CC BY
9
о ° BY This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License ^ https://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/
RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ " ©Melnikov A.S., Meshcheryakova S.A., 2021
45 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-181-189
к ЩГ Y / Ч Принята 20.05.2021 | Accepted 20.05.2021
УДК 547.854.7:547-304.4
SYNTHESIS OF 3- (1,1 -DIOXIDOTHIETAN-3-YL) -6-METHYLURACIL AND HYDRAZONE DERIVATIVES
Melnikov A.S., Meshcheryakova S.A.
Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation
СИНТЕЗ 3-(1,1-ДИОКСИДОТИЕТАН-3-ИЛ)-6-МЕТИЛУРАЦИЛА И ЕГО ГИДРАЗОНОПРОИЗВОДНЫХ
Мельников А.С., Мещерякова С.А.
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа, Российская Федерация
Abstract. Aim: Uracil derivatives containing various N1, N3 substituents are characterized by various pharmacological and biological activities. Since the beginning of the XXI century, among them, new biologically active substances have been discovered that have pronounced antiparasitic, antibacterial, antioxidant properties. Known that modern methods of treatment and prevention of many diseases involve the inclusion of substances that have the ability to stimulate immune processes. Such compounds, in particular, include derivatives of nucleoside bases with high biological activity. Derivatives of 6-methyluracil containing a hydrazone system are widely studied in the treatment of Alzheimer's disease, antifungal, antiviral, antianginal, anti-eczema and other types of activity. The study of the alkylation of 6-methyluracil, which contains hydrazone systems in the role of pharmacophore fragments, is one of the topical trends in the synthesis of new chains of biologically active compounds. Purpose: For this purpose, we studied the alkylation of 6-methyl-3- (1,1-dioxidothietan-3-yl) pyrimidin-2,4 (1H, 3H)-dione with 1-chloropropan-2-one and the interaction of the resulting N1- 2-oxopropyl derivative with various hydrazines.
Materials and Methods: The individuality of the new compounds was confirmed by the method of thin layer chromatography and determination of the melting point.
Аннотация. Актуальность: Производные урацила, содержащие различные N,заместители характеризуются разнообразной фармакологической и биологической активностью. С начала XXI века среди них были обнаружены новые биологически активные вещества, обладающие ярко выраженными антипаразитарными,
антибактериальными, антиоксидантными
свойствами. Известно, что современные методы лечения и профилактики многих заболеваний предполагают включение субстанций, которые обладают способностью стимулировать иммунные процессы. К подобным соединениям, в частности, принадлежат производные нуклеозидных оснований, обладающих высокой биологической активностью. Производные 6-метилурацила, имеющие в составе гидразоновую систему широко исследуются в аспекте лечения болезни Альцгеймера, противогрибковой, противовирусной,
антиангинальной, противоэкземной и других видов активности.
Поэтому исследование алкилирования 6-метилурацила, содержащего в роли фармакофорных фрагментов гидразоновые системы, является одним из актуальных направлений синтеза новых цепочек биологически активных соединений.
The structure of the synthesized substances was confirmed by elemental analysis and NMR spectroscopy. Statistical data processing was carried out using variational analysis using the STATISTICA 8.0 software package. Student's test was chosen as a criterion for the representativeness of statistical processing.
A preliminary analysis of toxicity and types of potential biological activity was carried out in silico using the resources of the Internet platform Way2Drag. Conclusions: Methods of synthesis have been developed and the most probable types of biological and pharmacological influence have been statistically processed, proceeding from the value of the probability of being active and the probability of inertness. Based on the analysis of data, modeled types of biological activity, some patterns of "structure-activity" are determined. In the conclusion, further directions of research are identified.
Keywords: 6-methyluracil, dioxothietane, alkylation, biological activity, hydrazones.
REFERENCES
[1] Modificiruyushchee vliyanie semaksa na uroven' interlejkina-1ß pri stress-inducirovannyh sostoyaniyah/ Samotrueva M. A.[i dr.]. // Astrah.med. zhurn. - 2019. - T. 10. - № 1. - s. 12-29.
[2] Ozerov A., Novikov M., Khandazhinskaya A., Solyev P. // Heterocycles. - 2017. - Vol. 94. - № 5. -p. 912922.
[3] Fan Y.-L., Ke X., Liu M. J. Heterocycl. Chem. 2018, 55, 791-802. doi 10.1002/jhet.3112
[4] Discovery and Characterization of Potent Pan-Genotypic HCV NS5A Inhibitors Containing Novel Tricyclic Central Core Leading to Clinical Candidate //Journal of Medicinal Chemistry. 2019. 62(23). S. 10563-10582. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01562.
[5] Sintez, izomeriya i gipotenzivnaya aktivnost' tietansoderzhashchih gidrazonov uracililuksusnoj kisloty/ Meshcheryakova S.A. [i dr.] // Bioorganicheskaya himiya. 2014. T. 40, № 3. s. 327.
[6] Biologicheskie svojstva novyh proizvodnyh uracila / I.V. Petrova [i dr.]//Medicinskij vestnik Bashkortostana. -2013. -T.8, №6. - s.163-165
Цель: С этой целью нами изучено алкилирование 6-метил-3-(1,1-диоксидотиетан-3-ил) пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 1-хлорпропан-2-оном и взаимодействие полученного N'-2-
оксопропилпроизводного с различными гидразинами. Материалы и методы: Индивидуальность новых соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии и определением температуры плавления. Структура синтезированных веществ подтверждена элементным анализом и методом спектроскопии ЯМР. Статистическая обработка данных проводилась с использованием вариационного анализа, с помощью пакета программы STATISTICA 8.0. В качестве критерия репрезентативности статистической обработки выбран критерий Стьюдента.
Предварительный анализ токсичности и типов потенциальной биологической активности проводили т silico с использованием ресурсов интернет-платформы Way2Drag.
Выводы: Разработаны методики синтеза и статистически обработаны наиболее вероятные типы биологического и фармакологического влияния, исходя, из значения вероятности проявлять активность и вероятности инертности. На основании анализа данных, смоделированных типов биологической активности, определены некоторые закономерности «структура-активность». В заключении определены дальнейшие направления исследований.
Ключевые слова: 6-метилурацил, диоксотиетан, алкилирование, биологическая активность, гидразоны.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Модифицирующее влияние семакса на уровень интерлейкина-1р при стресс--индуцированных состояниях/ Самотруева М. А.[и др.]. // Астрах.мед. журн. - 2019. - Т. 10. - № 1. - с. 1229.
[2] Ozerov A., Novikov M., Khandazhinskaya A., Solyev P. // Heterocycles. - 2017. - Vol. 94. - № 5. -p. 912-922.
[3] Fan Y.-L., Ke X., Liu M. J. Heterocycl. Chem. 2018, 55, 791-802. doi 10.1002/jhet.3112
[4] Discovery and Characterization of Potent Pan-Genotypic HCV NS5A Inhibitors Containing Novel Tricyclic Central Core Leading to Clinical Candidate //Journal of Medicinal Chemistry. 2019. 62(23). С. 10563-10582. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01562.
[5] Синтез, изомерия и гипотензивная активность тиетансодержащих гидразонов урацилилуксусной кислоты/ Мещерякова С.А. [и др.] // Биоорганическая химия. 2014. T. 40, № 3. с. 327.
[7] Novikov, D. K. Klinicheskaya immunopatologiya. Moskva, Medicinskaya literatura, 2009, 448 s.
[8] Sintez tietanilzameshchennyh pirimidin-2,4(1H,3H)-dionov/ Kataev V.A. [i dr.] // ZHurnal organicheskoj himii. 2013. T.49. Vyp.5. s.760-762.
[9] Katzung, B. G. Basic & Clinical Pharmacology. New York: McGraw-Hill, 2000, 1228 p.
[10] Afinogenova V.P. Immunoterapiya: mekhanizm dejstviya i klinicheskoe primenenie immunokorregiruyushchih preparatov // Lechashchij vrach. 2010. № 4. s. 9-14.
[11] Elson, C. O. Genes, microbes, and T cells - new therapeutic targets in Crohn's disease // N Engl J Med. 2002. Vol. 346, No 8. pp. 614-616.
[12] Masihi, K. N. Immunomodulatory agents for prophylaxis and therapy of infections // Antimicrobial Agent. 2000. Vol. 14. No 3. pp. 181-191.
[13] Macrocyclic derivatives of 6-methyluracil as ligands of the peripheral anionic site of acetylcholine esterase // MedChemComm. 2014. Vol. 5. №. 11. s. 17291735.
[14] Gupta M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 49194923. doi 10.1016/j.bmcl.2011.06.007
[15] Amir M., Ahsan I., Akhter W., Khan S.A., Ali I. Indian J. Chem. B. 2011, 50, 207-213.
[16] Practical procedures for the preparation of N-tert-butyldimethylsilylhydrazones and their use in modified Wolff-Kishner reduction and in the synthesis of vinyl halides and gem-dihalides // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 5438-5446
[17] Aguirre G., Boiani L., Cerecetto H., Fernandez M., Gonzales M., Denicola A., Otero L., Gambino D., Rigol C., Olea-Azar C., Faundez M. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4885-4893. doi 10.1016/j.bmC.2004.07.003
[18] Sintez tietanilzameshchennyh pirimidin-2,4(1H,3H)-dionov/ Kataev V.A. [i dr.] // ZHurnal organicheskoj himii. 2013. T.49. Vyp.5. s.760-762.
[19] Wang H., Sun L., Li X., Duan J., Pei W. Synth. Commun. 2011, 41, 3223-3227. doi 10.1080/ 00397911.2010.517612
[6] Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова [и др.]//Медицинский вестник Башкортостана. -2013. -Т.8, №6. - с.163-165
[7] Новиков, Д. К. Клиническая иммунопатология. Москва, Медицинская литература, 2009, 448 с.
[8] Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов/ Катаев В.А. [и др.] // Журнал органической химии. 2013. Т.49. Вып.5. с.760-762.
[9] Katzung, B. G. Basic & Clinical Pharmacology. New York: McGraw-Hill, 2000, 1228 p.
[10] Афиногенова В.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокоррегирующих препаратов // Лечащий врач. 2010. № 4. с. 9-14.
[11] Elson, C. O. Genes, microbes, and T cells - new therapeutic targets in Crohn's disease // N Engl J Med. 2002. Vol. 346, No 8. pp. 614-616.
[12] Masihi, K. N. Immunomodulatory agents for prophylaxis and therapy of infections // Antimicrobial Agent. 2000. Vol. 14. No 3. pp. 181191.
[13] Macrocyclic derivatives of 6-methyluracil as ligands of the peripheral anionic site of acetylcholine esterase // MedChemComm. 2014. Vol. 5. №. 11. с. 1729-1735.
[14] Gupta M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 49194923. doi 10.1016/j.bmcl.2011.06.007
[15] Amir M., Ahsan I., Akhter W., Khan S.A., Ali I. Indian J. Chem. B. 2011, 50, 207-213.
[16] Practical procedures for the preparation of N-tert-butyldimethylsilylhydrazones and their use in modified Wolff-Kishner reduction and in the synthesis of vinyl halides and gem-dihalides // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 5438-5446
[17] Aguirre G., Boiani L., Cerecetto H., Fernandez M., Gonzales M., Denicola A., Otero L., Gambino D., Rigol C., Olea-Azar C., Faundez M. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4885-4893. doi 10.1016/j.bmC.2004.07.003
[18] Синтез тиетанилзамещенных пиримидин -2,4(1Н,3Н)-дионов/ Катаев В.А. [и др.] // Журнал органической химии. 2013. Т.49. Вып.5. с.760-762.
[19] Wang Н., Sun L., Li X., Duan J., Pei W. Synth. Commun. 2011, 41, 3223-3227. doi 10.1080/ 00397911.2010.517612
Author Contributions: S.A. Meshcheryakova - the concept and design of the study; Melnikov A.S. - collection and processing of materials; analysis of the data obtained, writing the text. Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflicts of interest.
Melnikov A.S. - SPIN ID: 5606-2635; ORCID ID: 0000-0003-0015-2891
Research interests, number of main publications: Pharmaceutical chemistry, organic chemistry, pharmacognosy, botany, plant physiology; more than 15 publications of them were published in Higher Attestation Commission 5 and others in conference proceedings.
Meshcheryakova S.A. - SPIN ID: 8148-3209; ORCID ID: 0000-0002-0105-6474
Research interests, number of main publications: Pharmaceutical chemistry, organic chemistry, pharmacognosy; more than 150 publications have been published, 15 of them in Scopus and WoS and, in the Higher Attestation Commission, more than 100, and in conference proceedings.
Участие авторов: Мещерякова С.А. — концепция и дизайн исследования; Мельников А.С. — сбор и обработка материалов; анализ полученных данных, написание текста.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Мельников А.С. — SPIN ID: 5606-2635; ORCID ID: 0000-0003-0015-2891
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Фармацевтическая химия, органическая химия, фармакогнозия, ботаника, физиология растений; опубликованы более 15 публикаций из них в ВАК 5, и в материалах конференций.
Мещерякова С.А. - SPIN ID: 8148-3209; ORCID ID: 0000-0002-0105-6474
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Фармацевтическая химия, органическая химия, фармакогнозия; опубликованы более 150 публикаций из них 15 в Scopus и WoS, в ВАК более 100, и в материалах конференций.
For citation: Melnikov A.S., Meshcheryakova S.A. SYNTHESIS OF 3- (1,1 -DIOXIDOTHIETAN-3-YL) -6-METHYLURACIL AND HYDRAZONE DERIVATIVES // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2021. - Vol. .23. - №5. - C 181-189. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-181-189.
Для цитирования: Мельников А.С., Мещерякова С.А. СИНТЕЗ 3-(1,1 -ДИОКСИДОТИЕТАН-3-ИЛ)-6-МЕТИЛУРАЦИЛА И ЕГО ГИДРАЗОНОПРОИЗВОДНЫХ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". -2021. - Т. 23. - №5. - С. 181-189. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-181-189.
Введение. Производные пиримидиновых и пуриновых оснований рассматриваются как перспективные фармацевтические субстраты для получения биологически активных соединений способных подавлять процессы вирусной репродукции [1,2], проявлять психотропные и иммунотропные свойства [2], имеют достаточно высокие показатели при лечении болезни Альцгеймера [3], эффективности в терапии гепатита С [4], обладают антиоксидантной, противогрибковой [2], гипотензивной
активностью [5], и др., с низкой токсичностью, минимумом негативных побочных эффектов, экспоненциальными фармакокинетическими характеристиками [6,7,8].
Как известно, одним из перспективных направлений научных исследований в области фармацевтической и медицинской химии является синтез новых субстанций, способных проявлять биологическую активность [1,2,5].
Основой для многих из вышеуказанных веществ нередко являются гетероциклические системы, среди которых можно выделить некоторые производные урацила и тимина успешно применяемые в качестве иммуномодулирующих и
иммуностимулирующих средств [3,4,5]. Современные методы терапии многих заболеваний предполагают включение подобных
субстанций, которые обладают способностью стимулировать иммунные процессы,
восстанавливать патологические состояния системы иммунной защиты, активировать соответствующие компетентные клетки (Т- и В-лимфоциты), а также дополнительные факторы иммунной защиты организма [9,10,11], что в период существующей эпидемиологической обстановки является особенно актуальным.
В связи с этим поиск новых производных нуклеозидных оснований, обладающих высокой биологической активностью, является чрезвычайно актуальной задачей.
Материалы и методы. В науке известно значительное количество методов получения гидразонов [12] различного рода органических субстанций, содержащих циклические системы, в том числе и гетероциклические: использование кислотного катализа [12,13], микроволнового облучения [14], сплавления исходных веществ, при определенных температурах [15], в том числе в ионизированной (ионной) жидкости [16]. Нами был выбран классический метод кипячения исходного 2-оксопропил производного в среде ацетонитрила с соответствующим количеством гидразинов.
В качестве исходного соединения использован 6-метил-3 -(1,1 -диоксидотиетан-3 -ил) пиримидин -2,4(1Н,3Н)-дион,
синтезированным по ранее описаннои методике [17].
Спектры ЯМР 1Н,13С зафиксированны на импульсном спектрометре Bruker Avance III 500 (Германия) 500 МГц, при постоянной температуре образца 298 K, растворитель DMSO-de (табл. 1). Температура плавления измерена в капилляре на приборе ПТП-М (Россия) (табл. 2). Индивидуальность соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ЗАО «Сорбполимер», Краснодар) с использованием в качестве подвижной фазы этилацетата, проявление парами йода и в УФ-свете на УФС-254 (табл. 2). Элементный анализ выполнен на CHNS-анализаторе Hekatech Euro-EA (Германия), данные элементного анализа соответствуют вычисленным по молекулярным формулам значениям (табл. 1).
Используемые реагенты и растворители обезвожены и перегнаны непосредственно перед употреблением по классическим методикам. Статистическая обработка данных проводилась с использованием корреляционного анализа, с помощью пакета программы STATISTICA 8.0 (StatSoft Inc, США). Проверку достоверности корреляционного анализа проводили, используя
критерий Стьюдента. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05. Прогноз биологической активности и токсичности проводили с использованием онлайн ресурсов PASS и GUSAR.
Методика синтеза 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(1,1-диоксидотиетан-3-ил) пиримидин-
2,4(1Н,3Н)-диона (1). Смесь 50 ммоль 6-метил-3-(1,1 -диоксидотиетан-3 -ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и 65 ммоль измельченного и прокаленного карбоната калия кипятили в течение 30 минут в 240 мл СHзCN в круглодонной колбе с обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой. Затем охлаждали до прекращения кипения и добавляли 75 ммоль 1-хлорпропан-2-она, растворенного в 60 мл СHзCN (схема 1). Полученную смесь кипятили 3 часа. Затем охлаждали до прекращения кипения, добавляли еще 10 ммоль 1 -хлорпропан-2-она и кипятили в течение 3 часов. Фильтровали, фильтрат выпаривали под вакуумом. Перекристаллизовывали из СHзCN. Продукт в виде желтоватых кристаллов (Выход 67,6%, Тпл=195°С, Rf=0,28).
ci
+
Me
M
O
"S
K2CO3
N K2CO3 i Д. -KCl; (Our N
Схема 1 - Синтез 6-метил-i-(2-оксопропил)-3-(1,1-диоксидотиетaн-3-ил) пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионa
Общая методика синтеза
гидразонопроизводных 6-метил-1-(2-
оксопропил)-3-(1,1-диоксидотиетан-3-ил) пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона. К соединению 1 добавляли соответствующие гидразины в мольном соотношении 1:1.1 в среде СНзСК (гидразингидрат в двух мольных соотношениях 1:0.5 (соединение 3g) и 1:4 (соединения 3а,Ь) (схема 2). Катализатор ледяная уксусная кислота (СНзСООН - 98.5%), кипятили в течение 3 часов. Затем охлаждали до -5°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Перекристаллизовывали из ь РгОН.
Результаты и обсуждение. Различного рода гидразоны можно определить как хорошо изученные соединения [17,19]. Отметим, что среди них известно большое количество используемых, запатентованных лекарственных средств, поэтому исследование реакции 6-метил-1 -(2-оксопропил)-3 -(1,1 -диоксидотиетан-3 -ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с производными гидразина, представляет интерес с точки зрения качественного и количественного скрининга биологической активности новых
гидразонопроизводных 6-метилурацила.
Опираясь на более ранние исследования по изучению реакций алкилирования 6-метил-3-(1,1 -диоксидотиетан-3 -ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона различными агентами [5,18], можно заключить, что наибольшие выходы достигнуты при взаимодействии N диоксотиетанилпиримидин-2,4( 1Н,3Н)-дионов с низко реакционными моно- или ди-галогенпроизводными, к которым можно отнести и 1-хлорпропан-2-он, при проведении реакций в среде полярных апротонных растворителей в присутствии обезвоженного карбоната калия. Реакцию алкилирования 6-метил-3-(1,1-
диоксидотиетан-3-ил) урацила хлорацетоном проводили при кипячении в СН3СК в присутствии 1.3-кратного мольного избытка прокаленного К2СО3СГ) (схема 1).
Отсутствие в спектре ЯМР 1Н уширенного синглета протона группы №Н пиримидинового цикла [5,18] и наличие синглетов при 2.05 м.д. интенсивностью 3Н и при 4.78 м.д. (2Н), оксопропильного фрагмента, свидетельствует об №-алкилировании 6-метил-3-(1,1-
диоксидотиетан-3 -ил)пиримидин-2,4( 1Н,3Н)-диона (табл. 1).
Таблица 1
Данные ЯМР ХН, 13С и элементного анализа синтезированных соединений
Идентификатор соединения ЯМР 1Н, DMSO-d6, 5, м.д, J Гц CHNS-анализ, %
1 2,06 с (3Н, НзС-С=О), 2.12 c (3Н, 6-СН3), 3.23-3.25 м (2Н, S(CH)2), 3.71-3.73 м (2Н, S(CH)2), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, CH2C=O), 5.42 c (1Н, Н5). ЯМР 13С, DMSO-d6, 5, м.д: 18.47; 28.15; 43.85; 54.84; 56.60; 100.69; 151.52; 153.99; 161.31; 202.80. ^iHw^OsS С - 46.05; Н -4.95; N - 9.73; S - 11.00.
2.05 c (3Н, N=C-CH3, E), 2.15 с (3Н, N=C-CH3, Z), 2.12 c (3Н, 6-СН3), 3.23-3.25 м (2Н, S(CH)2), 3.71-3.73 м (2Н, S(CH)2), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, CH2C=O), 5.42 c (1Н, Н5), 5.95 c (2Н, NH2, Z), 5.98 c (2Н, NH2, E). ЯМР 13С, DMSO-d6, 5, м.д: 18.47; 28.15; 43.85; 54.84; 56.60; 100.69; 151.52; 153.99;156.32; 161.31. ^iH^N^S С - 43.80; Н -5.40; N - 18.70; S - 10.60.
3c 2.05 c (3Н, N=C-CH3), 2.12 c (3Н, 6-СН3), 3.23-3.25 м (2Н, S(CHb), 3.71-3.73 м (2Н, S(CH)2), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, CH2C=O), 5.42 c (1Н, Н5), 7.16 д (2Наром, J 7.2), 7.47 д (2Наром, J 7.8), 11.5 уш. с (1Н, NH). C17H20N4O4S С - 54.70; Н -5.34; N - 14.75; S - 8.50.
3d 2.05 c (3Н, N=C-CH3), 2.12 c (3Н, 6-СН3), 3.23-3.25 м (2Н, S(Cffh), 3.71-3.73 м (2Н, S(Cffh), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, CH2C=O), 5.42 c (1Н, Н5), 7.89 д (1Наром, J 7.5), 8.59 с (Шаром), 10.79 уш. с (1Н, NH). C17H18N6O8S С - 43.80; Н -4.00; N - 18.05; S - 6.92.
3e 2,06 с (3Н, Н3С-С=О), 2.12 c (3Н, 6-СН3), 3.23-3.25 м (2Н, S(Cffh), 3.71-3.73 м (2Н, S(Cffh), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, CH2C=O), 5.42 c (1Н, Н5), 7.55 c (2Н, C-NH2) 11.35 уш. с (1Н, NH). C12H17N5O4S2 С - 40.00; Н -4.90; N - 19.40; S - 17.70.
3f 2.05 c (3Н, N=C-CH3), 2.12 c (3Н, 6-СН3), 3.23-3.25 м (2Н, S(Cffh), 3.71-3.73 м (2Н, S(Cffh), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, CH2C=O), 5.42 c (1Н, Н5), 7.89 д (1Наром, J 7.5), 8.59 с (Шаром), 10.79 уш. с (1Н, NH). C17H19N5O5S С - 50.40; Н -4.70; N - 17.20; S - 8.00.
3g 2,06 с (3Н, Н3С-С=О), 2.12 c (3Н, 6-СН3), 3.23-3.25 м (2Н, S(Cffh), 3.71-3.73 м (2Н, S(Cffh), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, CH2C=O), 5.42 c (1Н, Н5) C22H28N6O8S2 С - 46.40; Н -4.95; N - 14.73; S - 11.20.
3h 2,06 с (3Н, НзС-С=О), 2.12 c (3Н, 6-СНз), 3.23-3.25 м (2Н, S(CH)2), C13H17N5O5S
3.71-3.73 м (2Н, S(CH)2), 3.98-4.04м (1Н, NCH), 4.21 с (2H, СН2С=0), С - 42.00;
5.42 c (1Н, Н5), 6.15 c (2Н, C-NH2) 11.79 уш. с (1Н, NH). Н -5.00;
N - 20.50;
S - 9.29.
Гидразоны синтезированы
взаимодействием 6-метил-1 -(2-оксопропил)-3 -(1 -оксидотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с производными гидразина в среде СШСК в присутствии кислотного катализатора (схема 2).
Полученные соединения стабильные во внешней среде порошкообразные вещества от светло-желтого до темно-оранжевого цвета.
Строение полученных соединений подтверждено спектроскопией ЯМР 1Н и данными элементного анализа (табл. 1).
Наличие уширенных синглетов в области 10.79 и 11.79 м.д. для соединений 3d и 3е-Ь соответственно, указывают на образование гидразонов.
2a=f
АбвН
8 = — NH (a,b [a-E=№omer, Ь-Z-ísomer]); 8 =-NS(d); 8 = -NH-C' (e);
i =— NH
f);
о
8 = -NH-C
(h);
=O
Схема 2 - Синтез производных 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона
Таблица 2
Физико-химические характеристики синтезированных соединений
Идентификатор соединения Выход, % T оС А пл, ^ Rf/cH3C00Et
1 67.6 195 0.28
3а,Ь 84.5 170-171 0.355
3c 61.4 249-250 0.43
3d 74.6 225-226 0.35
3e 89.1 153-154 0.25
3f 87.2 131-132 0.182
3g 94 140-141 0.1
3h 88.3 150-151 0.20
Так же, спектры ЯМР 1Н соединений (1, 3а-Ь) четко иллюстрируют стабильность диоксотиетанового цикла, что подтверждается двумя псевдо-триплетами в интервалах 3.23-3.25 и 3.71-3.73 м.д. и мультиплетом в интервале 3.984.04 м.д., которые соответствуют протонам групп 2Б-(СН)2 и Ы-СН.
В синтезированных соединениях 3а,Ь удвоение синглетов в области 5.95 и 5.98 м.д., интенсивностью 2Н, и синглетов в области 2.05, 2.15 м.д., интенсивностью 3Н, позволяет сделать вывод, что продуктами реакции являются Е- и 2-стереоизомерные структуры. При этом интегральная характеристика данных синглетов указывает, что соотношение данных изомеров равно 75:25 соответственно.
По данным анализа т ъШсо синтезированные вещества 1, 3а-Ь относятся к малотоксичным соединениям, не обладают мутагенностью и тератогенностью, имеют низкую вероятность проявления негативных эффектов.
Полученные соединения также были проанализированы т ъШсо на вероятные виды биологической активности. На основании полученных данных выделены соответствия «структура-активность». Были выбраны, и статистически обработаны наиболее вероятные виды биологического эффекта, полученных веществ, исходя из следующих критериев: частота встречаемости, Ра >0.4 и РК0.06 (таблица
3).
Таблица 3
Соединение Вид биологической активности Pa Pi
1 Ингибитор глюконат дегидрогеназы 0,814* 0,014*
Стимолятор лейкопоэза 0,470* 0,057*
Антиокисдантная 0,449* 0,009*
3 a,b Ингибитор глюконат дегидрогеназы # #
Стимолятор лейкопоэза |22% Т25%
Антиокисдантная |22% Т15%
^Ингибитор реакции Майяра 0,416 0,012
3c Ингибитор глюконат дегидрогеназы # #
Стимолятор лейкопоэза 438% Т80%
Антиокисдантная 422% Т15%
^Ингибитор реакции Майяра 0,548 0,004
3d Ингибитор глюконат дегидрогеназы # #
Стимолятор лейкопоэза 448% Т80%
Антиокисдантная 435% Т62%
йАнтагонист Мс1-1 0,556 0,006
3e Ингибитор глюконат дегидрогеназы # #
Стимолятор лейкопоэза 412% 435%
Антиокисдантная 422% Т15%
3f Ингибитор глюконат дегидрогеназы # #
Стимолятор лейкопоэза # #
Антиокисдантная 426% Т50%
оАнтагонист белка-предшественника амилоида бета 0,413 0,009
3g Ингибитор глюконат дегидрогеназы 475% Т70%
Стимолятор лейкопоэза 43% 428%
Антиокисдантная 48% Т18%
3h Ингибитор глюконат дегидрогеназы # #
Стимолятор лейкопоэза Т8% 418%
Антиокисдантная 48% Т18%
Потенциальные виды биологической активности синтезированных соединений по результатам
прогноза в Prediction of Activity Spectra for Substances
Q Стимулятор ATФ-азы
0,574 0,001
*-значение для исходного соединения, \%- процент понижения значения, \%- процент повышения значения, #- отсутствие активности, й- дополнительная активность при внедрении нового
фармакофора.
Проанализировав полученные данные, можно отметить, что сохранение антиоксидантной активности у всех производных соединения 1, показывает четкую зависимость между данным видом биологического эффекта и сохранением базового фрагмента №-2-оксо- или 2-гидразонопропил-6-метилурацила. Появление в фармакофорном фрагменте ароматической системы как фенильной, так и пиридиновой природы снижает проявление антиоксидантной активности по отношению к соединению 1, однако, способствует возникновению, новых видов биологического воздействия (табл.3), которые могут быть рассмотрены в аспекте влияния на декризацию процессов окисления углеводов и развития раковых клеток. Выявленная для соединения 3f активность -антагонист белка-предшественника амилоида бета, позволяет исследовать подобные соединения по направлению снижения развития болезни Альцгеймера.
Выявленные in silico, закономерности изменения биологических эффектов, внедрении различного рода фармакофоров, содержащих ароматические и гетероциклические системы, нуждается в более детальном исследовании in vitro и in vivo, для подтверждения и количественной детализации воздействия введенных фармакофорных фрагментов.
В итоге можно заметить, что, синтезированные соединения имеют общую высокую вероятность проявления
антиоксидантной активности, а также способны проявлять иные виды биологического воздействия, что, определенно, выявляет вектор
дальнейших исследований впервые полученного ряда соединений.
Заключение
Получен перспективный синтон - 6-метил-1 -(2-оксопропил)-3 -(1,1 -диоксидотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1#,3#)-дион, для синтеза новых последовательностей биологически активных веществ.
Изучено взаимодействие 6-метил-1-(2-оксопропил)-3 -(1,1 -диоксидотиетан-3 -ил)пиримидин-2,4(1#,3#)-диона с
гидразингидратом, и его производными и разработана методика синтеза неизвестных ранее гидразонопроизводных.
Определены физико-химические
характеристики и четко установлено строение впервые синтезированных веществ.
Прогноз биологической активности и токсичности проведен in silico, используя ресурсы платформы Way2Drag. Согласно прогнозу синтезированные соединения относятся к малотоксичным, могут с высокой вероятностью проявлять антиоксидантную активность, а так же снижают активность процессов окисления углеводов и развития раковых клеток, кроме этого могут быть изучены на антиаллергическую, антибактериальную, противотуберкулезную, противогрибковую, антиангинальную
активности.
Дальнейшие исследования целесообразно проводить в направлении определения количественных показателей in vitro и in vivo, характеризующих указанные выше типы активности.
Corresponding Author: Alexander Melnikov, instructor of the Department of General Chemistry, Faculty of Dentistry, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Bashkir State Medical University" of the Ministry
of Healthcare of the Russian Federation, Ufa
Ответственный за переписку: Мельников Александр Сергеевич, ассистент кафедры общей химии, стоматологический факультет, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа
