Синтез 3-изопентиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензойной кислоты и её производных Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

руемым обстоятельством с точки зрения промышленной реализации совместного дегидрирования и-этилтолуола и этилбензола является возможность осуществления нового процесса на действующих установках по производству стирола.

ЛИТЕРАТУРА

1. Styrene // Eur. Chem. News. 2002. V.76. №1995. P.25.

2. Wang Yu-qing. Petrochem. Technol. 2001. N 6. Р. 479485.

3. Печилина Г. Нефть и капитал. 2000. Т. XII. С. 32-33.

4. Исаков Я.И., Миначев Х.М. Нефтехимия. 1990. Т.30. №3. С. 291-325.

5. Шкаруппа С.П. и др. Деп. в ЦНИИТЭНефтехим. № 19нх-91.

6. Исагулянц Г.В., Беломестных И.П. Нефтехимия. 1999. Т.39. №5.

7. Саркисов П.Д. Хим. пром-сть. 2000. №1. С. 19-25.

8. Кафаров В.В., Мешалкин В.П. Итоги науки и техники. Серия «Процессы и аппараты химической технологии». Т.15. М.: ВИНИТИ, 1987. С. 85-158.

9. Сафронов В.С. и др. Способ получения стирола и п-метилстирола. Пат. РФ 2041868. 3аявл.13.08.91 г. № 5024331/04. Опубл. 20.08.95 г. Б.И. 1995.- №23.

10. Сафронов В.С. и др. Нефтехимия. 1982. Т.22. №3. С. 312-316.

11. Сафронов В.С. и др. Нефтехимия. 1988. Т.28. №5. С. 650-652.

Кафедра химической технологии и промышленной экологии

УДК 547.583

В.А. Смирнов

СИНТЕЗ 3-ИЗОПЕНТИЛАМИНО-5-СУЛЬФАМОИЛ-4-ФЕНОКСИБЕНЗОЙНОЙ

КИСЛОТЫ И ЕЁ ПРОИЗВОДНЫХ

(Самарский государственный технический университет) e-mail: [email protected]

Синтезированы 3-изопентиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензойная кислота, её метиловый эфир, гуанидид, гидразид и гидразоны метил-1-адамантил кетона и 2-метоксибензальдегида.

Известно, что некоторые 3-алкиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензойные кислоты проявляют высокую диуретическую активность [1]. Данные работ [1-4] показывают, что максимальную активность проявляют соединения с длиной алкильной цепи С4-С5. Анализ данных, полученных нами, по диуретической активности 3-суль-фамоил-4-хлорбензоилгидразонов карбонильных соединений [5-7] и амидов 3-сульфамоил-4-хлор-бензойной кислоты [8] указывает на возможность модификации карбоксильной группы в гидразид-ную, гидразонную или амидную без утраты диуретической активности, хотя её профиль и величина могут меняться. Например, среди амидов 5-сульфамоил-4-хлорсалициловой кислоты и гидра-зидов 3-сульфамоил-4-хлорбензойной кислоты

найдены соединения, применяющиеся в настоящее время в медицинской практике в качестве диуретиков (ксипамид [9], клопамид [10]) и анти-гипертензивных средств (индапамид [11]).

В связи с этим представляло интерес синтезировать 3 -изопентиламино-5 -сульфамоил-4-феноксибензойную кислоту (IV) и ряд ее производных по карбоксильной группе. Из производных IV было намечено синтезировать гуанидид, гидразид и гидразоны 2-метоксибензальдегида и метил-1-адамантилкетона. Выбор карбонильных соединений обусловлен тем, что 3-сульфамоил-4-хлорбензоилгидразоны этих карбонильных соединений, изученные нами ранее [5, 12], не только проявляют диуретическую активность, но и обладают изокалиуретическим эффектом.

Исходным соединением для синтезов являлась 3-хлорсульфонил-4-хлорбензойная кислота (I), метод получения которой разработан нами ранее [13]. В литературе [14] описано получение 3-нитро-4-хлор-5-хлор-сульфонилбензойной кислоты (II) нитрованием I 67%-ной азотной кислотой в среде концентрированной серной кислоты. Основным недостатком этого метода является низкий выход целевого продукта, что обусловлено реакцией гидролиза хлорсульфонильной группы. Нам удалось увеличить выход II, используя для нитрования 95% азотную кислоту и выливая реакционную массу на смесь колотого льда и эфира, в котором продукт реакции растворяется и, таким образом, изолируется от водно-кислотной фазы. После удаления эфира и кристаллизации продукта из бензола выход II составляет 69-72%.

При обработке II 25% водным раствором аммиака по методу [14] наблюдается замещение атома хлора аминогруппой не только в хлорсуль-фонильной группе, но и в бензольном кольце. Установлено, что при проведении этой реакции при -5±5°С побочная реакция нуклеофильного замещения атома хлора, связанного с бензольным кольцом, практически не наблюдается и выход 3-нитро-5 -сульфамоил-4-хлорбензойной кислоты (III) увеличивается до 79-82%. Атом хлора в соединении III легко замещается нуклеофильными агентами, и в частности, феноксигруппой. С этой реакцией конкурируют реакции гидролиза суль-фамоильной группы и атома хлора. Поэтому замещение атома хлора в соединении III фенокси-группой проводили в слабо щелочной среде, а именно, при нагревании водного раствора соединения фенола и гидрокарбоната натрия при 85°С. При этих условиях реакция заканчивается через 16 часов и 3-нитро-5-сульфамоил-4-феноксибен-зойная кислота (IV) выделена с выходом 52-55%. Физико-химические свойства IV, соответствуют литературным данным [15].

На схеме показано получение IV и синтезов на ее основе. При обработке IV хлористым тионилом и затем метанолом получен метиловый эфир 3-нитро-5-сульфамоил-4-феноксибензойной кислоты (V) с выходом 95-98%. Восстановление нитрогруппы в кислоте IV и ее метиловом эфире V дихлоридом олова в соляной кислоте, сульфатом железа в водном растворе аммиака, гидразин-гидратом в этаноле дает неудовлетворительные результаты. Хорошие выходы соответствующих аминов получены при восстановлении нитросо-единений IV и V водородом в метаноле в присутствии 10% палладия на активированном угле; в этих условиях выход 3-амино-5-сульфамоил-4-феноксибензойной кислоты (VI) составляет 84-

86% , а выход метилового эфира 3-амино-5-суль-фамоил-4-феноксибензойной кислоты (VII) - 8688%.

Я02С1 ] ЫИ2

802МИ2 уп

ЫИСИ2СИ2СИ(СИ3)2

¥Э2

С1#

Я02С]

Ы02 С^^ООИ Я02МИ2 ...

N02 N02

Ъ^^СООСИз -- РЬ^^^О

Ы02

' ООИ Я02МИ2 ;у

^ЫИ,

Я02МИ2 м

- р1^0^ООСИ3

Я02МИ2 х

ЫИ2

РЬ^Э>С00И Я02МИ2 У1

РЫ^О^ОМИМН 802ЫИ'

я

РЫ^О^ОМИЫ С ^

Э02ЫИ2 хщ, Х!У

ЫИСИ2СИ2СИ(СИ3)2 РЫ^^^ООИ Я02МИ2

'2ЫИ2 XI I =02ЫИ2 х111, х1у ^02ЫИ2 IX

XIII - я = И, я = С6И4-2-0СИз; XIV- Я = СИ3, Я = 1-адаманшл

Разработку и оптимизацию методов селективного алкилирования соединения VI по ароматической аминогруппе проводили на примере получения 3-бензиламино-5-сульфамоил-4-

феноксибензойной кислоты (VIII, на схеме не показана), поскольку она описана в литературе [15]. Оказалось, что алкилирование VI хлористым бензилом в щелочной среде идет не только по ароматической аминогруппе, но и по сульфамоильной и карбоксильной группам, а алкилирование бензи-ловым спиртом в кислой среде сопровождается гидролизом сульфамоильной группы. С хорошим выходом получить VIII удалось методом восстановительного алкилирования, заключающимся во взаимодействии амина с карбонильным соединением в присутствии восстановителя. Поскольку восстановительное алкилирование включает в себя стадию конденсации ароматического амина с карбонильным соединением и стадию гидрирования образующегося азометина и осуществляется без выделения промежуточного продукта, важно было найти условия реакции, оптимальные как для конденсации так и для гидрирования. Природа растворителя и реакция среды играют решающую роль при восстановительном алкилировании VI. На примере получения соединения VIII было установлено, что восстановительное алкилирование VI на палладиевом катализаторе вообще не идет в растворе этанола в присутствии ацетата натрия по аналогии с известным методом [16], в водно-этанольных растворах в присутствии минеральных кислот и щелочей, в метаноле, в диметил-формамиде, в диоксане в присутствии триэтила-мина. С низким выходом VIII образуется при восстановительном алкилировании VI бензальдеги-

2ЫИ2 V

дом в метаноле на палладиевом катализаторе в присутствии хлорида аммония или каталитического количества сухого хлористого водорода по аналогии с методом [17]. Лучшие выходы VIII (73-78%) были получены при восстановительном алкилировании VI бензальдегидом в метаноле в присутствии эфирата трифторида бора и 10% палладия на активированном угле.

Этот разработанный нами метод, сведения о котором в литературе отсутствуют, был использован для восстановительного алкилирования соединений VI и VII изовалериановым альдегидом; при этом были получены соответственно 3-изопентиламино-5 -сульфамоил 4-феноксибензой-ная кислота (IX) с выходом 85-88% и ее метиловый эфир (X) с выходом 92-93%. Данный метод позволяет использовать в качестве исходных соединений не только ароматические амины VI и VII, но и соответствующие нитросоединения IV и V; при этом выходы IX и X составляют соответственно 83-85% и 88-89%.

При изучении восстановительного алки-лирования VI изовалериановым альдегидом в метаноле в присутствии эфирата трифторида бора было замечено, что повышение температуры реакции приводит к появлению в продукте реакции примеси X. Причем, при увеличении температуры реакции, ее продолжительности и концентрации эфирата трифторида бора в реакционной массе содержание примеси X в продукте реакции увеличивается. Этот факт был использован для разработки препаративных методов получения X. Так например, при кипячении метанольного раствора IX, содержащего 2 моля эфирата трифторида бора на моль IX и имеющего концентрацию эфирата трифторида бора около 10%, в течение 5,5 часов X получается с количественным выходом. Нами разработан одностадийный метод получения X непосредственно из IV, совмещающий в себе реакции гидрирования, восстановительного алкили-рования и этерификации, с выходом 93-95%, считая на исходную кислоту IV.

При кипячении раствора X и гуанидина в метаноле в течение 1,5 часов получен 3-изопен-тиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензоилгуани-дин (XI) с выходом 89-91%, а при обработке X гидразин-гидратом в метаноле получен гидразид 3-изопентиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензойной кислоты (XII) с выходом 9497%. Конденсацией XII с 2-метоксибензаль-дегидом и метил-1-адамантилкетоном в изопро-пиловом спирте в присутствии каталитического количества ледяной уксусной кислоты получены с хорошими выходами соответственно 3-изопен-тиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензоилгидра-

зоны 2-мет-оксибензальдегида (XIII) и метил-1-адамантил-кетона (XIV).

Строение новых соединений V, VII, IX-XIV подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии. В ПМР-спектре X наблюдаются: мультиплет интенсивностью 11Н в зоне 0,5-1,9 м.д., соответствующий протонам изо-пентильной группы; синглет интенсивностью 3Н с химическим сдвигом 2,00 м.д. протонов метиль-ной сложноэфирной группы; триплет интенсивностью 1Н с химическим сдвигом 5,02 м.д., соответствующий протону вторичной ароматической аминогруппы; мультиплет интенсивностью 9Н в зоне 6,6-7,7 м.д., соответствующий протонам бензольных колец и сульфамоильной группы. В ИК-спектре соединения X наблюдаются полосы поглощения, соответствующие асимметричным и симметричным валентным колебаниям связи ^Н сульфамоильной группы (3430, 3335 см-1), валентным колебаниям связи ^Н ароматической аминогруппы (3240 см-1), валентным колебаниям ароматических (3060 см-1) и алифатических (2945, 2920, 2855, 2825 см-1) связей С-Н, валентным колебаниям связи С=О сложноэфирной группы (1705 см-1), асимметричным и симметричным валентным колебаниям связи S=O (1340, 1150 см-1). Таким образом, строение узлового соединения X надежно подтверждено данными ИК- и ПМР-спектро-скопии. Данные ИК- и ПМР-спектров остальных соединений приведены в экспериментальной части.

Изучение диуретической активности полученных соединений, проведенное на кафедре фармакологии Самарского государственного медицинского университета под руководством профессора А.А.Лебедева показало, что наибольшей диуретической активностью в опытах на собаках обладает соединение IX [18]. По диуретической активности в эквивалентных дозах IX превосходит фуросемид в 40 раз и сравним с наиболее активным из петлевых диуретиков - буметанидом, разовая доза которого для взрослого человека составляет 1-2 мг [19]. Кроме того, IX при внутримышечном введении в дозе 5 мг/кг повышает выживаемость животных при индуцированной ишемии почки. Трансформация карбоксильной группы в соединении IX в ацилгуанидиновую (XI), гидразидную (XII), гидразонную (XII, XIV) и сложноэфирную (X) приводит к снижению диуретической активности.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры измерены на приборе Specord М80 в таблетках КВг. ПМР-спектры сняты на спектрометре Вгикег W-80 на рабочей час-

тоте 80 МГц в ДМСО-<16 с внутренним стандартом - ГМДС. Контроль за ходом реакций и чистотой полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol иУ-254.

3-Нитро-4-хлор-5-хлорсульфонилбен-зойная кислота (II). К раствору 255,1 г (1 моль) I в 1,6 л 92% серной кислоты добавляют в течение 1 часа при перемешивании и температуре 85-90°С 280 мл 95% азотной кислоты. Смесь перемешивают при 85-90°С в течение 5 часов, охлаждают до комнатной температуры и выливают на смесь 6 кг колотого льда и 1 л эфира. Смесь перемешивают до полного растворения осадка. Эфирный раствор промывают холодной водой до отрицательной реакции на сульфат-ион и сушат над безводным сульфатом натрия. Эфир отгоняют, к остатку добавляют 500 мл бензола и отгоняют 250-300 мл до температуры кипения отгона 80°С. Горячий кубовый остаток фильтруют и охлаждают до 5°С. Осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 60°С и получают 207-216 г (69-72%) кристаллического продукта белого цвета, т.пл. 194-6°С. Найдено, %: С1 23,52; 8 10,84. C7HзCl2NO6S. Вычислено, %: С1 23,63; S 10,69. По данным [14] - т.пл. 193-4°С.

3-Нитро-5-сульфамоил-4-хлорбензой-ная кислота (III). К 375 мл 25% водного раствора аммиака добавляют в течение 1 часа при энергичном перемешивании и температуре -5±5°С 210 г (0,7 моль) II. Смесь выдерживают при 0°С в течение 4 часов, убирают охлаждающую баню и выдерживают смесь еще в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, тщательно отжимают на фильтре и добавляют его порциями к 500 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при -5-0°С. Смесь перемешивают при -5-0°С 15 минут и фильтруют. Осадок промывают холодной водой до отрицательной реакции на хлорид-ион, кристаллизуют из 25% водного этанола и после сушки в вакууме при 60°С получают 155-161 г (79-82%) продукта в виде тонких бесцветных игл, т.пл. 234-6°С. Найдено, %: С1 12,75; 8 11,62. C7H5C1N2O6S. Вычислено, %: С1 12,63; S 11,43. По данным [14] - т.пл. 235-6,5°С с разл.

3-Нитро-5-сульфамоил-4-феноксибен-зойная кислота (IV). Смесь 1 л воды, 168,0 г (2 моль) гидрокарбоната натрия, 94,1 г (1 моль) фенола и 140,3 г (0,5 моль) III нагревают до 85°С, перемешивают при 85±2°С в течение 16 часов и охлаждают до 0°С. Осадок отфильтровывают, тщательно отжимают на фильтре и растворяют в 2,8 л кипящей воды. Раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Горячий фильтрат подкисляют до РН3 концентрированной хлористоводородной кислотой и смесь охлаждают до 0°С. Осадок отфильтровывают, промывают водой

до отрицательной реакции на хлорид-ион, сушат при 105°С и получают 88-93 г (52-55%) мелкокристаллического продукта светло-желтого цвета, т.пл. 258-60°С (40% водный этанол). Найдено, %: S 9,63. C13H10N2O7S. Вычислено, %: S 9,48. По данным [15] - т.пл. 255-6°С.

Метиловый эфир 3-нитро-5-сульфа-моил-4-феноксибензойной кислоты (V). Смесь 6,8 г (20 ммоль) IV и 16 мл хлористого тионила кипятят в течение 3 часов (осадок при этом растворяется и образуется раствор оранжево-красного цвета) затем отгоняют избыток хлористого тионила в вакууме водоструйного насоса и остаток охлаждают до комнатной температуры. К остатку добавляют 10 мл метанола, смесь кипятят 2 часа и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды и обрабатывают её насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия до РН8. Осадок отфильтровывают, промывают водой до отрицательной реакции на хлорид-ион, сушат в вакууме при 80°С и получают 6,7-6,9 г (95-98%) продукта белого с желтоватым оттенком цвета, т.пл. 183-5°С (толуол). Найдено, %: S 9,15. Ci4H12N2O7S. Вычислено, %: S 9,10.

3-Амино-5-сульфамоил-4-феноксибен-зойная кислота (VI). Раствор 10,15 г (30 ммоль) IV в 65 мл метанола гидрируют в присутствии 0,7 г 10% палладия на активированном угле при 35-40°С и давлении водорода 1,1 атм. до поглощения 90 ммолей водорода. Реакционную смесь нагревают до кипения, фильтруют и катализатор промывают 20 мл горячего метанола. Объединенный фильтрат нагревают до кипения, добавляют 200 мл воды и охлаждают до 0°С. Осадок отфильтровывают, сушат при 105°С и получают 7,8-8,0 г (84-86%) продукта белого цвета, т.пл. 260-2°С (25% водный этанол). Найдено, %: N 9,27; S 10,23. C13H12N2O5S. Вычислено, %: N 9,09; S 10,40. По данным [15] - т.пл. 255-6°С.

Метиловый эфир 3-амино-5-сульфа-моил-4-феноксибензойной кислоты (VII). Получают аналогично VI гидрированием 10,6 г (30 ммоль) V в 120 мл метанола в присутствии 0,8 г 10% палладия на активированном угле. Выход 8,3-8,5 г (86-88%), мелкокристаллический порошок белого цвета, т.пл. 179-81°С (метанол). Найдено, %: N 8,57; S 9,86. C14H14N2O5S. Вычислено, %: N 8,69; S 9,95.

3-Бензиламино-5-сульфамоил-4-фено-ксибензойная кислота (VIII). Раствор 3,08 г (10 ммоль) VI, 1,17 г (11 ммоль) бензальдегида и 1,56г (11 ммоль) эфирата трифторида бора в 30 мл метанола гидрируют при 20-25°С и давлении водорода 1,1 атм. в присутствии 0,5 г 10% палладия на

активированном угле до поглощения 10 ммолей водорода. Смесь нагревают до кипения и фильтруют, катализатор промывают 10 мл метанола и к объединенному фильтрату добавляют 200 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды и растворяют в 12 мл 1М водного раствора гидроксида натрия. Раствор фильтруют и фильтрат подкисляют 10% хлористоводородной кислотой до pН 4. Осадок отфильтровывают, промывают водой до отрицательной реакции на хлорид-ион, сушат при 105°С и получают 2,9-3,1 г (7378%) мелкокристаллического продукта белого цвета, т.пл. 263-5°С (50% водный метанол). Найдено, %: N 6,95; S 7,84. C2oHl8N2O5S. Вычислено, %: N 7,03; S 8,05. По данным [15] - т.пл. 264-5°С.

3-Изопентиламино-5-сульфамоил-4-фенокси-бензойная кислота (IX). Метод А. Получают и выделяют аналогично VIII из VI и изовалерианового альдегида. Выход (8588%), мелкокристаллический продукт белого цвета, т.пл. 236-8°С (40% водный изопропиловый спирт). Метод Б. Раствор 13,5 г (40 ммоль) IV, 4,0 г (46 ммоль) свежеперегнанного изовалерианового альдегида и 6,5 г (46 ммоль) эфирата трифторида бора в 120 мл метанола гидрируют при 20-25°С и давлении водорода 1,1 атм. в присутствии 1,1 г 10% палладия на активированном угле до поглощения 0,16 молей водорода. Продукт выделяют, как описано в методе А, и получают 12,5-12,9г (83-85%) мелкокристаллического порошка белого цвета, т.пл. 236-8°С (30% водный метанол). Проба смешения образцов, полученных методами А и Б, депрессии температуры плавления не имеет. Найдено, %: N 7,23; S 8,26. Cl8H22N2O5S. Вычислено, %: N 7,40; S 8,47. ИК-спектр, V, см-1: 3400, 3367, 3250 (ЧН, OH); 3050 (С-Н аром.); 2942, 2900, 2850, 2800, 1430, 1405 (С-Н алиф.); 1680 (СООН); 1325,1325, 1150 (8О2ЧН2); а также полосы поглощения 1580, 1485, 1280, 1260, 1190, 1070, 1010, 870, 830, 730. ПМР-спектр, б, м.д.: 0,6- 2,5 (11Н, м, СН2СН2СН(СН3)2); 5,01 (1Н, т, NH аром); 6,87,7 (10Н, м, Н ар., SO2NH2, СООН).

Метиловый эфир 3-изопентиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензойной кислоты (X). Метод А. Смесь 1,51 г (4 ммоль) IX, 1,14 г (8 ммоль) эфирата трифторида бора, 9 мл метанола кипятят в течение 5,5 часов, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 40 мл воды и подщелачивают насыщенным раствором карбоната натрия до РН 8. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции на лакмус, сушат в вакууме при 60°С и получают 1,55 г (выход количественный) продукта. Метод Б. Раствор 10 ммолей V или VII, 1,0 г (11,6 ммоль) свежеперегнанного изовалерианового альдегида и

1,56 г (11 ммоль) эфирата трифторида бора в 30 мл метанола гидрируют при 20-25°С и давлении водорода 1,1 атм. в присутствии 0,5 г 10% палладия на активированном угле до поглощения соответственно 40 и 10 ммолей водорода. Катализатор отфильтровывают и продукт выделяют как описано выше. Выходы в обоих вариантах 92-94%. Метод В. Раствор 20 ммолей IV или VI, 2,0 г (23,2 ммоль) свежеперегнанного изовалерианового альдегида и 3,3 г (23,2 ммоль) эфирата трифторида бора в 60 мл метанола гидрируют аналогично методу Б. После удаления катализатора к фильтрату добавляют 5,7 г (40 ммоль) эфирата трифторида бора и реакционную смесь дефлегмируют 5,5 часа. Упаривают смесь наполовину, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 120 мл воды и далее выделяют продукт как описано в методе А. Выходы в обоих вариантах 93-95%. Все образцы X, полученные вышеописанными методами, идентичны. X представляет собой мелкокристаллический порошок белого цвета, т.пл. 128-30°С (толуол-циклогексан 1:2). Найдено, %: N 7,08; S 8,05. С^Ч^. Вычислено, %: N 7,14; S 8,17. ИК спектр, V, см-1: 3430, 3355, 3240 (ЧН2, ЧН); 3060 (С-Н аром.); 2945, 2918, 2855 (С-Н алиф.); 1705 (СООС); 1486, 1430 (С-Н алиф.); 1340, 1150 (8О2ЧН2); а также полосы поглощения 1600, 1580, 1380,1285,1255,1215,1200, 1100,1070, 1000, 870, 840, 740. ПМР-спектр, б, м.д.: 0,6-1,5 (8Н, м, С(СН3), СН2); 1,86 (1Н, м, СН); 2,00 (3Н, с, ОСН3); 2,46 (2Н, м, ^Н2); 5,02 (1Н, т, NH); 6,7-7,7 (9Н, м, Н аром., SO2NH2).

3-Изопентиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензоилгуанидин (XI). 0,33 г (14,4 ммоль) металлического натрия растворяют в 8 мл метанола и к раствору добавляют 1,86 г (15,2 ммоль) нитрата гуанидина. Смесь перемешивают 20 минут при 20-25°С, добавляют 1,57 г (4 ммоль) X кипятят в течение 1,5 часов, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 10 мл воды и обрабатывают 20% уксусной кислотой до РН 7,5. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл воды и кристаллизуют из 75% водного изопропилового спирта. После отделения кристаллов и сушки их при 105°С получают 1,53 г (91%) кристаллического продукта белого с желтоватым оттенком цвета, растворимого в водных растворах минеральных кислот, т.пл. 230-2°С с разл.. Найдено, %: N 16,83; 8 7,48. Cl9H25N5O4S. Вычислено, %: N 16,69; S 7,64. ИК-спектр, V, см-1: 3360 уширен., 3060, 2955, 2870, 1700, 1585, 1540, 1490, 1430, 1370, 1345, 1290, 1265, 1200, 1150, 1075, 1020, 890, 750. ПМР-спектр, б, м.д.: 0,65-2,50 (11Н, м, СН2СН2СН(СН3)2); 4,93 (1Н, т, NH аром); 6,8-8,0

(12Н, м, Н аром., SO2NH2, Ш^^Щ; 8,25 (1Н, с, CONH).

Гидразид 3-изопентиламино-5-сульфа-моил-4-феноксибензойной кислоты (XII). Смесь 1,57 г (4 ммоль) X, 2 мл метанола и 2 мл гидразин-гидрата выдерживают при 55-60°С в течение 20 минут, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 5 мл воды и обрабатывают ледяной уксусной кислотой до РН 8. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл воды и кристаллизуют из 60% водного пропилового спирта. После отделения кристаллов и сушки их при 105°С получают 1,48-1,52 г (94-97%) мелкокристаллического продукта белого цвета, т.пл. 210-2°С. Найдено, %: S 8,26. Cl8H24N4O4S. Вычислено, %: S 8,17. ИК-спектр, V, см-1: 3425, 3360, 3310, 3175, 3075, 2960, 2930, 2875, 1650, 1605, 1580, 1540, 1438, 1328, 1290, 1210, 1140, 1070, 1005, 920, 860, 800, 745. ПМР-спектр, б, м.д.: 0,65-1,40 (8Н, м, С(СЩ2, Ш2); 2,09 (1Н, м, СН); 2,46 (2Н, м, ^Н2); 4,54 (2H, с, №4^); 4,80 (1Н, т, NH аром.); 6,7-7,7 (10^ м, Н ар., SO2NH2, CONH).

3-Изопентиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензоилгидразон 2-метоксибензальде-гида (XIII). К горячему раствору 1,30 г (3,3 ммоль) XII в 30 мл 60% водного пропилового спирта добавляют 0,45 г (3,3 ммоль) 2-метокси-бензальдегида и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Осадок промывают 30 мл 60% водного пропилового спирта, сушат при 105°С и получают 1,60г (95%) мелкокристаллического продукта белого цвета, т.пл. 221-3°С (60% водный диоксан). Найдено, %: S 6,07. C26H30N4O5S. Вычислено, %: S 6,28. ПМР-спектр, б, м.д.: 0,6-2,5 (11Н, м, CH2CH2CH(CHз)2); 3,88 (3Ц с, OCHз); 4,37 (Щ, с, ^СН); 4,86 (1Н, т, NH аром.); 6,7-8,0 (13Н, м, Н аром., SO2NH2); 8,83 (Щ, с, CONH).

3-Изопентиламино-5-сульфамоил-4-феноксибензоилгидразон метил-1-адамантил-кетона (XIV). Получают, аналогично гидразону XIII, из 1,30 г (3,3 ммоль) XII и 0,59 г (3,3 ммоль)

метил-1-адамантилкетона. Выход 1,59-1,62 г (8789%). Мелкокристаллический порошок белого цвета, т.пл. 255-7°С (60% водный пропиловый спирт). Найдено, %: S 6,02. C30H40N4O4S. Вычислено, %: S 5,80. ИК-спектр, v, см-1: 3400, 3260, 3165, 3030, 2900, 2850, 1635, 1600, 1575, 1545, 1490, 1430, 1330, 1290, 1260, 1220, 1200, 1155, 1100, 1075, 1060, 1036, 990, 920, 880, 800, 745, 710. ПМР-спектр, б, м.д.: 0,65-3,05 (29H, м, C10H15, CH2CH2CH(CH3)2, CH3); 4,83 (1H, т, NH); 6,80-7,65 (9H, м, H аром., SO2NH2); 10,44 (1H, c, CONH).

ЛИТЕРАТУРА

1. Feit P.W. J. Med. Chem. 1971. V.14. P.432.

2. Nielsen O.B.T., Nielsen CK., Feit P.W. J. Med. Chem. 1973. V.16. P.1170.

3. Feit P.W., Bruun H., Nielsen C.K. J. Med. Chem. 1970. V.13. P.432.

4. Nielsen O.B.T. et al. J. Med. Chem. 1975. V.18. P.41.

5. Лебедев А.А. и др. Хим.-фарм. журн. 1988. №9. С.1081-1083.

6. Смирнов В.А., Лебедев А.А., Симерзина Л.В. Хим.-фарм. журн. 1996. №7. С.25-26.

7. Смирнов В.А., Симерзина Л.В. Хим.-фарм. журн. 1997. №10. С.37-38.

8. Смирнов В.А., Симерзина Л.В. Хим.-фарм. журн. 1997. №11. С.24-26.

9. Liebenow W., Leuschner F. Arzneim.-Forsch. 1975. Bd.25. S.240.

10. Jucker E., Lindenmann A. Helv. Chim. Acta. 1962. V.45. P.2316.

11. Beregi L.G. Curr. Med. Res. Opin. 1977. V.5. Suppl.1. P.3.

12. Смирнов В.А., Лебедев А.А., Симерзина Л.В. А.с. №1556065. СССР. 1989.

13. Смирнов В.А. А.с. №1307789. СССР. 1987.

14. Feit P.W., Bruun H., Nielsen C.K. J. Med. Chem. 1970. V.13. P.1071.

15. Feit P.W. Patent USA. №3985777. 1976.

16. Emerson W.S., Robb W.D. J. Am. Chem. Soc. 1939. V.61. P.3145.

17. Alexander E.R., Misegades A.L. J Am. Chem. Soc. 1948. V.70. P.1315.

18. Смирнов В.А. и др. Патент России. №2070881. 1996.

19. Branch R.A. et. al. Clin. Pharmacol. Ther. 1976. V.19. P.538.

Кафедра органической химии