CC BY
14
УДК 547.857.4.: 547.71. + 615.2
DOI: 10.17122/bcj-2018-4-25-29
Е. Э. Клен (д.фарм.н., проф.), В. А. Небогатова (асп.), Ф. А. Халиуллин (д.фарм.н., проф., зав. каф.)
ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ АЛКИЛИРОВАНИЯ 8-БРОМ-3-МЕТИЛ-7-(ТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНА ЭФИРАМИ а-ГАЛОГЕНУКСУСНЫХ КИСЛОТ
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; e-mail: klen_elena@yahoo.com; ferkat@mail.ru, neb-veronika@inbox.ru
E. E. Klen, V. A. Nebogatova, F. A. Khaliullin
THE STUDY OF THE ALKYLATION REACTIONS OF 8-BROMO-3-METHYL-7-(THIETANYL-3)XANTHINE WITH a-HALOGENOACETIC ESTERS
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str.,450000, Ufa, Russia, e-mail: klen_elena@yahoo.com; ferkat@mail.ru, neb-veronika@inbox.ru
С целью синтеза этилового эфира 2-[8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты, удобного синтона для получения новых рядов перспективных биологически активных веществ, изучены реакции 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с этиловыми эфирами га-логенуксусных кислот и найдены оптимальные условия алкилирования. Структура синтезированного соединения подтверждена данными ИК-, ЯМР 1Н и 13С-спектроскопии. Максимальный выход этилового эфира 2-[8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-1 ]уксусной кислоты достигается при использовании двукратного мольного избытка этилового эфира монохлорук-сусной кислоты и проведении реакции в ДМФА в присутствии водного раствора карбоната калия.
Ключевые слова: ксантин; ксантинилуксус-ные кислоты; тиетан; этиловый эфир хлорук-сусной кислоты.
Производные ксантина, являющиеся одним из важнейших классов гетероциклических соединений, обладают разнообразным фармакологическим действием. Так, метилксантины ингибируют фосфодиэстеразу являются антагонистами аденозиновых рецепторов 2' 3. Терапевтическое применение ксантинов включает их использование в качестве диуретиков и стимуляторов сердца, при лечении бронхиальной астмы и сосудистых заболеваний, вазоди-лататоров и стимуляторов ЦНС 4 (рис.1). Тие-тансодержащие ксантины проявляют также антиагрегантное 5 и антидепрессивное дей-
ствие
6
(рис.1).
В данной работе исследована реакция 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина (1) с Дата поступления 24.08.18
With the aim of synthesis of ethyl 2-[8-bromo-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-1 ]acetate as a convenient synthon for the preparation of the new series of the potential biologically active substances the reactions of 8-bromo-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthine with ethyl halogenacetate were investigated and optimal conditions for alkylation were found. The structure of the synthesized compound was confirmed by IR, 1H and 13C NMR spectroscopy. The maximum yield of 2-[8-bromo-3-methyl-7-(tietanil-3) xanthynyl-1] acetic acid ethyl ester is achieved using a twofold molar excess of monochloroacetic acid ethyl ester and carrying out the reaction in DMF in the presence of an aqueous solution of potassium carbonate.
Key words: ethyl chloroacetate; thietane; xanthine; xanthinylacetic acids.
этиловыми эфирами галогенуксусных кислот 2а, б с целью разработки препаративного метода синтеза этилового эфира 2-[8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты (3), являющегося удобным синтоном для химических модификаций, и получения новых биологически активных производных,
Сведения об алкилировании 8-бром-3-ме-тил-7-(тиетанил-3)ксантина (3) галогенуксус-ными кислотами и их производными в литературе отсутствуют, однако хорошо изучены его реакции с алкилгалогенидами, протекающие в среде ДМФА в присутствии водного раствора KOH при температуре 20—45 оС 7. Для синтеза эфиров 2-[3-метил-7^-ксантинил-1 ]уксусных кислот обычно используются реакции с хлор-или бромуксусными эфирами в среде ацетона
или ДМФА в присутствии карбоната калия 8' 9. Алкилирование ксантинов по положению 7 эфирами монохлоруксусной кислоты обычно проводят при кипячении в ДМФА в присутствии гидрокарбоната натрия или карбоната калия 10' Поэтому влияние условий взаимодействия ксантина 1 с этиловыми эфирами хлор- и иодуксусных кислот 2а, б на выход и чистоту целевого продукта 3 проводили в сре-
O
CH
O
COOH
N I
CH3
N
acefylline (cardiotonic, diuretic, antispasmodic, bronchodilator)
CH
O
де ДМФА в присутствии различных оснований, при различных соотношениях реагентов и температурных режимах (схема 1). Результаты опытов представлены в табл. 1.
При проведении реакции тиетанилксанти-на 1 с 1,2-кратным мольным избытком этилового эфира монохлоруксусной кислоты 2а в условиях, аналогичных описанным в работе 7 в среде ДМФА и водного раствора гидроксида
CH
N I
CH3
N
doxofylline (antiasthmatic, bronchodilator)
O
N I
CH
3
fenethylline (CNS stimulant)
CH3
O
O II
O
C3H7-n
CH3
N
c,H.
2n5\
HCl NH
O N
CH3
CH3
pentoxyfylline 3-methyl-8-morfoline-1-n-propyl-7- 1-ethyl-3-methyl-8-piperazine-7-
(vasodilator, antiaggregant, (1,1-dioxothietanyl-3)xanthine (thietanyl-3)xanthine hydrochloride
(antidepressant) (antiaggregant)
angioprotector)
Рис. 1. Структуры некоторых N-алкилксантинов и их фармакологическая активность.
O
CH
N
Br
ch3 3
Hal^fi 2 b CH3. O 2a, b
DMFA
O J3
1
TDcVBr
CH3 3
Hal: -Cl (a), -J (b)
Схема 1. Синтез этилового эфира 2-[8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты (3).
Таблица 1
Влияние растворителей, температуры, мольного соотношения реагентов и времени проведения реакции на выход соединения 3
№ Реагент (2а,б) R-Hlg Растворитель Основание Мольное соотношение реагентов 1:2 : основание Температура, оС Время, ч Выход, %
1 Cl ДМФА, вода КОН 1:1,2:1,2 30 12 74
2 Cl ДМФА, вода КОН 1:1,2:1,2 60 6 50
3 Cl ДМФА, вода КОН 1: 1,5:1,5 70 6 45
4 Cl ДМФА, вода К2СО3 1:2:1,2 50 5 79
5 Cl ДМФА №НСО3 1:1,1:1,1 кипения 2 71
6 Cl ДМФА К2СО3 1:1,2:1 кипения 2 69
7 I ДМФА, вода КОН 1:1,2:1,2 30 4 73
8 I ДМФА, вода К2СО3 1:2:1,2 50 2 64
калия при 30 °С (эксперимент №1) для завершения реакции, по данным ТСХ, потребовалось 12 ч. Выход эфира 3 составил 74%, чистота, согласно данным ВЭЖХ, — 90%. Увеличение температуры до 60 оС (эксперимент №2) привело к сокращению времени реакции до 6 ч, однако выход продукта уменьшился до 50%. Дальнейшее увеличение температуры и мольного избытка реагентов 2 и КОН до 1.5 привело к уменьшению выхода до 45% (эксперимент №3). По-видимому, при увеличении температуры реакции и количества гидроксида калия протекает гидролиз по сложноэфирной группе как реагента 2а, так и целевого продукта 3. Поэтому в последующих опытах в качестве основания использовали карбонат калия и увеличивали до двукратного только мольный избыток алкилирующего агента (эксперимент №4). В результате время реакции уменьшилось до 5 ч, а выход увеличился до 79%.
Проведение реакции при кипячении реагентов 1 и 2а в ДМФА в присутствии гидрокарбоната натрия в течение 2 ч (эксперимент №5) также не привело к увеличению выхода эфира 3. При замене основания на карбонат калия (эксперимент №6) выход увеличился до 69%. Необходимо отметить, что реакционная масса в процессе кипения окрашивалась, а образующиеся продукты требовали дополнительной очистки.
В качестве алкилирующего реагента нами также был использован более реакционноспо-собный, но менее устойчивый этиловый эфир иодуксусной кислоты 2б. Алкилирование проводили в условиях, аналогичных экспериментам №1 и №4, где наблюдались наибольшие выходы соединения 3. Установлено, что в присутствии водного раствора гидроксида калия при 30 оС (эксперимент №7) реакция протекала за 4 ч с выходом 73%. При замене гидрокси-да калия на карбонат калия и увеличении температуры до 50 оС (эксперимент № 8) выход эфира 3 составил 64%.
Синтезированный этиловый эфир 3 — белый кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, ДМФА и низших спиртах при нагревании. Состав и строение соединения 3 подтверждены данными ТСХ, ВЭЖХ, ИК и ЯМР-спектроскопии.
В ИК-спектре эфира 3 регистрируются полосы поглощения валентных колебаний связей трех С=О групп при 1668.3, 1708.8 и 1745.1 см-1.
Наличие этоксикарбонилметильного фрагмента в эфире 3 подтверждается появлением в ЯМР 1Н спектре характерных сигна-
лов: триплета при 1.28 м.д., квартета при 4.21 м.д. и синглета при 4.80 м.д. Спектр ЯМР 13 С кроме сигналов тиетанового и ксантинового циклов содержит сигналы атомов углерода при 29.96, 42.46, 61.75 и 167.98 м.д.
Таким образом, максимальные выходы этилового эфира 2-[8-бром-3-метил-7-(тиета-нил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты (3) достигаются в случае использования двукратного мольного избытка этилового эфира монохло-руксусной кислоты 2а и проведении реакции в ДМФА в присутствии водного раствора карбоната калия.
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений сняты на спектрометре «Инфралюм-ФТ-02» в дисках с KBr. Температура плавления измерена на приборе SMP30. Спектры ЯМР 13С и ЯМР *Н сняты на приборе «Bruker АМ-300» с рабочей частотой 300.13 МГц для 1H и 75.47 МГц для 13С. В качестве внутреннего стандарта использованы сигналы растворителя. Индивидуальность полученных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии на пластинах «Sorbfil» в системах a (хлороформ-этанол, объемное соотношение 9:1), b (хлороформ-ацетон, объемное соотношение 9:1), пятна проявляли УФ облучением (254 нм) и в камере с парами иода. Чистота продукта анализировалась методом ВЭЖХ на хроматографе LC-20 «Prominence» фирмы Shimadzu. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацето-нитрила и воды очищенной (8:2). УФ-детекти-рование проводили при аналитической длине волны 280 нм.
Исходное соединение — 8-бром-3-метил-7-(ти-етанил-3)ксантин (1) получено по методике 12.
Этиловый эфир 2-[8-бром-3-метил-7-(ти-етанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты (3).
№1. К раствору 0.20 г (0.0036 моль) KOH в 1.2 мл воды добавили 0.95 г (0.003 моль) соединения 1, перемешивали в течение 10 мин, после чего добавили 24 мл ДМФА. Температуру повысили до 30 оС, через 30 мин добавили 0.44 г (0.0036 моль) эфира 2а и перемешивали при 30 оС 12 ч. Реакционную смесь вылили в 24 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли 1%ным раствором KOH, затем водой, сушили, кристаллизовали из этанола. Выход 0.89 г (74%).
№ 2. Получали аналогично при 60 оС в течение 6 ч.
№ 3. К раствору 0.08 г (0.0015 моль) KOH в 1 мл воды добавляли 0.32 г (0.001
моль) соединения 1 в 9 мл ДМФА и повысили температуру до 70 °С. Затем добавили 0.18 г (0.0015 моль) эфира 2а, перемешивали при 70 оС 6 ч. Реакционную смесь вылили в 13 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли 1%-ным раствором KOH, затем водой, сушили. Выход 0.18 г (45%).
№4. К раствоу 10.1 г (0.032 моль) соединения 1 в 250 мл ДМФА добавляли раствор 5.3 г (0.038 моль) К2С03 в 7.5 мл воды и 7.84 г (0.064 моль) эфира 2а и перемешивали при 50 оС 5 ч. Реакционную смесь вылили в 250 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли 1%-ным раствором KOH г, затем водой, сушили. Выход 10.19 г (79%).
№5. К 3.17 г (0.01 моль) соединения 1 в 23 мл ДМФА добавили 0.92 г (0.011 моль) NaHCO3 и кипятили 8 мин. Затем к слегка остывшему раствору добавили 1.35 г (0.011 моль) эфира 2а и кипятили 2 ч. Реакционную смесь вылили в 23 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли 1%-ным раствором калия гидроксида, затем водой, сушили. Выход 2.87 г (71%).
№6. К 9.51 г (0.03 моль) соединения 1 в 54 мл ДМФА добавили 4.14 г (0.03 моль) К2С03 и кипятили 10 мин. Затем к слегка остывшему раствору добавили 4.41 г (0.036 моль) эфира 2а и кипятили 2 ч. Реакционную смесь вылили в 23 мл 1%-ного раствора KOH, выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, сушили. Осадок растворили в 108.5 мл хлороформа, отфильтровали. К прозрачному фильтрату добавили раствор 1.51 г (0.027
Литература
1. Gresele P., Momi S., Falcinelli E. Anti-platelet therapy: phosphodiesterase inhibitors // Br. J. Clin. Pharmacol.- 2011.- V.72, №4.- Pp.634-646.
2. Thomas R., Lee J., Chevalier V., Sadler S., Selesniemi K., Hatfield S., Sitkovsky M., Ondrechen N. J., Jones G. B. Design and evaluation of xanthine based adenosine receptor antagonists: Potential hypoxia targeted immunotherapies // Bioorg. Med. Chem.-2013.- №21.- Pp.7453-7464.
3. La Beaume P., Dong M., Sitkovsky M., Jones E. V., Thomas R., Sadler S., Kallmerten A. E., Jones G. B. An efficient route to xanthinebased A2A adenosine receptor antagonists and functional derivatives // Org. Biomol. Chem.-2010.- №8.- Pp.4155-4157.
4. Wilson C. O., Gisvold O., Block J. H. In Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 11th ed.-Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004.- P.1022.
5. Шабалина Ю.В., Халиуллин Ф.А., Спасов A.A., Науменко Л.В., Сысоева В.А. Синтез и
моль) КОН в 55 мл воды. Хлороформный слой отделили и отогнали растворитель. Выход 6.72 г (69%).
№7. К раствору 1г (0.018 моль) калия гидроксида в 6 мл воды добавили 4.76 г (0.015 моль) соединения 1, 120 мл ДМФА, нагрели до 30 °С и добавили 3.85 г (0.018 моль) эфира 2б, перемешивали при 30 оС 4 ч. Реакционную смесь вылили в 120 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли 1%-ным раствором КОН, затем водой, сушили. Выход 4.40 г (73%).
№8. К 17.28 г (0.045 моль) соединения 1 в 428 мл ДМФА добавили раствор 8.95 г (0.0648 моль) К2С03 в 13 мл воды и 23.33 г (0.109 моль) эфира 26, перемешивали при температуре 50 оС 2 ч. Реакционную смесь вылили в 428 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли 1% раствором КОН, затем водой, сушили. Выход 13.93 г (64%).
Тпл 193.4-195.0 оС, Rf=0.85a Rf=0.46^ ИК-спектр, V, см-1, (КВг): 1213.7, 1374.0; 1603.9 (С-С, С = С, N=0), 1668.3, 1708.8, 1745.1 (С = О). Спектр ЯМР (СЭС13, 300.13 МГц), 5, м.д. (О, Гц): 1.28 т (3Н, СН2СН3, О 7.1 Гц); 3.24-3.35 м (2Н, Б(СН)2); 3.54 с (3Н, №СН3); 4.21 кв (2Н, СН3С№>, О 7.1 Гц); 4.31-4.41 м (2Н, Б(СН)2); 4.80 с (2Н, СН^С=О); 5.90-6.03 м (1Н, NCH). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 75.47 МГц), 5, м.д.: 14.06 (^СН3), 29.96 (ССН3), 34.75 (Б(СН2)2), 42.46 (^СН2), 53.00 (№СН), 61.75 (0СН2), 108.99 (С5), 127.27 (С8), 149.54 (С2), 150.57 (С4), 153.36 (С6), 167.98 (СН2СО).
References
1. Gresele P., Momi S., Falcinelli E. [Anti-platelet therapy: phosphodiesterase inhibitors]. Br. J. Clin. Pharmacol., 2011, vol.72, no.4, pp.634-646.
2. Thomas R., Lee J., Chevalier V., Sadler S., Selesniemi K., Hatfield S., Sitkovsky M., Ondrechen N. J., Jones G. B. [Design and evaluation of xanthine based adenosine receptor antagonists: Potential hypoxia targeted immunotherapies]. Bioorg. Med. Chem., 2013, no.21, pp.7453-7464.
3. La Beaume P., Dong M., Sitkovsky M., Jones E. V., Thomas R., Sadler S., Kallmerten A. E., Jones G. B. [An efficient route to xanthinebased A2A adenosine receptor antagonists and functional derivatives]. Org. Biomol. Chem., 2010, no.8, pp.4155-4157.
4. Wilson C. O., Gisvold O., Block J. H. [In Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry].-Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, p.1022.
5. Shabalina Yu. V., Khaliullin F. A., Spasov A., Naumenko L. V., Sysoeva V. [Synthesis and
антиагрегантная активность 8-аминозамещен-ных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов / / Химико-фармацевтический журнал.— 2009.— Т.43, №12.- С.7-9.
6. Халиуллин Ф.А., Шабалина Ю.В., Давлятова Г.Г., Валеева Л.А. Синтез и антидепрессивные свойства 3-метил-7-(1, 1-диоксотиетан-3-ил)-8-циклогексиламино -1 - этил -1 H-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона // Химико-фармацевтический журнал.- 2017.- Т.51, №12.- С.3-6.
7. Халиуллин Ф.А., Шабалина Ю.В., Шарафут-динов Р.М. Тиетанильная защита в синтезе 1-алкил-8-бром-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов // ЖОрХ.- 2010.- Т.46, №5.- С.698-701.
8. Zmudzki P., Satala G., Chlon-Rzepa G., Bojarski A.J., Zajdel P., Popik P. N-(4-Arylpiperazinoalkyl)acetamide derivatives of 1,3-and 3, 7-dimethyl-1 H-purine-2, 6(3H, 7H)-diones and their 5-HT6, 5-HT7, and D2 receptors affinity // Heterocycl. Commun.- 2015.- T.1, №21.- Pp.13-18.
9. He L., Pei H., Ma L., Pu Y., Chen J., Liu Z., Ran Y., Lei L., Fu S., Tang M., Peng A., Long C., Chen L. Synthesis and lipid-lowering evaluation of 3-methyl-1 H-purine-2,6-dione derivatives as potent and orally available anti-obesity agents // Eur. J. Med Chem.- 2014.-№87.- Pp.595-610.
10. Levich S.V., Shkoda O.S., Aleksandrova K.V. Synthesis and physical-chemical properties of S-substituted derivatives 3-benzyl-8-methyl-7-[ (phenyl-5-thio-4H - 1 ,2 ,4-triazole-3-yl)methyl]xanthine // Actual questions of pharmaceutical and medical science and practice.- 2013.- №1.- С.54-58.
11. Romanenko N.I., Fedulova I.V., Priimenko B.A., Chervinskii A.Y., Klyuev N.A., Kirichenko V.V. Synthesis and biological properties of derivatives of (3-methyl-8-bromxanthinyl-7) acetic acid // Pharm. Chem. J.- 1987.- T.20, №11.- P.769.
12. Халиуллин Ф.А, Катаев В.А., Ю.В. Строкин. Алкилирование производных ксантина и бензи-мидазола эпитиохлоргидрином // Химия гетероциклических соединений.- 1991.- №4.-С.516-518.
antiaggregant activity of 8-amino-substituted 1-alkyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthines]. Pharm. Chem. J., 2009, vol.43, no. 12, pp.649651.
6. Khaliullin F. A., Shabalina Yu. V., Davljatova G.G., Valeeva L.A. [Synthesis and antidepressant properties of 3-methyl-7-(1, 1-dioxothietan-3-yl)-8-cyclohexylamino-1-ethyl-1H-purine-2,6(3H, 7H)-dione]. Pharm. Chem. J., 2017, vol.51, no. 12, pp.1049-1052.
7. Khaliullin F.A., Shabalina Yu.V., Sharafutdinov R.M. [Thietanyl protection in the synthesis of 1-alkyl-8-bromo-3-methyl-3, 7- dihydro-1 H-purine-2,6-diones] Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol.46, no.5, pp.689-692.
8. Zmudzki P., Satala G., Chlon-Rzepa G., Bojarski A.J., Zajdel P., Popik P. [N-(4-Arylpiperazinoalkyl)acetamide derivatives of 1,3-and 3,7-dimethyl-1 H-purine-2, 6(3H, 7H)-diones and their 5-HT6, 5-HT7, and D2 receptors affinity]. Heterocycl. Commun., 2015, vol.1, no.21, pp.13-18.
9. He L., Pei H., Ma L., Pu Y., Chen J., Liu Z., Ran Y., Lei L., Fu S., Tang M., Peng A., Long C., Chen L. [Synthesis and lipid-lowering evaluation of 3-methyl-1H-purine-2,6-dione derivatives as potent and orally available anti-obesity agents]. Eur. J. Med. Chem., 2014, no.87, pp.595-610.
10. Levich S.V., Shkoda O.S., Aleksandrova K.V. [Synthesis and physical-chemical properties of S-substituted derivatives 3-benzyl-8-methyl-7-[(phenyl-5-thio-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl]xanthine]. Actual questions of pharmaceutical and medical science and practice, 2013, no.1, pp.54-58.
11. Romanenko N.I., Fedulova I.V., Priimenko B.A., Chervinskii A.Y., Klyuev N.A., Kirichenko V.V. [Synthesis and biological properties of derivatives of (3-methyl-8-bromxanthinyl-7) acetic acid]. Pharm. Chem. J., 1987, vol.20, no.11, p.769.
12. Khaliullin F. A, Kataev V.A., Strokin Ju.V. [Alkylation of xanthine and benzimidazole derivatives with epithiochlorohydrin]. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1991, no.4, pp.410412.
