CC BY
104
И. В. Шугалей, А. М. Судариков
Синтез 3,5-замещенных 1,2,4-оксадиазолов
3,5-Дизамещенные оксадиазолы являются биологически активными соединениями и находят широкое применение в синтезе целого ряда лекарственных средств.
В основе получения данного ряда соединений лежит реакция циклизации для которой исходными соединениями служат амидок-симы,
R - C= N -OH |
nh2
а принципиальная схема реакции выглядит следующим образом
R - C = N - OH + R - C = O-►
NH2 Cl
R
N^4
ll >—R
'N
+ H2O + HCl
Для синтеза также можно использовать соли амидоксима, однако это затрудняет процесс циклизации.
Замена хлорангидрида кислоты на амид в реакции с амидокси-мом также приводит к образованию оксадиазола в соответствии с приведенной ниже схемой реакции:
R - C = N - OH + R' - C = O----►
| |
NH2-HC! NH2
R
N
R'
+ H2O + NH4C!
В случае использования соли амидоксима процесс проводят при высокой температуре в отсутствии растворителя путем сплавления. Обычно по этому методу получают те соединения, для которых исходные вещества, вводимые в реакцию, имеют температуру плавления не выше 240-250 0С.
Хлорангидрид карбоновой кислоты может быть заменен карбоновой кислотой в соответствии с приведенной ниже схемой:
377
R - C = N - OH
\
NH
2
R' - COOH O
II
R - C = N - O - C - R' + hUO
\ 2 x nh2
+
что приводит к промежуточному образованию сложного эфира ами-доксима с последующей циклизацией последнего в дизамещенный оксадиазол
O
|| POCl 3
R - C = N - O - C - R' -►
^ NH2
N^
----► H2O + R----^ O
N^" R'
Замещенные 1,2,4-оксадиазолы также могут быть получены с использованием в качестве исходных продуктов окисей нитрилов. В качестве второго компонента в реакцию циклизации к окиси нитрила добавляли имидэфиры:
R - C=N
O +
R' - C = NH
O - R"
либо нитрилы
R
R"OH
R - C=N -► O + R' - C = N
^ R
R'
Из перечисленных методов двухступенчатый синтез 1,2,4-оксадиазолов с промежуточным выделением сложного эфира ами-доксима представляет значительный интерес при условии, что приводит к конечному продукту высокой степени чистоты с хорошим выходом. Ввиду того, что хлорангидриды карбоновых кислот являются труднодоступными и токсичными веществами, представлялось целесообразным изучить возможность этерификации амидоксима карбоновой кислотой.
378
Метод был отработан для 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола и
3-фенил-5-парнитрофенил-1,2,4-оксадиазола.
Выбор в качестве этерифицирующего агента нитрозамещенной бензойной кислоты был обусловлен сильными акцепторными свойствами нитрогруппы, в результате чего происходит снижение электронной плотности на карбонильном атоме углерода. По этой причине паранитробензойная кислота должна была обладать повышенной реакционной способностью по отношению к гидроксилсодержащему соединению, такому как амидоксим.
Однако даже при кипячении бензамидоксима с параниробен-зойной кислотой не наблюдалось образование целевого продукта. Очевидно, достаточно сильная паранитробензойная кислота, проявляющая повышенную склонность к солеобразованию, практически полностью блокирует процесс циклизации. В случае использования в качестве реагента бензойной кислоты удалось получить конечный продукт 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол с невысоким выходом (см. табл.).
Таблица
Выходы целевых 2,5-замещенных 1,2,4-оксадиазолов при различных условиях синтеза в реакции с бензамидоксимом
Реагент Выход конечного продукта, %
О о 11 / о7 ю X со о 80
CeHa - C = O """OH 17
p - no2 -c6h4 - C = O V'v'Ci 65
p - no2 -c6h4 - C = O ^OH 0
Экспериментальная часть
Получение бензамидоксима и паранитробензамидоксима В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, заливали 60 мл воды, добавляли 0,4 моля солянокислого гидроксиламина и к перемешиваемому раствору при температуре 20-30 °С добавляли 0,4 моля карбоната натрия, растворенного в минимальном количестве воды. Затем добавляли 0,4 моля нитрила соответствующей кислоты. По окончании дозировки нитрила постепенно добавляли этиловый спирт до получения прозрачного раствора. Полученный раствор нагревали шесть часов на водяной бане при 80 °С. По окончании выдержки растворители отгоняли под вакуумом. Осадок перекристаллизовывали из воды.
379
Получение сложного эфира амидоксима
0,06 моля амидоксима растворяли в 150 мл толуола и постепенно добавляли 0,12 моля хлорангидрида кислоты. В колбе с обратным холодильником раствор кипятили два часа при перемешивании. По окончании выдержки раствор охлаждали, осадок фильтровали. Отфильтрованный осадок трижды промывали эфиром (3х100 мл). Эфирные экстракты сушили прокаленным хлоридом кальция, эфир испаряли. Остаток перекристаллизовывали из водного спирта.
Получение 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола
0,6 г (0,002 моля) эфира бензамидоксима и хлористого бензоила в смеси с 20 мл РОС13 кипятили в двухгорлой колбе с обратным холодильником в течение трех часов. Затем реакционную массу охлаждали, выливали на лед. Выпавший осадок отфильтровывали. Полученный продукт перекристаллизовывали из водного спирта.
И.В. Бачурина, М.А. Илюшин, И.В. Шугалей, А.В. Смирнов, А.М. Судариков, Е.В. Паньшина
Синтез и свойства комплексных солей Cd(II) с 1,5-пентаметилентетразолом
В настоящей работе получен ряд комплексных соединений кадмия (II) с высокоэнтальпийным лигандом 1,5-пентаметилен-тетразолом (коразол, РМТ). Наличие аннелированного с тетразолом азепинового кольца дает возможность получить комплексные перхлораты с умеренной чувствительностью к механическим воздействиям и выраженной биологической активностью.
При получении координационных соединений РМТ в качестве внешнесферных лигандов были использованы как неорганические анионы (Cl",NO3", ClO4"), так и аминокислоты (пролин и триптофан). Выбор аминокислот основывался на том, что лиганд (РМТ) обладает биологической активностью. Введение в комплексное соединение аминокислотного остатка могло усилить биологическое действие металлокомплексов и улучшить их биосовместимость с объектами живой природы.
Синтез комплексных соединений проводили по следующим схемам:
1. М(Ап)х + п РМТ ^[М(РМТ)п](Ап)х, где M=Cd; An=Cl", NO3", ClO4" ; n=1,4,6
По этой схеме были получены следующие соединения: [CdPMT]Cl2 (1), [Cd(PMT)4](ClO4)2 (2), [Cd(PMT)6](ClO4)2 (3), [Cd(PMT)](NO3)2 (4).
380
