлен селективный синтез циклического пероксида из
о
R
о
+ Н2о2
триацетилметана и пероксида водорода, а в качестве катализатора использовалась серная кислота [2]. Работа является единственным примером на данном виде субстрата и выходы пероксидов были очень низкими.
о о
о о
он -
о о,
о оон
н2о2 "H2sö7
н2о2
н2яо4
РЬ(оЛс)4
АсОН
Схема 1. Пероксидирование триацетил метана.
В нашей группе ведутся исследования по пероксидированию карбонильных соединений в присутствии протонных кислот, кислот Льюиса. В частности, был открыт селективной метод сборки ранее неизвестных циклических монопероксидов. Удивительно, что, несмотря, на использование более чем эквимолярного количества пероксида водорода в молекуле продукта присутствует лишь один пероксидный фрагмент [4].
R
о
о
+ Н2°2 Р H
астворитель
о^
Схема 2. Получение циклических мнопероксидов.
Казалось, что единственным продуктом в реакции Р,5-трикетонов и пероксида водорода является образование циклических монопероксидов. Однако при переходе от протонных кислот и кислот Льюиса к гетерополикислотам таких как Н3Р'^2О40 и Н3РМо12О4о в качестве катализатора образуются одновременно три различных класса циклических пероксидов: стереоизомеры озонидов, мостиковые тетраоксаны и трициклические монопероксиды [5].
R
PMA
Р
астворитель
чо
о
о
R
о
о
- о
"о + "о
■ R о ■
Схема 3. Пероксидирование р,8-трикетонов.
24
2
Поиск методов препаративного получения соединений различных классов пероксидов из трикарбонильных соединений является актуальной и сложной задачей в этом направлении. Уникальность пероксидирования трикарбонильных соединений заключается в управлении селективностью пероксидирования трикарбонильных соединений и возможности целенаправленно получать пероксиды различных классов: трициклических
монопероксидов, мостиковых тетраоксанов и озонидов.
В реакции трикарбонильных соединений, таких как Р,у-трикетоны, и пероксида водорода нами обнаружено, что происходит образование абсолютно новых циклических систем, содержащих в своем составе один и более пероксидный фрагмент. Разработка методов управления селективностью для получения различных пероксидов из Р,у-трикетонов является очень важной фундаментальной задачей.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (проект № 18-13-00027).
Список литературы
1. Vil' V.A.,Yaremenko I.A., Ilovaisky A.I., Terent'ev A.O. Peroxides with Anthelmintic, Antiprotozoal. Fungicidal and Antiviral Bioactivity: Properties. Synthesys and Reactions. Molecules - 2017 -Vol. 22, N 11: 1881.
2. Ingram K., Yaremenko I. A., Krylov I. B., Hofer L., Terent'ev A. O., Keiser J. Identification of Antischistosomal Leads by Evaluating Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes, Alphaperoxides, and Tricyclic Monoperoxides // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, N 20. - P. 8700-8711.
3.Rieche A., Bischoff C., Prescher D. Alkylperoxyde, XXXV. Peroxyde des Triacetylmethans „Triacetylmethanperoxyd"//Europ. J. In. Chem.-1964. -Vol. 11, - P. 3071-3075.
4.Terent'ev A. O., Yaremenko I. A., Chernyshev V. V., Dembitsky V. M., Nikishin G. I. Selective Synthesis of Cyclic Peroxides from Triketones and H2O2 // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77, N 4. - P. 1833-1842.
5. Terent'ev A. O., Yaremenko I. A., Vil' V. A., Dembitsky V. M., Nikishin G. I. Boron Trifluoride as an Efficient Catalyst for the Selective Synthesis of Tricyclic Monoperoxides from beta,delta-Triketones and H2O2 // Synthesis. - 2013. - Vol. 45, N 2. - P. 246-250.
