CC BY
194
УДК 54 7,742: 54 7,783
СИНТЕЗ АЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ 2-МЕРКАПТОБЕНЗИМИДАЗОЛА, -ОКСАЗОЛА И -ТИАЗОЛА
® 2009 Рамазанова П.А., Магомедова Д.Ш.
Дагестанский государственный университет
Изучены условия проведения алкилирования 2-меркаптобензимидазола, -оксазола и
-тиазола, механизмы реакций и установлено строение полученных соединений. Синтезированные соединения обладают антибактериальной активностью.
The conditions of alkylation of 2-merkaptobenzimidasole, -oxasole and -thiasole, mechanisms of reactions have been studied and the structure of the received compounds has been determined. The synthesized compounds possess the antibacterial activity.
Ключевые слова: 2-меркаптобензимидазол, -оксазол,
изопропилбромид, алкилирование, этилат натрия, элюент.
-тиазол,
Keywords: 2-merkaptobenzimidasole,
alkylation, sodium ethylate, eluent.
Азотсодержащие гетероциклические соединения
занимают одно из ведущих мест в органической химии благодаря широкому спектру их биологического действия и разнообразному применению в различных сферах жизнедеятельности человека. В частности, производные
бензимидазола могут служить основой для многочисленных лекарственных препаратов,
пластификаторов, стабилизаторов и других ценных продуктов. Поэтому разработка новых методов синтеза производных бензимидазола и получение на их основе веществ, обладающих полезными свойствами, является актуальной задачей.
-oxasole, -thiasole, isopropylbromide,
Наличие в молекулах 2-меркап-тобензоксазола, -тиазола и имидазола нескольких реакционных центров (Аг, БН, ЫН, Ы=С) создает уникальные возможности для их модифицирования взаимодействием с электрофильными и
нуклеофильными реагентами для получения новых веществ.
Авторами работы [6] было показано, что уксусная кислота (бензотиазолил-2-меркапто) и ее функциональные производные
(эфиры, нитрилы, амиды) могут быть синтезированы с высоким выходом и в водной среде при алкилировании соответствующими реагентами в водном спирте или диоксане в присутствии ЫаОН или КОН:
ОС^$н
[4=1-1, ^=1-1, С8Н17, 4-1\Ю2СбН4-, 4-МеОС6Н4 - тиазолил - 2, пиридин - 2; Р=РИСН2, Р1=НО-3,5-(1-Ви)2С6Н2СН2-; Р+^СНгЬСКСНгЬ
Реакции тиолов (1-Ш) в щелочной среде (или их 14- или К-солей) с алкил- и арилгалогенидами широко
ЭН + С1СН2Вг
используются для синтеза различных Б-алкил- и
арилзамещенных [2, 4, 8]:
ЭСНзС!
1-Ш
В работе [10] было установлено, что при кипячении 2-меркаптобензимида-зола (I) с
избытком пропаргилбромида в
ацетоне в присутствии карбоната
калия был получен Ы-пропаргил-2-(пропар-гилтио)бензимидазол (IV). Реакция тиола (I) с тозилатом бут-3-ин-2-ола приводит к бензимидазолу
(V):
Такие
моно-
биспропаргилтиозамещенные бензимидазолы из-за возможности протекания в них сигматропных перегруппировок являются
удобными синтонами при получении аннелированных трициклических и тетрациклических соединений. При взаимодействии тиона (VI) с РНа!
н,с-сн—с=сн
3 I ОТз
V
(Р=А1к, АН, РИСНг) в присутствии нафталинида натрия, являющегося не только сильным основанием, но и хорошим донором электронов, при комнатной температуре образуются продукты Б-, 1Ч-диалкилирования-1,2-диал-килтиобензимидазолы (VII) с высокими выходами [13]:
RX
SR
87-94%
VI
VII
VIII
RX = Mel, Etl, Prl, AllBr, PhCHBr
При обработке реакционной смеси дополнительным количеством
нафталинида натрия (без выделения VII) происходит разрыв С-Б связи алкильной группы с образованием 14-алкилтионов (VIII). В случае стерически затрудненного
н
изопропилбромида реакция
протекает медленно (до 20 суток) и приводит к смеси, содержащей 1-изопропил-2-
изопропилтиобензимидазол (33%), 2-изопропилтиобензимидазол (56%) и исходный тион (12%):
н
N
S—i-Pr
-i-Pr
Целью настоящей работы явилось изучение условий проведения
реакции алкилирования 2-меркаптобензимида-зола, -оксазола и -тиазола.
Экспериментальная часть
Анализ исходных веществ,
выделение и очистка продуктов реакции. Идентификация
алкилтиолов осуществлялась путем снятия ИК-спектров на спектрометре «Infralum FT-801» с Фурье-
преобразованием, снабженным
комплексом программного
обеспечения «Spectrum Manager» и «Get Spectrum» (ИК-спектры сняты экспертом X. С. Хибиевым в
Дагестанской лаборатории судебной экспертизы). Образцы исследуемых соединений сняты с бромистым калием в виде таблеток. Температуру плавления веществ определяли в
блоке с открытым капилляром.
Показатель преломления жидкостей -на рефрактометре И РФ-22.
Для анализа методом
тонкослойной хроматографии
использовали пластины «БПу^Не 1М-254», а для разделения продуктов реакции - колонки с силикагелем 60 (0,063-0,200 м).
Выделение и очистка исходных веществ и продуктов реакции проведена методами
перекристаллизации, препаративной тонкослойной хроматографии в незакрепленном слое сорбента и жидкостной колоночной
хроматографии. В качестве сорбентов применяли силикагель БПреаг! и силикагель 40/100, а состав элюентов подбирался отдельно для каждой анализируемой смеси. Растворители подвергались очистке по стандартным методикам.
Перекристаллизация 2-
меркапто-бензимидазола, оксазола и -тиазола. В стакан помещали 40 г 2-меркапто-бензоксазола с 60 мл этилового спирта и нагревали до начала кипения и полного растворения. Горячий раствор быстро отфильтровали через складчатый фильтр. Фильтрат
охладили при температуре 5-90С. основном соответствуют
Спирт отгоняли. Характеристики литературным данным [11],
полученных соединений, которые в приведены в таблице.
Таблица
Основные характеристики синтезированных соединений
Наименование Структурная формула Агрегатное состояние, цвет ИК-спектр, см-1 1пл, оС
2-меркаптобензоксазол ЭИ ^ / О кристаллическое вещество светлокоричневого цвета с перламутровым оттенком 1617, 1596 см-1 (Дг); 1684, 1655 см-1 (N=9; 2590, 2583 см-1 ^); 1295, 1235, 1170 см-1 193-195
2- меркаптобензимидазол К/ Гт N II ^ С—ЭИ N И кристаллическое вещество светлобежевого цвета 1613, 1596 см-1 (Дг); 2574 см-1 М); 1642 см-1 (N=9; 1320, 1250 см-1 М-Ц; 2696, 2666, 2529, 2358, 2512, 2439, 2288 см-1 300-306
2-меркаптобензтиазол 1 N ч ^С—ЭИ Э кристаллическое вещество желтого цвета 1615, 1590 см-1 (Дг); 2550, 2580 см-1 М); 1670, 1640 см-1 ^=Ц 178-181
Перегонка изопропила. В
снабженную термометром и холодильником,
бромистого
колбу Вюрца,
дефлегматором, соединенную с наливали 30 мл
бромистого изопропила. Бромистый изопропил перегоняли при
температуре 59-600С, это
бесцветная жидкость, без запаха, nD20 = 1,4283.
ИК-спектр: 1374, 1156, 880 см-1
(-СН(СНз)2); 25, 579, 559 см-1 (С -Вг).
Литературные данные: !кип=590С, п^0 = 1,4285, бесцветная жидкость, без запаха [3].
Обезвоживание этилового
спирта. В двугорлую колбу,
снабженную обратным
холодильником, наливали 70 мл
этилового спирта. Затем в него
постепенно вносили 4 г металлического натрия в виде раскатанных и тонко нарезанных пластинок. Колбу охлаждали в емкости со льдом, предотвращая тем самым разогревание смеси и выкипание спирта. Жидкость
постепенно густела. Спирт перегоняли при !=78-79°С, nD20 = 1,3612. Литературные данные: 1кип=78°С, 20 = 1,3614, бесцветная жидкость
По
[3].
2-
Синтез алкилпроизводных меркаптобензимидазола, -
оксазола и -тиазола осуществляли по видоизмененной методике, описанной в работах [5, 12]. В
частности, синтез 2-изопропил-меркаптобензоксазола проводили следующим образом.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, налили этилат натрия, полученный из 2,5 г натрия и 70 мл абсолютного этанола, маленькими порциями при перемешивании прибавляли 37 г 2-меркаптобензоксазола. Смесь
охлаждали до 00С и медленно добавляли 12 мл свежеперегнанного бромистого изопропила,
перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную
смесь отфильтровали.
Кристаллический осадок после фильтрации промывали несколько раз водой, затем несколько раз эфиром. После экстрагирования эфиром водную и органическую фазы разделяли, органическую фазу сушили 5-6 часов над прокаленным сульфатом натрия. Эфир отогнали, оставшуюся маслянистую жидкость проанализировали методом
тонкослойной хроматографии.
Силуфоловые пластинки проявляли в подкисленном растворе перманганата калия. Продукты реакции разделяли с помощью
-SH + С2Н5О№
колоночной хроматографии, в
качестве элюента брали смесь гексана и эфира (9:1). От
выделившегося вещества отогнали элюент. Образуется маслянистая жидкость с желтоватым оттенком. Выход составляет 34 г (72,6%), показатель преломления - 1,3635.
2-Изопропилмеркаптобензоксазол растворяется в этаноле, эфире, гексане, ацетоне, этилацетате, четыреххлористом углероде, но не растворяется в воде. Реакция его получения протекает по схеме:
H3C
W
С---SNa + Br—CH-CH3
-C2H5OH
- NaBr
^С—S CH'
Ch.
—ch.
2-
изопропилмеркаптобензоксазол
ИК-спектр: 1597 см-1 (Ar); 1696 см-1 (N = C); 1185, 1370 см-1 (-CH(CHb); 1235, 1212 см-1 (C - O - C).
По аналогичной методике получили 2-изопропилмеркаптобензтиазол. При этом использовали 1,25 г натрия и 35 мл абсолютного этанола, маленькими порциями при перемешивании
SH
+ С2Н5О№
прибавили 10,5 г 2-меркаптобензтиазола. Образовалась маслянистая жидкость светложелтого цвета, без запаха. Выход составляет 8 г (60%), показатель преломления - 1,3790. Его
растворимость аналогична
предыдущей. Схема реакции получения такова:
H3C
С----SNa + Br CH-CH3
c2h5oh
- NaBr
^С—S CH—CH3
" I
CH3
3
2-
изопропилмеркаптобензтиазол
ИК-спектр: 1561, 1580, 1590 см-1 (Ar); 1366, 1156, 824 см-1 (-CH(CHb); 1561, 1503 см-1 (N = C).
По указанной методике синтезировали 1-изопропил-2-
изопропилтиобен-зимидазол, при этом применяли этилат натрия, полученный из 2,5 г натрия и 70 мл абсолютного этанола. Маленькими
порциями при перемешивании прибавляли 18,5 г 2-меркаптобен-зимидазола. Смесь охлаждали до 00С и медленно добавляли 12 мл свежеперегнанного бромистого изопропила, перемешивали при нулевой температуре в течение 1 часа, затем при комнатной температуре - в течение 16-18 часов. От выделившегося вещества
отогнали смесь элюента. Затем перекристаллизовали из спирта, и при охлаждении (-5-100С) выпало кристаллическое вещество белого цвета с резким чесночным запахом. Выход составляет 18 г (62%), 1пл=193-1960С. Растворимость
аналогична предыдущей. Реакция идет по схеме:
-ЭИ + 2С2Н5ОНа
ИзС
/
N
На
С----SNa + 2Вг СИ-СИ3
С
с2н5он
-2^Бг
н3с—нс-сн3
1-изопропил-2-
изопропилтиобен-зимидазол
ИК-спектр: 1620, 1559 см-1 (Аг); 1684, 1654 см-1 (Ы = С); 1385, 1351, 1160, 841, 800 см-1
(-СН(СН3)2); 1352, 1275, 1233 см-1 (С - N - С); 2361, 2342 см-1 (С - ЫН -С).
Обсуждение результатов
Приведенный литературный обзор по получению и свойствам производных бензимидазола
свидетельствует о больших синтетических возможностях этих соединений для получения разнообразных азото-, кислородо- и серосодержащих гетероциклических соединений. Одними из
перспективных производных такого типа являются
алкилтиобензимидазолы, -оксазолы и -тиазолы, легко получаемые взаимодействием соответствующих тиолов с алкилгалогенидами.
Анализ методов их синтеза показал:
- реакции тиолов проводятся в щелочной среде их Ыа- или К-солей в водном диоксане с алкил- и арилгалогенидами [6];
—СИ3
- синтез 1,2-
диалкилтиоимидазолов проводился в присутствии нафталинида натрия при перемешивании около 20 суток, и продукт реакции был выделен в виде трудноразделимой смеси [13];
- синтез производных 2-меркапто-
бензоксазола, -тиазола и -имидазола проведен по многостадийным, неудобным схемам с
использованием труднодоступных растворителей [6, 13, 14];
- синтез 2-аллилмеркаптобен-хими-дазола, -оксазола и -тиазола, описанный в работе [8], позволяет в одну стадию с хорошим выходом получить производные 2-меркаптобензоксазола, -тиазола и -имидазола.
В названной работе
изопропилпроизводные 2-
меркаптобензоксазола, -тиа-зола и -имидазола получены по
вышеуказанной методике.
В каждом конкретном случае выбор того или иного метода определяется природой вводимого в гетероциклическое кольцо
заместителя и доступностью соответствующих реагентов. 2-
2
3
изопро-пилмеркаптобензоксазол, -
тиазол и 1-изопропил-2-
изопропилбензимидазол были
получены при взаимодействии этилата натрия с необходимым количеством соответствующего тиола и изопропилбромида [5, 14].
В работах авторов [9] для синтеза аллилпроизводных требовалось 24 часа перемешивания при комнатной температуре, тогда как для 2-изопропилмер-каптобензоксазола -10 часов, а для 2-изопропилмеркаптобензтиазола и 1-изопропил-2-
изопропилтиобензимидазо-ла - 1618 часов.
Предполагаем, что на скорость алкилирования и аллилирования тиолов влияет строение
алкилгалогенидов и гетероатомов в тиолах. В непредельных
алкилгалогенидах сильное влияние на прочность связи углерод -галоген, а следовательно, на их реакционную способность оказывает взаимное расположение кратной связи и галогена.
В бромистом аллиле галоген сопряжен с п-электронами двойной связью за счет смещения п-электронной плотности в сторону
СН2-группы, связанной с бромом.
Электрофильность атома углерода понижается, соответственно галоген при таком атоме углерода менее подвижен.
СН2= СИ—СН2
-Вг
В изопропилбромиде влияние +^ эффекта метильных групп на атом углерода, связанный с бромом, незначительно, связь С - Вг сильно поляризована, бром легко отщепляется.
СН^ СН^Вг
3 I
СНз
Алкилирование 2-
меркаптобензокса-зола и -тиазола протекает гладко с образованием только одного продукта -
соответствующего 2-изопропилмер-кап-тобензоксазола и -тиазола:
Э—СИ—СИ
ЧАо
/
3
СИ
Э СИ—СИ3
СИ
Образование
подтверждают
спектроскопии.
этих соединений данные ИК-Для 2-
изопропилмеркаптобензоксазола имеются характерные полосы поглощения для групп: (-СН(СН3)2) 1184, 1370 см-1; (Ы=С) 1696см-1, а для 2-изопропил-
меркаптобензтиазола: (-СН(СН3)2)
1366, 1156, 824 см-1; (Ы = С) 1562, 1503 см-1.
Алкилирование 2-меркаптобензими-дазола протекает тоже с образованием одного продукта, выделено кристаллическое вещество белого цвета с !пл=193-196°С. Алкилирование 2-
меркаптобензимидазо-ла проводили при двукратном избытке этилата натрия и бромистого изопропила. В отличие от 2-меркапто-бензоксазола и -тиазола реакция алкилирования для него протекает с образованием вещества более сложного состава.
N
^С—Э СИ—СИ3
/ I 3
СИ
3
‘3
'Ы I
нс—сн,
I
снз
Такой вывод сделан нами на основании данных ИК-спектроскопии. Присутствуют полосы поглощения, характерные для групп (-СН(СН3)2) 1385, 1351, 1160, 841, 800 см-1; (Ы = С) 1684, 1654 см-1, но отсутствует набор полос поглощения, характерных для Ы-Н-группы, имеются полосы поглощения, характерные для (С - Ы - С) 2361,
2342 см"1. Это связано с наличием в
2-меркапто-бензимидазоле реакционноспособного атома
водорода при атоме азота, который замещается на алкильную группу в ходе реакции. Подобные реакции образования продуктов N - Б диалкил-, диаллил-,
диацилпроизводных встречаются в работах [6, 11].
Итак, во всех трех случаях нам удалось выделить продукты реакции алкилирования 2-
меркаптобензоксазола, -тиазола и -имидазола и установить их строение. Ранее синтезированные нами аллилпроизводные 2-
меркаптобензимидазола, -оксазола и -тиазола были испытаны на антимикробную активность в научно-исследовательском институте по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе. В акте об испытании сказано, что все исследованные вещества обладают антимикробными свойствами [8].
На основании анализа литературы можно предположить, что алкилпроизводные 2-
меркаптобензоксазола, -тиазола и -имидазола являются веществами, обладающими антибактериальной активностью. На сегодняшний день
имеются специализированные
программы, способные с высокой вероятностью предсказать
потенциальную биологическую
активность нового соединения на основе одной только его структурной формулы. Такова, например, программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [15], которая дает соответствующее предсказание более чем для 700 различных эффектов с точностью до 85%. По данным программы
антибактериальная активность 2-изопропилмер-каптобензоксазола проявляется к таким, как Antithrombotic, и составляет 97%, Platelet aggregation inhibitor - 90%, Antiinflammatory - 80%; 2-
изопропилмер-каптобензтиазол проявляет к Mucomembranous protector - 93%, Lacccase inhibitor -92%, Arylacetonitrilase inhibitor - 82%; 1 -изопропил-2-изопропилтиобен-зимидазол проявляет к
Mucomembranous protector - 72%, Antituhypertensive - 67,9%,
Atherosclerosis treatement - 66%.
Таким образом, синтезированы три новых соединения, которые обладают антибактериальной
активностью.
Примечания
1. Анисимов А.В., Ионова В.Ф., Викторова ЕА. Перегруппировка аллилтионилсульфидов в аллилтиофентиолы // ХГС. 1978. №2. С. 186-189. 2. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда. Т.5. М., 1961. 174 с. 3. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряг Е.Ф. Краткий справочник. Киев : Наукова думка, 1996. 4. Кислородсодержащие, серосодержащие и другие гетероциклы // Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллнса. T.9. М., 1985. С. 442-556. 5. Кулиев А.М., Арабова А.С., Мамедова ЗА. Синтез S-замещенных производных а- и р-тионафтолов. Амиловый эфир а- и (3-тионафтилтиона //Уч. зап. Азерб. гос. ун-та. Сер. хим. 1965. №4. С. 61-64. 6. Симин М.А., Григорьева НА., Келарев В.И., Кошелев В.Р. Функциональные производные бензтиазолин-2-тиоуксусной кислоты новые реагенты тонкого органического синтеза // Десятая Всероссийская конференция по химическим реактивам «Реактив-97». Тез. докл. Уфа, 1997. С. 59. 7. Пат. 3901909 США / N. X. Lakashmi, Н. R. Dieter// РЖХ. 1976. 110127. 8. Рамазанова ПА. // Дис... канд. хим. наук. М., 2000. 9. Рамазанова ПА., Тараканова А.В., Вагабов М.-З.В., Литвинова В.В., Анисимов А.В. Реакции 2-аллилтиобенхимидазола, -оксазола и -тиазола и изомерных им тионов с дихлоркарбеном // ХГС. 2000. №2. С. 243-248. 10. Balasubramanian К. К., Venugopalan В. Studies in Claisen Rearangement a Novel Pepropargylativ cyclisation of N-Propargil-2-(Propargilthio)-benzimidazol // Tetrahedron Lett. 1974. №31. P. 2645-2648. 11. Beilsteins Handbuch der organischen Chemi. Berlin: Springer-Verlag, 1959. Bd. 24.27. 12. Hurd C„ Greengard H. The Phyrolis of Allyl Sulfoxides // J.AM.Chem.Soc.-1930. V.52. №8. P. 3356-3358. 13. Lee T.R., Kim K„ Facile A. One Pot Synthesis of I-Alcylbenzimidazoline-2-thiones// J. Heterocyclic Chem. 1989.V. 26. D. 747-751. 14. Pat. 248736(Eur)/ S.
Clements-Jewery // С.А. 1988. У.108. 9456621л. 15.
acs.org/cen/coverstory/8017computers/html; http://www.ibmh.msk. su/ РАББ.
http://www.pubs.
Статья поступила в редакцию 18.07.2009 г.
