CC BY
3
УДК 547.781.1
Путилкина Д.В., Никитина П. А.
СИНТЕЗ 5-АРИЛТИО-1-ГИДРОКСИИМИДАЗОЛОВ
Путилкина Дарья Викторовна, обучающийся 4 курса бакалавриата факультета нефтегазохимии и полимерных материалов РХТУ им. Д.И. Менделеева
Никитина Полина Андреевна, к.х.н., н.с. лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем ИНЭОС РАН, доцент кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева E-mail: polinandrevna@yandex.ru
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Москва, Миусская пл., 9
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН), Москва, Россия 119991, Москва, ул. Вавилова, 28
Разработан синтетический подход к новым 5-арилтио-1-гидроксиимидазолам. Оптимизированы условия получения целевых продуктов, содержащих в положении 2 имидазола ароматический фрагмент. Получены и охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа 5-((4-бромофенил)сульфанил)-1-гидрокси-4-метил-2-(4-нитрофенил)имидазол и 5-((4-бромофенил)сульфанил)-1-гидрокси-4-метил-2-(4-хлорофенил)имидазол. В соответствии с данными спектроскопии 1Н и 13С ЯМР, обсуждаемые соединения существуют в растворе в ДМСО в таутомерной форме N-гидроксиимидазола.
Ключевые слова: 1-гидроксиимидазолы, арилтиоимидазолы, S-алкилирование, нитрозирование, прототропная таутомерия, 13С ЯМР спектроскопия
SYNTHESIS OF 5-ARYLTHIO-1 -HYDROXYIMIDAZOLE S
Putilkina D.V.1, Nikitina P.A.12
1D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
2 A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, Russian Academy of Science, Moscow, Russia Synthetic approach to the novel 5-arylthio-1-hydroxyimidazoles has been worked out. Condensation reaction conditions have been optimized on an example of imidazoles containing aromatic moiety in position 2 of heterocycle. New 5-((4-bromophenyl)sulfanyl)-1-hydroxy-4-methyl-2-(4-nitrophenyl)imidazole and 5-((4-bromophenyl)sulfanyl)-2-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-4-methylimidazole have been obtained and completely characterized using combination of methods of physico-chemical analysis. According to 1H and 13C NMR spectroscopy data, compounds under consideration exist in deuterated DMSO in N-hydroxyimidazole tautomeric form.
Key words: 1-hydroxyimidazoles, arylthioimidazoles, S-alkylation, nitrosation, prototropic tautomerism, 13C NMR spectroscopy
1-Гидроксиимидазолы представляют собой интересный объект для исследования, не только являясь ценными промежуточными продуктами в синтезе сложных гетероциклических соединений, но и проявляя различные виды биологической активности. Многообразие методов синтеза данной гетероциклической системы позволяет получать практически любой набор заместителей у любого из атомов углерода имидазольного кольца [1].
Целью настоящей работы является разработка синтетического подхода к новым 5-арилтио-1-гидроксиимидазолам, содержащим в положении 2 имидазольного цикла ароматический фрагмент. Классическим методом построения
гетероциклической системы 1 -гидроксиимидазола является конденсация альдегидов с оксимами и ацетатом аммония (Схема 1). При этом условия проведения данной реакции (температура, время выдержки, растворитель) могут широко варьироваться [1].
Таким образом, для получения целевых 5-арилтио-1 -гидроксиимидазолов требовалось
предварительно синтезировать соответствующие серасодержащие исходные оксимы.
ОН
9 R?
рг-^ + рг^^ + СНзС00[\|Н4 -- Т
N * "
ОН
Схема 6. Общая схема синтеза 1-гидроксиимидазолов, используемая в данной работе.
4-Бромтиофенил 1 был проалкилирован по атому серы хлорацетоном в присутствии основания -триэтиламина - при комнатной температуре. 1-((4-Бромфенил)тио)пропан-2-он 2 был получен с выходом 79% (Схема 2).
X е
ЗН С1Н2С снц
23 ^ СН3
(C2H5)3N вг
1 2
Схема 7. S-Алкилирование 4-бромтиофенола 1.
Тиокетон 2 был пронитрозирован изопропилнитритом в 5,9 М растворе HCl в изопропиловом спирте (Схема 3). Так как образующийся при этом оксим 3 легко осмоляется,
он был незамедлительно использован на следующей стадии без дополнительной очистки, без определения выхода. Был осуществлён подбор условий последующего проведения реакции циклизации (Схема 4, Таблица 1). Контроль за ходом реакции осуществлялся методом тонкослойной хроматографии.
О
Вг
СН3 + О
N.
ОН
Вг
О О
PrONO r^VS
3 5,9 М HCI ' I J N РРгОН Вг^^ "ОН 2 3
Схема 8. Нитрозирование тиокетона 2.
СНЯ
CH3COONH4
R
Вг
н,с
он
" П-R
N
^ //
4a, R = N02 4b, R = CI
Схема 9. Синтез 5-арилтио-1-гидрокси-4-метилимидазолов 4a,b.
Таблица 1. Подбор условий проведения реакции конденсации.
№ опыта R Растворитель Температура Время выдержки Результат
1 NO2 CH3COOH комнатная температура 7 суток реакция не идёт
2 NO2 CH3COOH 40-50°С 24 часа реакция не идёт
3 NO2 CH3COOH кипение реакционной массы 2 часа образуется неидентифицируемая смесь веществ
4 NO2 C2H5OH комнатная 7 суток реакция не идёт
5 NO2 C2H5OH кипение реакционной массы 8 часов образуется продукт 4а с выходом 14%
6 NO2 5,9 M HCl в /-PrOH комнатная температура 2 суток реакция не идёт
7 NO2 5,9 M HCl в /-PrOH кипение реакционной массы 4 часа образуется неидентифицируемая смесь веществ
8 Cl C2H5OH кипение реакционной массы 24 часа образуется продукт 4Ь с выходом 16%
В качестве исходных альдегидов были использованы 4-нитробензальдегид и 4-хлорбензальдегид. Традиционно конденсацию такого рода с ароматическими альдегидами проводят в ледяной уксусной кислоте при длительной выдержке при комнатной температуре или небольшом (40-50°С) нагревании [2-4]. Однако, попытки проведения реакции конденсации 4-нитробензальдегида с оксимом 3 и ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте не увенчались успехом: при комнатной температуре, так же как при небольшом нагревании, реакция не протекала, а более жёсткие условия быстро привели к осмолению реакционной массы. Выделить какой-либо индивидуальный продукт из сложной смеси неидентифицируемых веществ не удалось. Попытка проведения реакции конденсации "one-pot", без выделения промежуточного оксима 3 также не привела к успеху (опыт 7 Таблицы 1). Целевые 5-арилтио-1-гидроксиимидазолы 4a,b удалось получить с умеренными выходами лишь при проведении реакции конденсации при длительной выдержке в кипящем этаноле (Таблица 1).
Полученные новые производные 1 -гидроксиимидазола 4a,b были полностью
охарактеризованы комплексом современных физико-химических методов анализа.
Известно, что 1-гидроксиимидазолы могут существовать в формах двух прототропных таутомеров: К-гидроксиимидазола А и К-оксида имидазола В (Схема 5).
А В
Схема 10. Прототропная таутомерия 1-гидроксиимидазолов.
Ранее [3, 5] было установлено, что положение сигнала атомов углерода 13С метильной группы в положении 4 1 -гидроксиимидазолов чувствительно к преобладающей таутомерной форме исследуемых соединений. Таутомерное превращение 1-гидроксиимидазолов сопровождается изменением природы атома азота в положении 3 имидазола: из акцептора (атом азота пиридинового типа) в случае К-гидрокситаутомерной формы А он становится
донором (атом азота пиррольного типа) в случае N оксидного (ЫН-) таутомера В. Это изменение природы атома азота находит отображение в химических сдвигах атомов углерода 13С соседней метильной группы: для 1-гидроксиимидазолов в N оксидной таутомерной форме В этот сигнал находится при 10-11 м.д., тогда как акцепторные свойства незамещённого атома азота в случае N гидрокситаутомера А приводят к дезэкранированию сигнала, и он проявляется в области 13.5-14 м.д. [3,
5].
В спектрах 13С ЯМР исследуемых 5-арилтио-1-гидроксиимидазолов 4а,Ь, зарегистрированных в дейтерированном ДМСО, сигнал атомов углерода 13С этой группы легко идентифицируется при 13.9 м.д., что свидетельствует о существовании производных 1-гидроксиимидазола 4а,Ь в ДМСО преимущественно в К-гидрокси- таутомерной форме А (Схема 6). Более детальное изучение прототропной таутомерии 5-арилтио-1-
гидроксиимдазолов потребует дополнительного синтеза модельных структур для сравнения спектральных данных.
ОН О
13,9 м.д.
4a, R = N02 4b, R = CI
Схема 11. Смещение таутомерного равновесия в растворах в ДМСО исследуемых 5-арилтио-1-
гидроксиимидазолов
Список литературы
1. Никитина П.А., Перевалов В.П. Методы синтеза и физико-химические свойства 1-гидроксиимидазолов, имидазол-3-оксидов и их бензоаннелированных аналогов // ХГС. 2017. Т. 53. № 2. С. 123-149.
2. Никитина П.А., Фролова Е.В., Перевалов В.П., Ткач И.И. Синтез фторсодержащих производных 2-(2,4-дигидроксифенил)-1-гидроксиимидазолов // Изв. ВУЗов. Серия химия и химическая технология. 2014. Т.57. № 4. С. 33-36.
3. Nikitina P.A., Peregudov A.S., Koldaeva T.Yu., Kuz'mina L.G., Adiulin E.I., Tkach I.I., Perevalov V.P.
Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(2-hydroxyphenyl)-1-hydroxyimidazoles // Tetrahedron. 2015. V. 71. P. 5217-5228.
4. Никитина П.А., Бормотов Н.И., Шишкина Л.Н., Тихонов А.Я., Перевалов В.П. Синтез и противовирусная активность в отношении вируса осповакцины 1 -гидрокси-2-(2-гидроксифенил)имидазолов // Изв. АН. Серия химическая. 2019. № 3. С. 637-637.
5. Nikitina P.A., Koldaeva T.Yu., Zakharko M.A., Perevalov V.P. Synthesis and Study of Prototropic Tautomerism of 2-(2-Furyl)-1-hydroxyimidazoles // Aust. J. Chem.. 2020. V. 73. P. 1098-1104.
