Научная статья на тему 'Синтез 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-циклопропан карбоновой кислоты'

Синтез 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-циклопропан карбоновой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
47
19
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — М В. Блюмина, Л П. Ватлина, П В. Кориков, Д Б. Кобылинский

Предложен метод получения 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-циклопропан карбоновой кислоты на основе 2,1,3-бензотиадиазола путём последовательного проведе-ния сульфохлорирования исходного соединения, получения эфира соответствующей сульфанилуксусной кислоты, его взаимодействия с дибромэтаном в условиях межфазного катализа с последующим гидролизом эфира до целевой кислоты.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — М В. Блюмина, Л П. Ватлина, П В. Кориков, Д Б. Кобылинский

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

SYNTHESIS OF 1-(BENZO[1,2,3]THIADIAZOLE-4-SULFONYL)-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID

Offered is the method of producing 1-(benzo[1,2,3,]thiadiazole-4-sulfonyl)– cyclopropanecarboxylic acid on the basis of 2,1,3 – benzothiadiazole with the help of the consecutive realization of sulfochlorination of the initial combination, preparing ester of the cor-responding sulfanylacetic acid, its interaction with dibromoethane under the conditions of phase-transfer catalysis followed by hydroly-sis of the ester up to the target acid.

Текст научной работы на тему «Синтез 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-циклопропан карбоновой кислоты»

УДК 547.057-51-7/.8

М.В. БЛЮМИНА, Л.П. ВАТЛИНА, П.В.КОРИКОВ, Д.Б.КОБЫЛИНСКИЙ

СИНТЕЗ 1-(БЕНЗО[1,2,3]ТИАДИАЗОЛ-4-СУЛЬФАНИЛ)-ЦИКЛОПРОПАН

КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

(Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского)

Предложен метод получения 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-циклопропан карбоновой кислоты на основе 2,1,3-бензотиадиазола путём последовательного проведения сульфохлорирования исходного соединения, получения эфира соответствующей сульфанилуксусной кислоты, его взаимодействия с дибромэтаном в условиях межфазного катализа с последующим гидролизом эфира до целевой кислоты.

Вариация и комбинирование молекулярных фрагментов - структурных детерминантов активности биологически-активных соединений, является действенным приемом в сфере разработки новых лекарственных препаратов [1]. Так, весьма перспективным представляется получение оригинальных пептидомиметических соединений, имеющих в своем составе серосодержащие гете-роциклы и разнообразные гибкие фрагменты. В настоящей работе нами предложен метод получения 1-(бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфанил)-цикло-пропан карбоновой кислоты 6 (схема) на основе 2,1,3-бензотиадиазола.

V

4

Схема

Согласно проведённым квантовохимиче-ским расчётам, положение 4 в исходном бензотиа-золе является наиболее предпочтительным для электрофильной атаки. Тем не менее, хороший выход сульфохлорида 2 был достигнут в достаточно жёстких условиях. Синтез сульфината 3 протекает гладко, с высоким выходом, как и последующее получение соответствующей сульфанилуксусной кислоты 4. Особенностью строения кислоты 4 является то, что метиленовая группа находится между двумя группами с ярко выраженными электроноак-цепторными свойствами (карбонильной и сульфо-группой). В связи с этим метиленовую группу можно рассматривать как активный фрагмент, за счет которого возможна дополнительная функцио-нализация. В частности, нами установлена возможность алкилирования кислоты 4 дибромэтаном в

24

присутствии карбоната калия и катализатора межфазного переноса триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ) в достаточно мягких условиях. Заключительная стадия представленной схемы - гидролиз эфира 5 отличается невысоким выходом при использовании традиционных методов перевода эфира в кислоту. Представленная в экспериментальной части методика получения 6 является, на наш взгляд, оптимальной с точки зрения условий гидролиза, количества и концентрации используемых реагентов, растворителя для кристаллизации.

Отличительной особенностью соединения 6 является наличие гетероциклического (тиадиазоль-ного), алициклического (пропанового) и сульфоф-рагментов, а также активной функциональной (карбонильной) группы. Карбонильная группа даёт возможность генерирования широкого круга структурных аналогов 6, например амидов, эфиров и т.п. Соединения, содержащие в своей структуре суль-фо- либо алициклические фрагменты, упоминаются в качестве фармакологических препаратов в большом числе научных и патентных источников. Среди них можно отметить публикацию [2], в которой описаны препараты (антидепрессанты и лейкоцит-ные ингибиторы), содержащие одновременно и сульфо- и циклопропановый фрагменты. С другой стороны, соединение, базовым мотивом которого является фрагмент бензотиадиазола, известен с 1984 года как коммерческий антиспазматический препарат 2апаАех® [3]. Таким образом, очевидно, что кислота 6, с точки зрения своего фармакологического потенциала, является весьма интересным скаффолдом. В настоящее время продолжаются исследования, связанные с выявлением профиля фармакологической активности данного соединения и его производных.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Исходные вещества: 2,1,3-бензотиадиазол - реактив фирмы "АЫйсЬ" (В 1,090-0), метиловый эфир хлоруксусной кислоты и дибромэтан - реак-

ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2003 том 46 вып. 5

тивы фирмы "Асго8" (Ас14863, Ас22036), хлор-сульфоновая кислота, сульфит натрия, гидрокарбонат натрия, ТЭБАХ и другие реактивы - марки "ч" или "хч" отечественного производства.

Спектры ЯМР 1Н 5%-ных растворов образцов в ДМСО-^ с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Бгискег-БКХ-500" в ИОХ РАН (Москва).

2,1,3-Бензотиадиазол-4-сульфохлорид (2): 68 г (0.50 моль) 2,1,3-бензотиадиазола 1 добавляли в 300 мл хлорсульфоновой кислоты при комнатной температуре и перемешивании. Далее реакцию проводили в течение 6-7 часов при 135-140°С. Реакционную массу охлаждали и выливали на лед. Осадок отфильтровывали, дважды промывали ледяной водой и сушили. Выход 2 - 82 г (70%), т.пл. 163-165°С.

2,1,3-Бензотиадиазол-4-сульфинат натрия (3):

К раствору 43 г (0.34 моль) сульфита натрия и 3 г (0.035 моль) гидрокарбоната натрия в 200 мл воды при 70-80°С и перемешивании добавляли 80 г (0.34 моль) 2 в течение 30 минут. Реакционную массу перемешивали в течение 1 часа при 70-80°С, следя за тем, чтобы в ней поддерживалась рН>9. Далее реакционную массу охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Выход 3 - 69 г (93%).

Метиловый эфир 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-уксусной кислоты (4): К раствору 31.3 г (0.29 моль) метилового эфира хлоруксусной кислоты в 200 мл ДМФА при перемешивании и 60-70°С добавляли 67 г (0.29 моль) 3. Реакционную массу перемешивали в течение 5 часов при 120-125°С. Далее реакционную массу охлаждали и выливали на лед. Осадок отфильтровали, промывали водой, сушили и кристаллизовали из этанола. Выход 4 - 49 г (62%), т.пл. 96-98°С. Спектр ЯМР 'Н (5, м.д.) 4: 8.45 д (1Н, Н5, 31 8.0 Гц); 8.3 д (1Н, Н7, 31 9.1 Гц); 7.9 д.д (1Н, Н6, 31 8.0 Гц, 31 9.1 Гц); 4.75 с (2Н, -СН2-); 3.6 с (ЗН, ОСНз).

Метиловый эфир 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-циклопропан карбоновой кислоты (5):

К смеси 47 г (0.17 моль) 4, 4 г (0.02 моль) ТЭБАХ и 108 г (0.85 моль) карбоната калия в 150 мл ДМФА при перемешивании и 40°С добавляли 38 г (0.20 моль) дибромэтана. Реакционную массу перемешивали при 60-65 °С в течение 5 часов. Далее реакционную массу охлаждали и выливали на лед. Осадок фильтровали, сушили и кристаллизовали из смеси этанола и ДМФА. Выход 5 - 34 г (67%), т.пл.168-170°С. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.) 5: 8.5 д (1Н, Н5, 3J 8.0 Гц); 8.4 д (1Н, Н7, 3J 9.1 Гц); 7.95 д.д (1Н, Н6, 3J 8.0 Гц, 3J 9.1 Гц); 3.5 с (3Н, ОСН3); 2.35 д.д (2Н, -СН2-); 1.75 д.д (2Н, -СН2-).

1-(Бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфанил)-цикло-пропан карбоновая кислота (6): 32 г (0.11 моль) 5 добавляли постепенно при перемешивании в 10%-ный раствор гидроксида натрия при 60-70°С, добиваясь полного растворения. Далее реакционную массу охлаждали и подкисляли при перемешивании 10%-ным раствором соляной кислоты, добиваясь в реакционной массе устойчивой рН<3. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и переосаждали последовательной обработкой в 10%-ных растворах гидроксида натрия и соляной кислоты. Выход 6 - 10 г (35%), т.пл. 230-232°С. Спектр ЯМР :Н (5, м.д.) 6: 8.45 д (1Н, Н5, 3J 8.0 Гц); 8.35 д (1Н, Н7, 3J 9.1 Гц); 7.9 д.д (1Н, Н6, 3J 8.0 Гц, 3J 9.1 Гц); 2.3 д.д (2Н, -СН2-); 1.7 д.д (2Н, -СН2-).

Работа выполнена по заказу, консалтинговой и финансовой поддержке "Предприятие Контакт-Сервис" (г. Долгопрудный Московской обл.).

ЛИТЕРАТУРА

1. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга. 2001. 384с.

2. Cantin A.M., Woods D.E., Maiti S.N. Drugs of the Future. 1998. V. 023. № 06. Р. 635-643.

3. Unterhalt B. Drugs of the Future. 1980. V 5. № 1. P 27-34.

Кафедра органической химии

ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2003 том 46 вып. 5

25

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.