Синтез бета-2-агониста бромбутерола Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

_Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10_

УДК: 547.551.51 '435.4 + 637.073:636.087.7

М. А. Глушкова, С. Н. Мантров, С. В. Попков*

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия, 125047, Москва, Миусская площадь, дом 9

* e-mail: popkovsv @,rctu. ru

СИНТЕЗ БЕТА-2-АГОНИСТА БРОМБУТЕРОЛА

Аннотация

Бромированием 4-аминоацетофенона с последующим аминированием 4'-амино-2,3',5'-трибромацетофенона и восстановлением полученного гидрохлорида 2 -трет-бутиламино-3',5'-дибром-4'-аминоацетофенона синтезирован бромбутерол.

Ключевые слова: аминирование, бета-2-агонисты, бромбутерол, бромирование, востановление.

Одной из важнейших задач системы государственного технического контроля, приобретающей особую актуальность при выполнении программы развития как в области здравоохранения, так и в агропромышленном комплексе, с целью обеспечения фармацевтической и продовольственной безопасности, является контроль содержания физиологически активных веществ (ФАВ) в лекарственных препаратах и определение остаточных количеств ФАВ в сельскохозяйственной продукции. Это возможно лишь при создании библиотеки стандартных образцов ФАВ, в особенности имеющих двойное назначение.

К ряду таких соединений относятся бета-2-агонисты - группа синтетических катехоламинов, используемых для терапевтического лечения астмы [1]. Помимо бронхолитического действия обнаружены другие свойства данных препаратов, такие как снижение жировых отложений и улучшение показателей мышечного роста [2]. По этой причине некоторые страны стали использовать их в качестве добавки в корм крупного рогатого скота для увеличения привесов [3]. Тем не менее, остаточное количество бета-2-агонистов в продуктах питания животного происхождения оказывает негативное влияние на здоровье человека, вызывая пищевые отравления, учащенное сердцебиение, судороги, а при накоплении в организме в течение длительного времени заболевания центральной нервной системы и сердечно-сосудистые заболевания [4].

ОН

Все это становится основанием для обязательного контроля за возможным содержанием подобных ФАВ в поступающей на рынок сельскохозяйственной продукции. В связи с этим важной и актуальной является задача по синтезу и наработке стандартных образцов ФАВ из группы бета-2-агонистов и их аналогов.

Все бета-2-агонисты, обладающие

биологической активностью, в структуре имеют замещенное шестичленное ароматическое кольцо, гидроксильную группу, связанную с ароматическим кольцом в Р-положении в R-конфигурации, и положительный заряд на атоме азота боковой цепи с объемным заместителем R у этого атома азота (Рис. 1).

ОН

R1

R2

R

R3

Рис. 1. Структура бета-2-агонистов

Одним из наиболее исследованных и используемых, как в медицинских целях, так и в качестве кормовой добавки, является 2-(трет-бутиламино)-1 -(4-амино-3,5-дихлорфенил)этанол (кленбутерол, 1) (Рис. 2).

Cl

h2n

H

>сн3 CH 3

OH

Br

h2n

H

N CH3

hcH3 CH 3

Cl

1

Br

2

Его ближайшим структурным аналогом, проявляющим аналогичную активность, является 2-(трет-бутиламино)-1 -(4-амино-3,5-дибромфенил)этанол (бромбутерол, 2) (Рис. 2), который также применяется в качестве кормовой добавки, но сравнительно реже кленбутерола. Данное соединение было выбрано для синтеза.

Рис. 2. Структура кленбутерола и бромбутерола

Несмотря на то, что бромбутерол давно известен, методы его получения в литературе практически не описаны. Лишь в единственной статье бразильских авторов [3] представлен достаточно подробный четырехстадийный способ синтеза бромбутерола (Рис. 3).

Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10

H2N

O

№N(^3)3^3 Br

HO'

ЮН

H2N

Br

Br ВГ

HCl, H2O

H2N

Br

O

Br

OH

NaBH/

ВГ

H2N

Рис. 3.

OH

Br Н2МС(СН3)3

,CHг СН

Предложенный метод требует использования малодоступного бромирующего

реагента - триметилфениламмоний трибромида, а устойчивость промежуточного 1-(4'-амино-3',5'-дибромфенил)-2-бромэтанола вызывает ряд сомнений. В связи с этим нами была разработана трехстадийная схема синтеза бромбутерола из доступного сырья (Рис. 4).

В соответствии с этой схемой на первой стадии проводят бромирование 4-амино-ацетофенона (3) бромом в ледяной уксусной кислоте. Реакцию проводят при температуре не выше 60°С в течение 30 минут и получают 4'-амино-2,3',5'-трибромцетофенон (4) с выходом 40,3% в расчете на кетон и 60,6% - на бром (т. пл. 149-151°С).

Далее бромацетофенон 4 реагирует с трет-бутиламином с образованием альфа-трет-

O

Н^М

ВГ ВГ

Схема синтеза бромбутерола, предложенная Марсело

бутиламиноацетофенона, который затем переводят в соответствующий гидрохлорид. Аминирование проводят в толуоле в течение 18 ч при комнатной температуре. После добавления к реакционной массе раствора хлористого водорода в абсолютном этаноле с выходом 23% получают гидрохлорид 2-трет-бутиламино-3',5'-дибром-4'-амино-ацетофенона(5).

Полученный альфа-аминоацетофенон 5 восстанавливают боргидридом натрия до соответствующего аминоэтанола и получают искомый бромбутерол (2). Реакцию проводят в метаноле при комнатной температуре в течение 18 ч с последующей отгонкой из реакционной массы растворителя в вакууме водоструйного насоса. Технический продукт очищают методом колоночной хроматографии. Выход бромбутерола составляет 11,3% (т. пл. 121-123°С).

Н2М

O

СН

ВГ2 AcOH

Вг

Н2М

Вг

1. (СН3)3СМН

СН3РИ

2. НС1, БЮН

Вг

4

O

Вг

Н2М

Н+СГ

ХН,

OH

НТ

СН,

СН,

МаВН4,

СН^Н

Вг

Н2М

Н

М^СН3

Тсн3

СН 3

Вг

Вг

2

3

5

Рис. 4. Схема <

Структура полученных соединений подтверждена данными :Н-ЯМР-спектроскопии (табл. 1). Стоит отметить, что при исследовании бромбутерола методом :Н ЯМР-спектроскопии выявлено существенное упрощение его спектра при смене растворителя дейтерохлороформа на

дейтеродиметилсульфоксид. Водородные связи, стабилизирующие структуру в первом растворителе,

2

теза бромбутерола

затрудняют вращение вокруг связей, что приводят к неэквивалентности протонов метиленовой группы. В результате, их сигналы наблюдаются в области 2.52 и 2.85 м.д. в виде дублета дублетов с КССВ около 12 Гц.

Также структура бромбутерола подтверждена данными хроматомасс-спектрометрии (метод ионизации - электроспрей, [М+Н]+, ш^=367), которые показали, что чистота продукта более 95%.

Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10

Таблица 1. 1Н ЯМР-спектры целевого продукта и промежуточных соединений

Соединение Данные 1Н-ЯМР-спектроскопии (5, м.д.; J, Гц)

4 (CDCL): 4.31 с (2H, NH2), 5.18 c (2H, CH2), 8.03 (2H, СНаром.).

5 ^6-ДМСО): 1.35 с (9Н, (СНз)з), 4.55 с (2Н, NH2), 6.45 c (2H, CH2), 8.16 (2H, СНаром.), 8.98 с (2H, t-BuNH2)

2 ^6-ДМСО): 1.00 с (9Н, (СНз)з), 2.54 д (2Н, CH2N, J5.9), 3.30 уш. с (2Н, OH и NH), 4.38 т (1Н, CHO, J5.9), 5.20 с (2Н, NH2), 7.38 (2Н, 2Шаром.); (CDCL): 1.11 с (9Н, (Шз)з), 2.49 уш.с (2Н, OH и NH), 2.52 дд (1Н, CH2N, 2J 11.7, 3J 8.9), 2.85 дд (1Н, CH2N, 2J 12.1, 3J 3.2), 4.45 дд (1Н, CHO, 2J 8.5, 3J 3.2), 4.50 с (2H, NH2), 7.39 (2H, 2Шаром.)

Глушкова Мария Александровна соискатель кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Мантров Сергей Николаевич к.х.н., доцент кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Попков Сергей Владимирович к.х.н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Литература

1. Машковский М.Д., Лекарственные средства. - 16-е изд. М.: Новая Волна, Умеренков, 2010. 1216 с.

2. Maltin C. A., Delday M. I., Reeds P. J. The effect of a growth promoting drug, clenbuterol, on fibre frequency and area in hind limb muscles from young male rats. // Bioscience Reports - 1986 - Vol. 6. - P. 293-299.

3. Igualada J.C., Moragues F., León N., Mañes J.. Development and validation of a liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the analysis of P-agonists in animal feed and drinking water. // J. Chromatography A - 2010. -Vol.1217. - Р. 6061 - 6068.

4. Brambilla G., Cenci T., Franconi F., Galarini R., Macrf A., Rondoni F., Strozzi M., Loizzo A. Clinical and pharmacological profile in a clenbuterol epidemic poisoning of contaminated beef meat in Italy // Toxicol. Let. -2000. - Vol. 114. - P. 47-53.

5. Marcelo N.S., Mariangela A.S., Slana J.N. A New Chemoselective Sythesis of Brombuterol. // Synthesis -2007. - Vol. 10. - P. 1471-1474.

GlushkovaMariya Aleksandrovna, Mantrov Sergey Nikolaevich, Popkov Sergey Vladimirovich*

D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: popkovsv@rctu. ru

THE SYNTHESIS OF БЕГЛ-2-AGONIST BROMBUTEROL

Abstract

Brombuterol have been synthesized by bromination of 4-amino-acetophenone with following amination 2,3',5'-tribromo-4'-amino-acetophenone and reduction of the 2-tert-butylamino-3',5'-dibromo-4'-amino-acetophenone hydrochloride.

Key words: amination, , beía-2-agonists, brombuterol, bromination, reduction.