CC BY
164
АЛЛИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕРКАПТОБЕНЗИМИДАЗОЛА, -ОКСАЗОЛА И -ТИАЗОЛА
®2010 Рамазанова П.А., Мамаев А.Р., Магомедов К.Г., Ихласова Б.И.*
Дагестанский государственный университет * Дагестанский государственный технический университет
Изучены условия проведения реакции 2-меркаптобензимидазола, -оксазола и -тиазола с йодистым метиленом, механизмы реакций и установлено строение полученных соединений. Синтезированные соединения обладают антибактериальной активностью.
The authors of the article researched the conditions of carrying out the reaction of 2-merkaptobenzimidasoie,-oxasoie and -tiasoie with iodide methylene, reaction mechanisms and revealed the structure of the received connections. The synthesised connections possess antibacterial activity.
Ключевые слова; 2-меркаптобенимидазол, -оксазол, -тиазол, аллиловый спирт, аллилирование, этилат натрия, элюент, синтез.
Kewords: 2-mercaptobenzimidasole, -oxasole, thyasole, allylation, allyl alcohol, sodiym ethylate, eluent, synthesis.
Г етероцикпические соединения широко распространены в живой природе и играют важную роль в химии природных соединений и биохимии. Функции, выполняемые этими соединениями, весьма широки: от структурообразующих полимеров циклических полисахаридов до коферментов и алкалоидов. Смесь тиолов содержится в веществе, выделяемом скунсами, а также в продуктах гниения белков.
Аминокислота цистеин (НБСНгСН (1\1Н2)СООН), содержащая
меркаптогруппу, входит в состав многих белков. Реакции окисления цистеина с образованием дисульфидных мостиков в ходе посттрансляционной модификации белков являются важнейшим фактором при формировании их третичной структуры. В частности, высокая механическая прочность кератинов обусловлена, в том числе, и высокой степенью сшитости за счет образования большого количества дисульфидных мостиков. Так, например, содержание цистеина в кератине волос человека составляет -14%.
Трипептид глутатион, в состав которого также входит цистеин, является коферментом
глутатионпероксидаза и играет важную роль в окислительновосстановительных процессах,
протекающих в живых организмах [9].
Многие природные и
синтетические гетероциклические соединения - ценные красители (индиго), лекарственные вещества (хинин, морфин, акрихин,
пиримидин), 2-метилмеркаптобен-зтиазол, имидазол - обладают противомикробными и
противоязвенными свойствами, используются в качестве
ингибиторов, ферментов (декамин р-гидроксилаза), гербицидов, в пищевой промышленности для определения вкусового дальтонизма, в производстве пластмасс как ускорители вулканизации каучука и в кинофотопромышленности [10]. Особое значение имеют, в частности, производные бензимидазола,
служащие основой для
многочисленных лекарственных препаратов, пластификаторов,
стабилизаторов и других ценных
продуктов [10, 11]. Поэтому
разработку новых методов синтеза производных бензимидазола и получение на их основе веществ,
обладающих полезными свойствами, можно считать актуальной задачей.
Целью работы является синтез аллилпроизводных 2-
меркаптобензими-дазола, -оксазола и -тиазола, определение оптимальных условий протекания реакции с установлением строения полученных соединений.
Материал и методика
Анализ исходных веществ, выделение и очистка продуктов реакции
Идентификация алкилтиолов проводилась путем снятия ИК-
спектров на спектрометре «Infralum FT- 01» с Фурье преобразованием, снабженным комплексом
программного обеспечения
«Spectrum Manager» и «Get Spectrum». (ИК-спектры сняты
экспертом X. С. Хибиевым в Дагестанской лаборатории судебной экспертизы). Образцы исследуемых соединений сняты с бромистым калием в виде таблеток. Температуру плавления веществ
измеряли в блоке с открытым
капилляром. Показатель
преломления жидкостей определяли на рефрактометре ИРФ-22. Для
анализа методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали пластины «Бііуіоіе 11\/—254», а для разделения продуктов реакции -колонки с силикагелем 60 (0,063-0,200 м) в качестве сорбента и для жидкостной колоночной
хроматографии.
Выделение и очистка исходных веществ и продуктов реакции проведены методами
перекристаллизации, препаративной тонкослойной хроматографии в незакрепленном слое. В качестве сорбентов применяли силикагель «БіІреагІ» 40/100, а состав элюентов подбирался отдельно для каждой анализируемой смеси. Растворители подвергались очистке по
стандартным методикам.
Перекристаллизация 2-меркап-тобензимидазола, -оксазола и -тиазола
В стакан помещали 40 г 2-меркагтгобензоксазола, 60 мл этилового спирта и нагревали до начала кипения и полного растворения. Горячий раствор быстро отфильтровывали через складчатый фильтр. Фильтрат охладили при температуре 5-9°С. Спирт отгоняли. Характеристики исходных соединений, которые в основном соответствуют литературным данным [3], приведены в таблице.
Таблица
Основные характеристики исходных соединений
Наименование Структурная формула Агрегатное состояние, цвет ИК-спектр, см t,°C
2- меркаптобензоксазо л О N SH ""О Кристаллическое вещество светло-коричневого цвета с перламутровым оттенком 1617,1596см1 (Аг) 1684,1655см 1(N=C) 2590, 2583см 1(S-H) 1295,1235,1170см1 (С-О-С) 193-195
2- меркаптобензимида зол с I N ■L JJ—SH N Н Кристаллическое вещество светло-бежевого цвета 1613,1596смХАг) 2574 см 1(S-H); 1642 см 1(N=C); 1320, 1250 см1 (C-N-C); 2696, 2666, 2439, 2288 см 1(C-NH-C) 300-306
2- меркаптобензтиазол р.. SH '"S Кристаллическое вещество желтого цвета 1615,1590 см 1(Аг) 2550, 2580 cm1(S-Н);1670,1640 см 1(N=C) 178-181
аллиловый спирт СН2=СН-СН2ОН Бесцветная жидкость с характерным запахом (-СН2-) 2850;1470;1450 см1; (=СН2-) 3080; 2975 см1; (-ОН) 3400-3200см1; (-ОН) 1100-1000; 1500-1300 см1 70-71
Перегонка аллилового спирта соединенную с холодильником,
В колбу Вюрца, снабженную наливали 50 мл аллилового спирта,
дефлегматором, термометром и бесцветную жидкость с характерным
запахом, которую перегоняли при температуре 70-71 оС [2].
Обезвоживание этилового спирта
В двухгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, наливали 70 мл этилового спирта. Затем в него постепенно вносили 4 г металлического натрия в виде раскатанных и тонко нарезанных пластинок. Колбу охлаждали в емкости со льдом, предотвращая тем самым разогревание смеси и выкипание спирта. Жидкость
постепенно густеет. Спирт перегоняли при температуре 78-79оС, по20=1,3612. По литературным данным: 1кип=78оС, бесцветная
жидкость по20=1,3610 [5].
Синтез 2-аллилмеркапто-
бензокса-зола, -тиазола и -
имидазола
Синтез аллилпроизводных 2-меркаптобензимидазола, -оксазола и -тиазола проводили по
видоизмененной методике,
описанной в работах [7, 12].
В частности, 2-аллилмеркаптобен-зоксазол синтезировали следующим образом. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой,
2С2Н5ОН + 2Ыа ------2 СзНдОЫа + Н2
N.
'С-Э-Н + С,Н,0№
О
^-Б-Ыа + НО-СН2-СН=СН2
налили этилат натрия, полученный из 0,85 г натрия и 25 мл абсолютированного этанола, маленькими порциями при перемешивании прибавляли 6,5 г 2-меркаптобензоксазола. Смесь
охлаждали до 0оС и медленно добавляли 3,5 мл аллилового спирта, перемешивали при 0оС в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь отфильтровали. К фильтрату добавили эфир, промыли трижды водой. Эфирную вытяжку сушили над прокаленным сульфатом натрия. Эфир отогнали, а оставшуюся жидкость проанализировали методом ТСХ. Силофоловые пластинки проявили в подкисленном растворе перманганата калия. Продукты реакции разделяли с помощью колоночной хроматографии, в качестве элюента брали смесь гексана и эфира (9:1). От выделившегося вещества отогнали элюент. При этом образуется маслянистая жидкость с желтоватым оттенком массой 5,3 г, с показателем преломления по20=+1,3635, что является 2-аллилмеркаптобензокса-золом, который растворяется в этаноле, эфире, ацетоне, этилацетате, но не растворяется в гексане, воде. Реакции протекают по схеме:
N.
'С-в-Ыа + С2Н5ОН
о' " '
1Чч
^С-Б-СН 2- СН=СН 2 + МаОН
о' " ’
Рис. 1. Данные ИК-спектроскопии для 2-аллилмеркаптобензоксазола: Аг (1600-1580), (1500-1450) см-1; N=0 (679, 1640) см-1 1650 по спектру; С-ОС
ароматическая и винильная (1275-1200) см-1; -СН2- (2850, 1470, 1450 см-1); =СН2- (3080, 2975) см-1; С-Э (600-800) см-1
По аналогичной методике получили 2-
аллилмеркаптобензтиазол. При этом использовали 0,85 г натрия, 25 мл абсолютированного спирта,
маленькими порциями при постоянном перемешивании при 00С добавляли 3,5 мл свежеперегнанного аллилового спирта и перемешивали в течение двух часов, затем нагревали до комнатной
температуры и перемешивали в
течение 14-15 часов. При этом образуется маслянистая жидкость почти без цвета, которая растворяется в диэтиловом эфире, этаноле, но не растворяется в воде, гексане.
Выход продукта составил 5,7 мл. Показатель Пр20=1,2543.
Реакция идет
преломления по следующей
схеме:
Рис. 2. Данные ИК-спектроскопии для 2-аллилмеркаптобензтиазола: (Аг) 1600, 1580, 1500, 1450 см-1; N=0 (1561-1696) см-1; АгN (1360-1250) см-1; -СН2- (2850, 1470, 1450) см'1; =СН2- (3080, 2975) см-1
Так же провели и реакцию 2-аллилмеркаптобензимидазола с аллиловым спиртом. Для этого к этилату натрия, полученному из 3,5 г натрия и 100 мл абсолютированного спирта, добавили 7 г 2-меркаптобензимидазола. Смесь охлаждали до 0оС и медленно добавляли 9,5 мл свежеперегнанного аллилового спирта и перемешивали в течение 1 часа, затем нагрели и 14 часов перемешивали при комнатной
температуре. Было выделено два вещества. Первое - кристаллическое вещество с желтоватым оттенком, с выходом 5,5 г и 1пл=140-142°С, являющееся 2-
аллилмеркаптобензимидазолом, растворяется в этаноле, эфире, но не растворяется в воде, гексане, бензоле.
Реакция идет по следующей схеме:
2С2Н50Н+2Ма^2С2Н50Ма+Н2
С Б № + С2Н50Н
+ 2№0Н
С Б СН2-СН=СНг
N
Второе - белое кристаллическое вещество с 1пл =93-95оС, растворяется в этаноле, эфире, не растворяется в
СН2-СН=СН2
гексане, бензоле,
составил 1,2 г.
воде, выход
Рис. 3. Данные ИК-спектроскопии для 2-аллилмеркаптобензимидазола: Аг (1597, 1561, 1580) см-1; N=0 (1561, 1696) см-1; =СН2- (3080, 2975) см-1; -СН2-(2850, 1470, 1450) см-1; С^Н-О (2696, 2666, 2358, 2512, 2288) см-1
Рис. 4. Данные ИК-спектроскопии 1,2-диаллилмеркаптобензимидазола: АгN (1360-1250) см-1; Аг (1600-1580), (1500-1450) см-1; -СН2- (2850, 1470, 1450) см-1; =СН2- (3080, 2975) см-1; =СН2- (3080, 2975) см'1
Результаты и обсуждение
Приведенный литературный обзор по получению и свойствам производных бензимидазола
свидетельствует о больших синтетических возможностях их для получения разнообразных азот-, кислород- и серосодержащих
гетероциклических соединений.
Химические свойства тиолов определяются также наличием подвижного атома водорода и неподеленных пар электронов у атома серы. Для тиолов характерна высокая нуклеофильность в
сочетании с относительно низкой основностью.
Анализ литературных данных
показал:
- реакции тиолов проводятся в щелочной среде их натриевых или калиевых солей в водном диоксане с алкил- и арилгалогенидами [13];
- синтез 1,2-диалкилтиобензими-
дазолов проводился в присутствии нафталинида натрия при
перемешивании около 20 суток, продукт реакции был выделен в виде трудноразделимой смеси [6];
- синтез производных 2-меркапто-бензоксазола, -тиазола и -имидазола проведен по многостадийным, неудобным схемам с
использованием труднодоступных растворителей [4, 6, 13].
Ранее нами были синтезированы аллил- и алкилпроизводные 2-мерткапто-бензоксазола, -тиазола и -имдазола, изучены термические перегруппировки их в тионы [1, 8], а также проведены систематические исследования реакции с
галогенсодержащими электрофильными реагентами
(дихлоркарбеном, моно- и дихлоридом серы, дихлориодатом (1) калия) [5, 14] и изучены
окислительные превращения под действием пероксида водорода [15, 16].
Реакции аллилирования
проводили в абсолютном спирте. Бензтиазоляты, -оксозоляты и -
имидазоляты были получены при взаимодействии металлического натрия с абсолютным спиртом. В качестве аллилирующего агента использовали аллиловый спирт.
В водной среде эти реакции не идут, так как исходные вещества не растворяются в воде. Мы
предполагаем, что на скорость аллилирования тиолов и
образование конечных продуктов может повлиять строение аллилирующего агента, а также
различная реакционная способность гетероатома в кольце.
В бромистом аллиле и аллиловом спирте галоген и гидроксильная группа находятся в сопряжении с п-электронами двойной связи за счет смешения п-электронной плотности в сторону СН2-группы, связанной с бромом и гидроксильной группой, при этом электрофильность атома углерода понижается,
соответственно галоген и
гидроксильная группа при таком атоме углерода менее подвижны. Но если сравнивать подвижность галогена и гидроксильной группы, то, конечно, галоген более подвижен,
соответственно является более удобным аллилирующим агентом в реакциях с тиолами.
Ô+ Ô -
CH
2
=CH-^- CH.
2
CH
Br
ô -OH
■2 1 '2
Реакции аллилирования 2-меркаптобензоксазола и -тиазола протекают гладко, с образованием только одного продукта,
соответствующего 2-
аллилмеркаптобензоксазолу и -тиа-золу:
g-s-ch2-o+ch2
' "о
сетгсн=сн,
'S
Образование этих соединений подтверждают данные ИК-
спектроскопии (рис. 1-2). Для 2-аллилмеркапто-бензоксазола и -тиазола имеются характерные полосы поглощения для групп (=С-О-С), ароматическая винильная в области 1275-12GG см-1, (-СН2-) 2B5G; 147G-145G см-1, (=СН2-) 3G5G; 2975 см‘ 1, полосы выше 3GGG указывают на присутствие ненасыщенной (=СН2-) группы, (С-S) BGG-6GG см-1 и (N=c) 16GG см-1.
Аллилирование 2-меркаптобензи-мидазола проводили при
двухкратном избытке этилата натрия и аллилового спирта. В отличие от 2-меркапто-бензоксазола и -тиазола, данная реакция протекает с образованием 2-аллилмерка-
птобензимидазола и веществ более сложного состава N^-диаллил-меркаптобензимидазола:
csa-\rCH=CH,
N
і
сн-а-исн
і ¿
1,2-
диаллилмеркаптобензимидазол,
и=93-95°С.
Такой вывод нами сделан на основании данных ИК-спектроскопии (рис. 3-4). В спектре отсутствуют характерные полосы поглощения для групп (С-1МН-С) в области 2696, 2666, 2529, 2512, 2288 см"1 и присутствуют полосы поглощения для группы (С-1М-С) в области 1360-1340 см"1, что позволяет предположить образование N. Б-аллилирования. Это связано с наличием в 2-меркаптобензимидазоле реакционно-способного атома
водорода при атоме азота, который замещается на аллильную группу в ходе реакции.
Итак, во всех трех случаях нам удалось подобрать условия проведения реакции (температура, растворитель, элюэнт), выделить продукты реакции взаимодействия аллилового спирта с 2-меркаптобензи мидазолом, -оксазолом и -тиазолом и установить их строение. Предложенный нами метод выгодно отличается от описанных в
литературе, так как исключает
использование труднодоступных растворителей, сокращает время проведения реакции, а выходы
веществ достаточно высоки
(составляют 70-80%). Ранее нами синтезированные алкил- и галогенпроизводные 2-меркап-
тобензимидазола, -оксазола и тиазола были испытаны на антимикробную активность в Научно-исследовательском институте РАМН по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе в г. Москве, акт №02-06-42. В акте об испытании сказано, что все исследованные вещества обладают антимикробными свойствами, наиболее выраженной активностью характеризуются
галогенсодержащие производные.
На сегодняшний день имеются специализированные программы, способные с высокой вероятностью предсказать соединения на основе одной только структурной формулы. Такова, например, программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [17], которая дает соответствующее предсказание для более чем 700 различных эффектов с точностью до 95%. По данным программы, антибактериальная активность аллилпроизводных 2-меркапто-бензимидазола, -оксазола и -тиазола проявляется к таким, как Integrin antagonise до 88%, mucomembranouse protesctor до 94%, atherosclerosis treatment до 88% и т.д.
Примечания
1. Анисимов А. В., Рамазанова П. А., Вагабов М.-З. В., Сосонюк С. Е„ Тараканова А. В., Зык Н. В. Присоединение SCI2лS2CI2 и KJCI2 к аллильным сульфидам - путь к серосодержащим гетероциклам // Вестник МГУ. Химия. 2002. № 5. Т. 43. С. 21-25. 2. Гороновский И. Т., Назаренко Ю. П,. Некряг Е. Ф. Краткий справочник по химии. Киев : Наукова думка, 1974. 3. Дэвинчук И. И., Лозинский М. О. Синтез метил-6-арил-5-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-метилникотинатов // Химия гетероциклических соединений. 2009. № 8. С. 1186-1192. 4. Рамазанова П. А., Вагабов М.-З. В., Литвинова В. В., Тараканова А. В., АнисимовА. В. 3,3-сигматропная перегруппировка 2-аллилтиобензотиазола, -оксазола, -имидазола и их реакции с дихлорка рбеном //Тез. докл. Международной научной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия». Москва-Звени город, 1999. С. 99. 5. Рамазанова П. А., Вагабов М.-З. В., Тараканова А. В., Ахмедов Н. Г., Анисимов А. В. Окислительные превращения 2-аллилбензимидазола, -оксазола и -тиазола // Вестник МГУ. Химия. 2000. Т. 41. № 2. С. 50-53. 6. Рамазанова П. А., Муртазалиева 3. Г. 3,3-сигматропная перегруппировка 2-аллилтиобензимидазола, -оксазола и -тиазола // Актуальные проблемы современной науки. 2007. № 3(36). С. 99-101. 7. Силин М. А., Григорьева Н. А., Келарев В. И., Кошелев В. Р. Функциональные производные бензтиазолин-2-тиоуксусной кислоты -новые реагенты тонкого органического синтеза // Тез. докл. X Всероссийской конференции по химическим реактивам «Реактив-97». Уфа, 1997. С. 59. 8. Anisimov А. В., Ramazanova P. A., Vagabov М. V., Zyk N. V., Tarakanova А. V. The addition of SCI2, S2CI2 and KICI2 to allylic sulfides - the pathway to sulfur heterocycles. ORGANIC CHEMISTRY OF SULFUR. 19 th International Symposium 25-30 June. Sheffild UK, 2000. P. 90. 9. Lagorce J. F„ Fatimi J„ Lakhdar M„ Chabernaud M. L„ Buxeraud J„ Raby C. // Arzneimittelforschung. 1995. V. 45. P. 1207. 10. Garaliene V., Labanauskas L„ Brukstus A., Dauksas V. //
Arzneimittelforschung. 1998. P. 1137. 11. Gardiner J. M„ Loyns C. R„ Syntesis of 1-, 1,4 - and 1,7 — Substituted 2 - Mercapto - and 2 - Methylmercapto - Benzimidazoles: Acidic Analogues of the HTV - 1 RT Inhibitor, TIBO // Tetraherdon. 2004. V. 51. № 42. P. 11515-11530.12. Lee T. R„ Kim K„ Facile A. One Pot Synthesis of l-Alcylbenzimidazoline-2-thiones// J. Heterocyclic Chem. 1989. V. 26. D. 747-751.13. Pat. 248736 (Eur)/S. Clement - Jewery // C.A. 1988. V. 108. 945622h. 14. Tarakanova A. V., Ramazanova P. A., Vagabov М. V., Anisimov A. B„ Kulikov N. S., Ahmedov N. G. Oxidative transformations of 2-allytiobenzimidazole, -oxazole and-thiazole. ORGANIC CHEMISTRY OF SULFUR. 19th International Symposium 25-30 June. Sheffild UK, 2000. P. 73. 15. Saxena D. B„ Khajuriu R. K, Suri 0. P. Syntesis and Spectral Studies of 2-Mercaptobenzimidazole Derivatives. I. // J. Heterocyclic Chem. 1983. V. 20. P. 813-SI 4.16. Suri 0. P., Khajuriu R. K„ Saxena D. B„ Rawat N. S., Atal С. K. Syntesis and Spectral. Studies of 2-Mercaptobenzimidazole Derivatives. II. // J. Heterocyclic. Chem. 1983. V. 20. № 3. P. 813-814. 17. http://www. pubs.acs.org/cen/coverstory/8017 computers/html; http://www.ibmh.msk.su/ PASS.
Статья поступила в редакцию 25.10.2010 г.
