Синтез новых производных 3-(5-r-[1,2,4] оксадиазол-3-ил) индазола Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ХИМИЯ

УДК 547.7/8

Т. М. Козлова В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов

Синтез новых производных 3-(5-R-[1,2,4] оксадиазол-3-ил) индазола

Разработан метод синтеза новых производных индазола, связанных с [1,2,4]оксадиазольным фрагментом, позволяющий получать с высокими выходами широкое разнообразие соединений данного класса.

Ключевые слова: производные 3-(5-Я-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индазола, индазол, 1-Н-индазол-3-карбоновая кислота, [1,2,4]оксадиазол, амидоксим, фенилгидразон, ацилирование, jV.jV-карбонилдиимидазола, метод синтеза, гидрид натрия, циклизация, алкилирование.

Т. М. Kozlova, V. N. Sakharov, М. V. Dorogov

Synthesis of New Derivatives 3 (5-5 - [1,2,4] Oxydiazol-3-silt) of Indazol

The method of synthesis of new indazol derivatives connected with [1,2,4] an oxadiazol fragment has been worked out, allowing to receive a wide variety of combinations of the given class with a high way out.

Keywords: derivatives 3 (5-5 - [1,2,4] oxadiazol-3-il) of indazol, indazol, 1-N-indazol-3- carboxylic acid, [1,2,4] oxadiazol, amidoxim, phenylhydrazon, acylation, N, N- carbonyldiimidazol, a synthesis method, sodium hydride, cyclization.

В последние годы появляется огромное количество сведений о синтезе, строении, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике разнообразных гетероциклических соединений, многие из которых содержат в своей структуре фрагменты индазола и оксадиазола [1, 2]. Однако системы, в которых одновременно находятся оба этих гетероциклических фрагмента, мало изучены. Но в то же время и по имеющимся немногочисленным литературным данным можно судить о перспективности данного направления в медицинской химии [3]. В связи с этим актуальной задачей химии гетероциклических соединений является разработка методов синтеза получения новых веществ, содержащих в

своем составе оба вышеуказанных фрагмента и создание на их основе новых биологически активных субстанций.

В настоящей работе представлен синтез новых производных 3-(5-Я-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индазола, ранее не описанных в литературе.

В литературных источниках встречаются три способа синтеза производных 3-(5-Я-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индазола. Это описанный еще в 1985 году в журнале гетероциклической химии способ, основанный на окислении фенил-гидразонов тетраацетатом свинца (ЬТЛ) и после -дующим формированием индазольного цикла с использованием кислот Льюиса (схема 1) [4].

X^N

\v I

г

'Ph

LTA

Ac

Ph

XiN

N44 I

Ph„.A

N

Ph

2

Схема 1

AlCl,

Ph

\\ N

^ O

N / N \

Ph

© Козлова Т. М., Сахаров В. Н., Дорогов М. В., 2011

148

Т. М. Козлова, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов

N

3

1

Основными недостатками данного метода являются: необходимость использования осушенных растворителей, необходимость хроматогра-фической очистки после первой стадии, из-за изомерии фенилгидразона 1 (смесь Е и Z изомеров); ограниченность выбора заместителей, обусловленная необходимостью использования только фенилгидразинов, и невысокие выходы (суммарный выход по обеим стадиям не превы-

шает 40 %), что делает данную схему малопривлекательной.

Второй способ синтеза данной системы заключается во взаимодействии различных ами-доксимов карбоновых кислот 5 с Л-замещенным метиловым эфиром 1-#-индазол-3-карбоновой кислоты 4 в присутствии гидрида натрия в тетра-гидрофуране (схема 2).

Недостатки данной схемы заключаются в использовании осушенных растворителей в комбинации с гидридом натрия, а также в низком выходе (30-40 %) целевого продукта 6 [5].

Третий способ синтеза производных 3-(5-Я-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индазола, представленный на схеме 3, описан в журнале медицинской химии в 2009 году [6].

OH

1

Anh

NH +

Offiü

COOH

I

VO )

N

СИ

DMF

mcronave^ 140°С

«У

VSSN

OtBU

бЛС

9

Схема 3

O

10

Схема включает в себя стадии ацилирования амидоксима 7 1-#-индазол-3-карбоновой кислотой 8 с использованием Л,Л-карбонилдиимидазола (СБ1) с выделением продукта реакции 9 и последующую высокотемпературную циклизацию под действием микроволнового излучения до оксадиазола 10, что требует

применения специального оборудования, а также ограничивает выбор исходных реагентов.

На схеме 4 представлен разработанный нами метод синтеза производных 3-(5-Я-[1,2,4] окса-

диазол-3-ил) индазола.

8

7

Синтез новых производных 3-(5-R-[1,2,4] оксадиазол-3-ил) индазола

149

COOH

>

N \

H

CDI,

RjC(NH2)NOH 75-92%

R1 = Alkyl, Aryl, Heteryl; R2a, R2b = Alkyl, Aryl, Heteryl; R3 = Alkyl, Benzyl.

R,

14

Схема 4

8

Исходным соединением в синтезе является 1-#-индазол-3-карбоновая кислота 8, которая при использовании ЛЛ-карбонилдиимидазола реагирует с различными амидоксимами карбоновых кислот, образуя оксадиазолы общей формулы 11. Следующей стадией является алкилирование эфиром хлоруксусной кислоты по атому азота и дальнейший гидролиз эфирной группы. Полученная кислота 12 при взаимодействии с различными аминами дает широкий спектр целевых продуктов общей формулы 13. Возможно также получение широкого круга соединений общей формулы 14 с помощью варьирования различных галоген производных на стадии алкилирования соединения 11.

Основным преимуществом в таком подходе к синтезу производных 3-(5-Я-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индазола является то, что формирование окса-диазольного цикла, связанного с индазольным фрагментом происходит без выделения промежуточного продукта ацилирования амидоксимов 1-#-индазол-3-карбоновой кислотой 8 и в довольно мягких условиях (кипячение в диоксане, 100оС). Выход составляет 75-92 %. Варьирование различных заместителей дает возможность синтеза огромного числа соединений общих формул 13 и 14, что является очень важным фактором в поиске новых лекарственных препаратов.

Библиографический список

1. Lipinski C.A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / Lipinski C.A., Lombardo F. et al // Adv. Drug Delivery Rev. -1997. -23. - p. 3-25.

2. Patent 0267074 U.S.A. Resistance - repellent retroviral protease inhibitors / Eissenstat M., Topin A. et al. - Publication date: 01.01.2005. - 58 P.

3. Swain C.J. Novel 5-HT3 Antagonists. Indole Oxadiazoles / Swain C.J., Baker R. et al // J. Med.Chem. -1991. -34. - p. 140-151.

4. Vivona N. Lead Tetraacetate Oxidation of Phenyl-hydrazones of 3-Benzoylazoles / Vivona N., Frenna V. et al // J. Heterocyclic Chem. -1985. - 22. - p. 29-32.

5. Patent 0171403 U.S.A. Blockade of voltage dependent sodium channels / Garthwaite G., Selwood D. et al. - Publication date: 11.09.2003. - 29 P.

6. Clutterbuck L.A. Oxadiazolylindazole Sodium Channel Modulators are Neuroprotective toward Hippo-campal Neurones / Clutterbuck L.A., Posada C.G. et al // J. Med.Chem. -2009. -52. - p. 2694-2707.

150

Т. М. Козлова, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогое