CC BY
49
УДК 612.015(075.8)+577.1(075.8). П1ШАКВ.П., РИЗНИЧУКМ.О.
Буковинський державний медичний ун'терситет, м. 4epHiBц
СИНДРОМНА ХАРАКТЕРИСТИКА СПАДКОВО1 ЕНДОКРИННО1 ПАТОЛОГИ
Резюме. В оглядi наведено коротку клiнiчну характеристику деяких синдромiв ендокринно¡' патологи, основу яких складають спадков\ чинники. Для позначення нозолопчних форм зазначено ОМ1М зпдно з снуючою кпасифiкацieю, тип успадкування, групи генiв, що сприяють розвитку синдрому, вказанi гени, вiдповiдальнi за синтез гормонiв, ¡х розташування у хромосомах. Ключовi слова: спадкова ендокринна патолопя, гени, синдроми.
CZl £ ® Лекция для врачей
Цг- /Lecture for Physicians/
International journal of endocrinology
Вступ
1з завершенням програми секвестрування генома людини (2003 р.) (http: //www.hagsc.org/projects/human) розпочалася постгеномна ера (структурна геномша) поглибленого пошуку причетносп структурних гешв до соматично! патологи'. Не залишилися на узбiччi й ендокринш хвороби. У контексп розвитку клМчних проявiв окремих захворювань залишаються важливи-ми умови довкiлля, але природа вщтворюе феноти-повий портрет перебиу хвороби залежно вiд генетич-но! складово! — геномiв, транскриптомiв i протеомiв. Вони при ендокриннiй патологи' в окремих випадках не систематизоваш, до кшця не узагальненi, висвгг-ленi фрагментарно. Спадковi порушення, що лежать в основi ендокринних захворювань, становлять цту низку невиршених дiагностичних проблем.
Автоiмунний полiендокринний синдром I типу (OMiM 240300)
Син.: полiгландулярний автоiмунний синдром типу I, PGA I, APS I, полiендокринний кандидоз, екто-дермально! дистрофй' синдром, APECED.
У 1980 р. Neufeld et al. видтив три типи полiендо-кринних синдромiв [1].
Найбтьш часто даний синдром спостерiгаеться в Фшлянди та на Сардинй' (серед евре!в) [2, 3] — iз частотою 1 : 25 000 та 1 : 14 000 вщповщно. Також даний синдром часто трапляеться у Словенй' — 1 : 43 000 [4, 5].
Синдром характеризуеться наявнютю трiади сим-птомiв: гiпопаратиреозу, поверхневого кандидозу шыри та слизових оболонок, гшоадренокортицизму. Починаеться в дитячому вiцi. У бтьшосп випадкiв спочатку виникае кандидоз (до 5 роыв), потiм гшопа-ратиреоз (до 10 роыв), а потам хвороба Адддсона (до 15 роыв). Також можуть виникати порушення всмокту-
вання i дiарея, злояысна анемiя, первинний гшогона-дизм, алопещя, вiтилiгo, тиреотоксикоз. Асoцiюeться з HLA-B8.
У 1997 р. Nagamine i cniBaBT. та фiнськo-нiмецький кoнсoрцiум APECED [6, 7] видтили ген, вщповщальний за aвтoiмунний пoлiендoкринний синдром, i назвали його AIRE. Лoкaлiзуeться ген на 21-й хромосом^ у длян-цi 21q22.3. Генoмнi координати: 21:45,705,720-45718101.
Успадковуеться за aвтoсoмнo-дoмiнaнтним типом з неповною пенетрaнтнiстю.
Донедавна видiляли ще й третiй тип пoлiендoкрин-ного синдрому, так званий персько-еврейський тип. Кшшчно прoвiднoю ознакою був гшогонадизм, у деяких спoстерiгaлaся недостатшсть наднирково! залози, цукровий дiaбет 1-го типу та субклшчний гiпoтиреoз. Успадковувався даний синдром автосомно-рецесив-но. Але при дослщженш гена, вщповщального за дану патологш, виявлено вищеописаний ген AIRE. Тому даний рiзнoвид вщнесено до aвтoiмуннoгo пoлiендo-кринного синдрому I типу.
Ав^мунний полiендокринний синдром II типу (ОМ1М 269200)
Син.: Шмдта синдром, пoлiглaндулярний ав-тoiмунний синдром типу II, PGA II, APS II.
Вперше синдром описано Carpenter та ствавт. у 1964 р. Поширенють у популяци даного захворювання становить 1,4—4,5 на 100 000 населення [8].
Синдром характеризуеться наявнютю aвтoiмун-них захворювань. Хвороба Аддюона у цьому синдрoмi поеднуеться з захворюваннями щитoпoдiбнol залози (гшотиреоз або тиреотоксикоз) або цукровим дiaбетoм 1-го типу, зрiдкa присутнi прояви уражень ушх вище-
© Шшак В.П., Ризничук М.О., 2014 © «Мiжиaрoдиий ен,докрииолог1чиий журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
зазначених ендокринних залоз. Виникае у будь-якому вщ у представникiв обох статей, але частiше у жшок середнього вшу. У дiтей трапляеться р!дко. Також може супроводжуватися атрофiею статевих залоз, алопещею, вiтилiго. Асоцiюеться з HLA-B8.
Тип успадкування — автосомно-домшантний з не-повною пенетрантнiстю.
iмунодисрегуляторний, полiендокринопатií та ентеропатй, Х-зчеплений синдром (OMiM 304790)
Син.: 1РЕХ; Х-зчеплений автоiмунно-алергiчний дисрегуляторний синдром; Х-зчеплено'1 дааре1, полiен-докринопатй', летально! iнфекцií синдром; синдром природженого цукрового дiабету 1-го типу з летальною секреторною дiареею та iмунодефiцитом; iмунодисре-гуляторний, полiендокринопатií та ентеропатй' Х-зче-плений синдром.
Уперше описаний Powell et al. у 1982 р.
Викликаеться експрешею гена FOXP3, що локаль зований на Х-хромосомi в дiлянцi Xp11.23 [9]. Геномнi координати: X:49106896-49122199.
Починаеться даний синдром iз раннього дитинства i за вiдсутностi лiкування закшчуеться летально до двох рокiв життя. Кпiнiчно для синдрому властивий раннш розвиток ентеропатй' з тяжкою секреторною дiареею, цукровим дiабетом 1-го типу та дерматиту. Цукровий дiабет 1-го типу розвиваеться з народження i мае тяжкий перебiг, що пов'язано з уродженою вiдсутнiстю острiвцiв Лангерганса. Також у клiнiцi можна спостерйши гшоти-реоз, автоiмунну гемолiтичну анемш, тромбоцитопенiю, збiльшення лiмфатичних вузлiв, гепатит i нефрит [10].
Тип успадкування — Х-зчеплений рецесивний.
1снуе декшька типiв синдромiв полiендокринноí неоплазй', а саме: тип I, тип IIA та 11В, тип IV. Нижче будуть розглянул особливост цих тишв.
Полiендокринноí неоплaзií синдром, типу I (OMiM 131100)
Син.: MEN1; Вермера синдром; спадковий полi-гландулярний синдром I типу.
Вперше описаний у 1954 р. Wermer [11].
Викликаеться експрешею гена MEN1, що роз-мiщуеться на 11-й хромосомi у дiлянцi 11q13.1 [12,13]. Геномш координати: 11:64,570,985 — 64578765.
Це автосомно-домшантне захворювання з високою пенетрантнютю, що супроводжуеться гiперплазiею ендокринних залоз: прищитоподiбних (у 88 % хворих), осщвщв Лангерганса шдшлунково!' залози (у 81 %), гiпофiза (у 65 %), надниркових залоз (у 38 %), щито-подiбноí (у 19 % пащенпв). Як правило, у процес залу-чаеться бтьше нiж одна залоза, але не властиво поши-рення на вс ендокриннi тканини.
Крiм множинного аденоматозу, трапляються брон-хiальнi аденоми, кишковi карциноми, полiпи шлунка, шкiрнi лшоми тощо. Клiнiчнi прояви залежать в!д переважного залучення в процес тае!' чи шшо'1 ендокрин-но'1 тканини: гiперiнсулiнiзм iз гiпоглiкемiею, гшер- чи
гшопаратиреоз, акромегалiя, тиреотоксикоз. Осктьки гiперплазiя мае полiгландулярний характер, то виника-ють злоякiснi виразки тонко! кишки, не бета-клiтиннi аденоми осщвщв Лангерганса, що активно секрету-ють гастрин, надмiрна шлункова гшерсекрешя (синдром Золлiнгера — Еллюона).
Основу патогенезу синдрому становлять аденома-тозне переродження стовбурових клiтин одше! i3 залоз внутрiшньо! секреци з вторинним залученням iнших ендокринних оргашв.
Синдром множинного ендокринного аденоматозу IIA типу (ОМ1М 171400)
Син.: MEN IIA, феохромоцитоми та амто!дпро-дукуючо! карциноми щитоподiбно! залози синдром, РТС-синдром, Сшпла синдром.
Синдром вперше видтений як нозологiчна одини-ця в 1961 р. J.H. Sipple [14].
Даний синдром пов'язаний з дефектом гена RET, що розмщений на хромосомi 10 у локусi 10q11.21 [15]. Геномнi координати: 10:43,572,516-43625798. Характеризуемся ураженням щитоподiбно! залози (медулярна карцинома), надниркових залоз (феохромоцитома) i гiперплазiею прищитоподiбних залоз. За даними ге-неалогiчного обстеження, родиннi випадки синдрому становлять в!д 7 до 27 %. У 50 % випадыв переважае поеднання медулярно! карциноми i феохромоцитоми.
Також iнодi виникае синдром Кушинга, гiперплазiя С-клiтин щитоподiбно! залози.
Тип успадкування автосомно-домiнантний з високою пенетрантнютю.
Синдром множинного ендокринного аденоматозу 11Б типу (ОМ1М 162300)
Син.: MEN IIB, MEN III, пухлини слизових обо-лонок та ендокринних оргашв синдром, Wagenmann — Froboese синдром.
Цей синдром зумовлений гетерозиготною мутащею в геш RET на хромосомi 10q11.21. Геномш координати: 10:43,572,516-43625798. Бтьшють пацiентiв (95 %) мали мутацiю (M918T +164761,0013) в екзош 16-го гена RET.
Уперше синдром описали Wagenmann у 1922 р. та Froboese у 1923 р. [16, 17].
Характеризуеться наявнютю медулярно! карциноми щитоподабно! залози, феохромоцитомою, невринома-ми слизових оболонок (язика, губ), невриноми ропвки, зрщка шлунково-кишкового тракту, фенотиповi ознаки, що нагадують синдром Марфана (повш губи, потовщенi повiки, готичне пщнебшня, високий зрiст, скелетнi аномал!!).
Тип успадкування автосомно-домшантний з високою пенетрантнютю.
Синдром множинного ендокринного аденоматозу IV типу (ОМ1М 610755)
Син.: MEN 4.
Вперше описаний N.S. Pellegata et al. у 2006 р. [18].
Множинна ендокринна неоплаз1я IV (MEN4), зумов-лена гетерозиготною мутащею в геш CDKN1B на хромо-
сомi 12р13.1. Геномнi координати: 12:12,870,301-12875304. Клшчна симтоматика характеризуеться наявнiстю аде-номи гiпофiза, акромегалiею, нирковою ангюмюлшо-мою. Виникае в результатi мутацй в циклiнзалежнiй кь назi гена iнгiбiтора-1B (CDKN1B, + 600778,0001).
Тип успадкування автосомно-домшантний.
Адреногенiтальний синдром
Син.: уроджена г1перплаз1я кори надниркових за-лоз.
Це найчаст1ша патолог1я надниркових залоз у дитя-чому в1ц1. Майже 90 % випадк1в припадае на класичну недостатн1сть 21-г1дроксилази, що, за даними неона-тальних скрин1нг1в, трапляеться в одного на 10—15 тис. живонароджених, частота гетерозигот 1 : 55. 1нш1 фор-ми зус^чаються значно р1дше. Патолог1я спостер1-гаеться однаково часто у хлопчик1в 1 д1вчаток.
Захворювання е гетерогенним синдромом з ав-тосомно-рецесивним типом успадкування. Розтз-нають наступнi форми: недостатнють 21-пдрокси-лази, недостатнiсть 11р-пдроксилази, недостатнють 3р-пдроксистеро1дно1 дегiдрогенази та iншi.
Маса надниркових залоз у дггей до пубертатного пе-рiоду в 5—10 разiв вища за норму i сягае 60 г. Виявляеться гiперплазiя сичасто! та клубочково! зон кори надниркових залоз, а пучкова зона при цьому гшопластична. Може розвиватися аденома або вузол наднирково! залози.
Розрiзняють такт форми адреногештального синдрому [19]:
1. Лшощна г1перплаз1я кори надниркових залоз.
2. Зумовлений дефщитом 3р-г1дроксистеро'1д-дег1дрогенази 3p-HSD.
3. Зумовлений деф1цитом 17а-г1дроксилази/17,20-л1ази Р450с17.
4. Зумовлений деф1цитом 21-г1дроксилази Р450с21.
5. Зумовлений деф1цитом 11р-пдроксилази Р450с11.
Залежно вiд проявiв захворювання розрiзняють 3
клiнiчнi форми:
1. Проста вiрильна форма:
— уроджена (класична) — активнiсть 21-пдрокси-лази менше 5 %;
— тзня (пубертатна, некласична) — активнiсть 21-пдроксилази менше 20—30 %.
2. Стьвтратна форма — активнiсть 21-гiдроксилази менше 1 %.
3. Ппертензшна форма (дефект 1lp-гiдроксилази чи 17а-пдроксилази):
— уроджена (класична);
— шзня (некласична).
ЛтоТдна г1перплаз1я кори надниркових залоз (ОМiМ 201710)
Син.: адренальна гiперплазiя I, уроджена адреналь-на гiперплазiя з чоловiчим псевдогермафродитизмом.
Уперше описки синдром Ргаёег А., $1еЬепшапп R.E. у 1957 р. [20].
Лшощна гiперплазiя надниркових залоз трапляеться у японських, корейських i палестинських арабiв, рiдко в шшого населення [21].
Найтяжча форма адреногештального синдрому iз порушенням бюсинтезу всiх ланок стерощогенезу. Розвиток захворювання пов'язаний iз дефектом StAR-гена, що розмщений у дiлянцi 8p11.23. Генoмнi координати: 8:38,000,217-38008782. Це тяжка стьвтратна форма адреногештального синдрому внаслщок дефь циту 20,22-десмолази та блокування перетворення холестерину в прегненолон. Розвиваеться з народження та характеризуеться частим блюванням, зригуванням, явищами псевдоптороспазму, псевдoiлеусу, дiти часто вщмовляються вiд жг, погано набирають вагу. Ус дiти незалежно вiд кaрioтипу народжуються iз жшочим фенотипом.
Тип успадкування — автосомно-рецесивний.
Синдром, зумовлений дефщитом 3р-пдроксистероТддепдрогенази (ОМ1М 201810)
Син.: 3P-HSD, гiперплaзiя надниркових залоз II.
Уперше синдром описав A.M. Bongiovanni у 1962 р. [22].
Даний синдром пов'язаний з експрешею гена HSD3B2, що розмщуеться на хрoмoсoмi 1 в дтян-Ш 1р12 [23]. Генoмнi координати: 1:119,957,553119965661. Дефiцит 3р-гщроксистерощдегщрогенази призводить до блокування перетворення прегненоло-ну в прогестерон. Проявляеться стьвтратною депдра-тaцieю з народження та явищами вiрилiзaцil рiзнoгo ступеня в дiвчaтoк та гшоспади у хлoпчикiв. Змши з боку статевих oргaнiв виражеш менше, нiж у першо-му випадку. Некласична форма: передчасне адренархе, дисменорея, прсутизм, акне, безплiддя.
Синдром, зумовлений дефщитом _ 17а-пдроксилази/17,20-л1ази (ОМ1М 202110)
Син.: гiперплaзiя надниркових залоз V.
Уперше дана патолопя описана E.G. Biglieri et al. у 1966 р. [24].
Цей синдром пов'язаний iз дефщитом 17а-пдроксилази/17,20^ази внaслiдoк експреси гена CYP17A1, що рoзмiщений у локуш 10q24.32 [25]. Вiд-буваеться блокування перетворення прогестерону в 17-пдроксипрогестерон. Синтез альдостерону практично вщсутнш. Кпiнiчнa картина характеризуеться гiпертензieю, гшокал1ем1чним алкалозом, аменореею, чoлoвiчим псевдогермафродитизмом.
Тип успадкування — автосомно-рецесивний.
Синдром, зумовлений дефщитом 21-пдроксилази (ОМ1М 201910)
Син.: гiперплaзiя надниркових залоз III.
Синдром уперше описали Bongiovanni i Root у 1963 р. [26].
Дефщит 21-гiдрoксилaзи — це найчастша форма адреногештального синдрому. Дана патолопя зу-мовлена мутащею в генi CYP21A2, що розмщуеться
на хромосомi 6 у локус 6р21.33. Геномнi координати: 6:32,006,092-32009446. Видтяють 4 форми даного синдрому: стьвтратну, просту вiрильну класичну (уродже-ну), просту вiрильну некласичну (шзню, пубертатну), форму з пiзнiм початком.
Сиьвтратна форма. Дiагностують у новонародже-них. Клiнiчно проявляеться блюванням, проносом, riпотрофieю, дегiдратацiею, гiпотонiею, судомами, можливо з розвитком коми. Дiти часто помирають у першi днi життя.
Проста вiрильна форма класична. При народжен-нi у дiвчаток невизначешсть статi, ознаки вiрилiзацii зовнiшнiх статевих оргашв, несправжнiй жшочий гермафродитизм. У подальшому молочнi залози не розвиваються, аменорея, гiрсутизм, маскулiнiзацiя, змiна характеру. У хлопчиыв — макрогенiтосомiя. Надалi виникае випередження темпiв росту, агресив-нiсть, статеве розгальмування. Дiти швидко ростуть, кiстковий вiк випереджае паспортний. Зони росту за-криваються у 9—11 роыв, що супроводжуеться низь-корослiстю.
Проста вiрильна форма некласична. У допубертат-ному перiодi хворi розвиваються нормально, зов-нiшнi статевi органи сформованi вiдповiдно статi та вшу, у дiвчаток менструацп можуть починатися своечасно, розвиваються молочш залози. У пубертатному перiодi машфестують ознаки гшерандро-генii: у дiвчаток порушуеться менструальний цикл (гiпоменструальний синдром або вторинна аменорея), вщбуваеться збшьшення клiтора, помiрне зву-ження шхви, гiпоплазiя матки, молочних залоз, але розмiри яeчникiв залишаються нормальними. Може бути первинна неплiднiсть. Виникае помiрний прсу-тизм, чисельнi вугри, шыра стае жирною, тембр голосу при цьому не змшюеться. У хлопчиыв — ознаки прискорення статевого розвитку i випередження ысткового вшу.
Форма з тзшм початком. Виникае в дорослому вщ внаслщок дц сприяючого чинника. У жшок трапляеть-ся гiрсутизм, латентна недостатшсть кори наднирко-вих залоз. У чоловшв яечка недорозвинутi, сперматогенез вщсутнш, низькорослiсть, задовiльний розвиток м'язiв, значна м'язова сила. Хворi неплiднi.
Тип успадкування — автосомно-рецесивний.
Синдром, зумовлений деф1цитом 11р-пдроксилази (ОМiМ 202010)
Син.: гiперплазiя надниркових залоз IV.
Описано вперше Bongiovanni i ЕЪег1е1п у 1956 р. [27].
Виникае внаслщок мутацii в геш СУР11В1, що розмiщений у локус 8q24.3 [28]. Геномнi координати: 8:143,953,772-143961235. Розрiзняють двi форми синдрому: уроджену (класичну) та пiзню (некласичну).
Уроджена (класична) форма проявляеться з наро-дження у дiвчаток — вiрилiзацieю зовнiшнiх статевих органiв рiзного ступеня вираженостi, несправжнiм жшочим гермафродитизмом; у хлопчиыв — передча-сним статевим дозрiванням за iзосексуальним типом (макрогенiтосомieю, гiперпiгментацieю зовнiшнiх
статевих оргашв). Aртерiальна гiпертензiя злоякiсна та розвиваеться тсля року життя. Тяжкiсть гшертони залежить вiд вираженостi дефекту бюсинтезу гормонiв кори надниркових залоз. Розвиваються змши очного дна, нирок, серця, характерш для гшертони. В1д-буваеться прискорення фiзичного розвитку, маскулш-зацiя будови тiла.
Пiзня (некласична) форма, або частковий дефь цит 1ф-пдроксилази, характеризуеться бiльш м'яким переб^ом. У дiвчаток при народженнi виявляють вiрилiзацiю зовнiшнiх статевих органiв. У хлопчиыв спостертаеться передчасний статевий розвиток за iзо-сексуальним типом, прискорення лшшного зросту з раннiм закриттям зон росту. При цш формi артерiаль-но'1 гшертензи не спостертаеться.
Тип успадкування — автосомно-рецесивний.
Принципи пренатально'1 дiагностики адрено-гештального синдрому: ДНК-дослiдження мутацiй гена CYP21 у клггинах ворсинок хорiона на 5-6-му тижнях вагiтностi. Пренатальну дiагностику, як правило, проводять у шм'ях, що мають дитину, хвору на природжену дисфункцш надниркових залоз, та у випадках, коли батьки знають, що вони е ношя-ми дефекту гена CYP21. Якщо батьки погоджуються залишити дитину, припускаючи, що вона мае не-достатшсть 21-пдроксилази, ваптнш призначають дексаметазон у дозi 20 мкг/кг на добу, що проходить через плацентарний бар'ер. Лшування починають з 5—6-го тижня ваптность Стать майбутньо'1 дитини визначають на 9-11-му тижнях вагiтностi. У випадку, якщо визначена жшоча генетична стать, лшування продовжуеться. Якщо визначена чоловiча генетична стать або знайдеш мутацй' гена CYP21, що характерш для некласично! форми недостатност 21-пдрокси-лази незалежно вiд статi, лiкування дексаметазоном припиняють. Для контролю ефективност лiкування проводять дослщження рiвня 17-пдроксипрогесте-рону в амнютичнш рiдинi на 11-му та 15-му тижнях ваптность
Первинний пперальдостерожзм (OMiM 615474)
Син.: первинний альдостерошзм iз судомами та не-вролопчними порушеннями, PASNA.
Уперше описаний Scholl et al. у 2013 р. [29].
Даний синдром зумовлений гетерозиготною мута-Шею в геш CACNA1D на хромосомi 3р21.1. Геномнi ко-ординати: 3:53,529,075-53847178.
Фенотиповi ознаки хвороби з'являються в першi днi життя: полiдипсiя, помiрна полiурiя, злоякiсна ар-терiальна гiпертензiя. До року в дiтей приеднуються тошчно-клошчш та мiоклонiчнi судоми, рiзнi форми церебрального паралiчу, розлади рухiв. У периферич-нiй кровi високий рiвень альдостерону та низький — реншу, гiпокалiемiя, гiпернатрiемiя, метаболiчний алкалоз. Порушення водно-сольово! рiвноваги зумов-леш природженим дефектом системи, що контролюе секрецiю альдостерону.
Тип успадкування — автосомно-домшантний.
Омейний гiперальдостеронiзм типу I (ОМ1М 103900)
Син.: гiперaльдoстерoнiзм, що лiкуeться глюко-кортико!дами, GRA, АКТГ-залежний гшеральдосте-рoнiзм, чутливий до дексаметазону синдром, FH I.
Синдром описали Sutherland et al. у 1966 р. [30].
Захворювання характеризуеться aртерiaльнoю гшер-тензieю, вaрiaбельним гiперaльдoстерoнiзмoм та пато-лoгiчним синтезом стеро!дних гормошв наднирковими залозами, включаючи 18-оксикортизол та 18-гщрокси-кортизол. Iснуe значна фенотипова гетерогеншсть, i в деяких людей школи не розвиваеться aртерiaльнa гшер-тензiя на тлi пiдвищених рiвнiв альдостерону. Рiст та статевий розвиток нормально У плaзмi крoвi тдвище-на aктивнiсть альдостерону та знижена — реншу. Добре пiддaeться терапй дексаметазоном. Дiaгнoстують дво-бiчну гшерплазш надниркових залоз. Вiдмiчaeться па-радоксальне зниження альдостерону в плaзмi крoвi в па-цieнтiв, яи знаходяться в вертикальному пoлoженнi, що також трапляеться при альдостеронпродукуючих аденомах. Частше за все спoстерiгaeться нoрмoкaлieмiя, хоча траплялися випадки гшокал!емй.
Омейний гшеральдостерошзм е результатом злит-тя типу антилепор-гешв CYP11B2 та CYP11B1, що роз-мiщуються на хрoмoсoмi 8 у лoкусi 8q24.3 [31]. Геномш координати: 8:143,953,772-143961235.
Тип успадкування: aвтoсoмнo-дoмiнaнтний.
Сiмейний гiперальдостеронiзм типу II (ОМ1М 605635)
Син.: FNII.
Уперше описаний Stowasser et al. у 1992 р. [32].
Даний синдром характеризуеться гшерсекрещею альдостерону внаслщок гшерплази кори надниркових залоз або альдостеронпродукуючо1 аденоми або на-явнoстi гшерплази' кори у поеднанш з аденомою. На вщмшу вiд сiмейнoгo гшеральдостерошзму типу I тип II не коригуеться дексаметазоном. Виявлений зв'язок мiж шмейним гшеральдостерошзмом типу II та маркерами в межах цитогенетично1 групи 7р22 у локусах D7S511 i D7S517.
Тип успадкування — автосомно-домшантний.
Сiмейний гiперальдостеронiзм типу III (ОМ1М 613677)
Син.: FNIII.
Синдром уперше описаний Geller et al. у 2008 р. [33].
Омейний гшеральдостерошзм типу III викликаний мутащею в генi KCNJ5 на хрoмoсoмi 11q24.3. Генoмнi координати: 11:128,761,312-128791059.
Даному синдрому властива aртерiaльнa гшертен-зiя з раннього вiку, пiдвищенi рiвнi альдостерону, дуже висок! рiвнi 18-оксикортизолу та 18-пдроксикорти-золу, гiпoренiнемiя у плазмь Але цей тип гшеральдостерошзму не шддаеться терапи екзогенними глюко-кортико1дами, а потребуе адреналектоми. Нaдниркoвi залози гiперплaзoвaнi, з клггинною гiпертрoфieю та гiперплaзieю ырково1 зони, а саме пучково1 зони з атро-фieю клубочково1 зони.
Л^ддла синдром (ОМ1М 177200)
Син.: псевдоальдостерошзм.
Синдром уперше описаний Liddle et al. у 1963 р. [34].
Нaтрieвi канали (aмiлoридчутливi) дистальних не-фрошв, що регулюються альдостероном, складаються !з трьох субодиниць: альфа (SCNN1A), бета (SCNN1B) i гама (SCNN1G). Даний синдром пов'язаний !з мутащями в бетa-субoдиницi (SCNN1B). Цитоге-нетичне розмщення: 16p 12.2. Геномш координати: 16:23,313,590-23392619). Або в гама-субодинищ ((SCNN1G), цитогенетичне рoзмiщення: 16p 12.2. Геномш координати: 16:23,194,039-23228200) нaтрieвих канал!в дистального нефрону.
КлМчна картина характеризуеться артер!альною гшертенз!ею, що розвиваеться з раннього дитинства, пов'язаною з гшокал!ем!чним метабол!чним алкалозом, низькою актившстю реншу плазми кров! i пригш-ченою секрещею альдостерону. Р!вень альдостерону в сеч! низький. Нормальна екскрещя метаболтв глюко-кортикощв. Гшернатр!ем!я та гшокал!ем!я. Лшуеться ттьки обмеженням натрш в рацюш.
Тип успадкування — автосомно-домшантний.
Псевдоппоальдостерошзму синдром I типу, автосомно-рецесивний (ОМ1М 264350)
Син.: PHA I, автосомно-рецесивний; PHA1B.
Синдром уперше описаний Cheek et al. у 1958 р. [35].
Захворювання викликаеться гомозиготною або гетерозиготною мутащею в будь-якому з трьох гешв, що кодують субодинищ ештел!ального натр!ево-го каналу: альфа-субодинищ ((SCNN1A), цитогенетичне розмщення: 12p 13.31. Геномш координати: 12:6,456,008-6486895), бета-субодинищ (SCNN1B), або гама-субодинищ (SCNN1G).
Супроводжуеться нирковою втратою натрш та ви-сокою концентращею натрш в пот!, кал! та слиш. Хвороба починаеться в неонатальному перюд! блювотою, д!ареею та поганим апетитом. Часто бувають рециди-вукш шфекци верхшх дихальних шлях!в, що помил-ково сприймаються як муковюцидоз. Лабораторно ви-являють гшонатр!емш, гшеркал!емш та пщвищення активност реншу та альдостерону в сироватщ кров!. Нормальна екскрещя 17-кетостерощв !з сечею. Лшу-вання — постшне введення натрш в рацюн та контроль над гшеркал!ем!ею. З вшом захворювання перебь гае легше. Не реагуе на введення мшералокортикощв.
Тип успадкування — автосомно-рецесивний.
Псевдогiпоальдостеронiзму синдром I типу, автосомно-домшантний (ОМ1М 177735)
Син.: PHA I, автосомно-домшантний; PHA^.
Захворювання вперше описано A. Hanukoglu et al. у 1978 р. [36].
Синдром зумовлений гетерозиготною мутащею гена мшералокортико1дного рецептора (NR3C2). Цитогенетичне розмщення: 4q31.23. Геномш координати: 4:148,999,914 — 149365849.
Характеризуемся нирковою резистентнiстю до альдостерону. Мае легший перебщ нiж автосомно-ре-цесивна форма. Хвороба починаеться в неонатальному перiодi блювотою, дiареею та поганим апетитом. Також трапляеться затримка росту. Лабораторно виявляють гiпонатрiемiю, гiперкалiемiю та шдвищення активно-стi ренiну та альдостерону в сироватщ кровi. Лкуван-ня — уведення натрiю в рацюн. Часто захворювання перебiгае безсимптомно.
Тип успадкування — автосомно-домiнантний.
Список дператури
1. Neufeld M. Two types of autoimmune Addison's disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes / M. Neufeld, N.K. Maclaren, R.M. Blizzard // Medicine (Baltimore). — 1981. — V. 60, № 5. — P. 355-362.
2. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients/P. Ahonen, S. Myllarniemi, I. Sipila, J. Perheentupa // N. Engl. J. Med. — 1990. — V. 322, № 26. — P. 1829-1836.
3. Rosatelli M.C. A common mutation in Sardinian autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients / [M.C. Rosatelli, A. Meloni, A. Meloni et al.]// Hum. Genet. — 1998. — V. 103, № 4. — P. 428-434.
4. Autoimmune regulator-1 messenger ribonucleic acid analysis in a novel intronic mutation and two additional novel AIRE gene mutations in a cohort of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients / K.T. Podkrajsek, N. Bratanic, C. Krzisnik, T. Battelino // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — V. 90, № 8. — P. 4930-4935.
5. Bjôrses P. Genetic homogeneity ofautoimmunepolyglandular disease type I / P. Bjôrses, J. Aaltonen, A. Vikman et al. // Am. J. Hum. Genet. — 1996. — V. 59, № 4. — P. 879-886.
6. Nagamine K. Positional cloning of the APECED gene / K. Nagamine, P. Peterson, H.S. Scott // Nat. Genet. — 1997. — V 17, № 4. — P. 393-398.
7. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains / Finnish-German APECED Consortium // Nat. Genet. — 1997. — V. 17, № 4. — P. 399-403.
8. Betterle C. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? / C. Betterle, F. Lazzarotto, F. Presotto // Clin. Exp. Immunol. — 2004. — V. 137, № 2. — P. 225-233.
9. Shigeoka A. O. Regional localization of a novel X-linked immunodeficiency with autoimmune disease and endocrinopathies to the Wiskott-Aldrich locus Xp11.2 (Abstract) / A.O. Shigeoka, P.F. Chance, P.R. Fain et al. // Pediat. Res. 33S: 158A only, 1993.
10. Bennett C.L. The immune dysregulation, polyendocrino-pathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3 / C.L. Bennett, J. Christie, F. Ramsdell // Nat. Genet. — 2001. — V. 27, № 1. — P. 20-21.
11. Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands / P. Wermer // Am. J. Med. — 1954. — V. 16, № 3. — P. 363-371.
12. Underwood L.E. Familial endocrine adenomatosis. A family with hyperinsulinism as the predominant manifestation / L.E. Underwood, N.M. Jacobs // Am. J. Dis. Child. — 1963. — V. 106. — P. 218-223.
13. Lemmens I. Identification of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene. The European Consortium on MEN1 / I. Lemmens, W.J. Van de Ven, K. Kas // Hum. Mol. Genet. - 1997. - V. 6, № 7. - P. 1177-1183.
14. Sipple J.H. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland / J.H. Sipple // Am. J. Med. — 1961. - V. 31. - P. 163-166.
15. Van Dyke D.L. Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2): an autosomal dominant syndrome with a possible chromosome 20 deletion (Abstract) / D.L. Van Dyke, C.E. Jackson, V.R. Babu // Am. J. Hum. Genet. - 1981. - 33. - 69A.
16. Wagenmann A. Multiple neurome des auges und der Zunge// Ber. Dtsch. Ophthal. - 1922. - 43. - 282-285.
17. Froboese C. Das aus markhaltigen nervenfascern bestehende gangliezellenlose echte neurom in rankenformzugleich ein beitrag zu den nervosen Geschwulsten der zunge und des augenlides // Virchows Arch. A. Path. - 1923. - 240. - 312-327.
18. Pellegata N.S. Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans / N.S. Pellegata, L. Quintanilla-Martinez, H. Siggelkow // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2006. - V. 103, № 42. - P. 15558-15563.
19. Большова О.В. КлШка та лжування сыьвтрачаючого синдрому при вродженш дисфункци кори надниркових залоз / О.В. Большова//Проблеми ендокринног патологи. — 2011. — № 3. - С. 101-107.
20. Prader A. Adrenal insufficiency in congenital lipoid hyperplasia of the adrenals/A. Prader, R.E. Siebenmann // Helv. Paediatr. Acta. - 1957. - V. 12, № 6. - P. 569-595.
21. Bose H.S. Mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in six patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia/H.S. Bose, S. Sato, J. Aisenberg// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - V. 85, № 10. -P. 3636-3639.
22. Bongiovanni A.M. The adrenogenital syndrome with deficiency of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase / A.M. Bongiovanni// J. Clin. Invest. - 1962. - V. 41. - P. 20862092.
23. Berube D. Assignment of the human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene (HSDB3) to the p13 band of chromosome 1 / [D. Berube, V. Luu The, Y. Lachance, R. Gagne, F. Labrie] // Cytogenet. Cell Genet. - 1989. - V. 52. - P. 199-200.
24. Biglieri E.G. 17-hydroxylation deficiency in man / E.G. Biglieri, M.A. Herron, N. Brust// J. Clin. Invest. - 1966. -V. 45, № 12. - P. 1946-1954.
25. Kagimoto M. Structural characterization of normal and mutant human steroid 17-alpha-hydroxylase genes: molecular basis of one example of combined 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase deficiency/[M. Kagimoto, J.S. Winter, K. Kagimoto et al.]// Molec. Endocr. - 1988. - V. 2. - P. 564-570.
26. Bongiovanni A.M. The adrenogenital syndrome / A.M. Bongiovanni, A. W. Root // N. Engl. J. Med. - 1963. -V. 268, № 6. - P. 1283-1289.
27. Bongiovanni A.M. Plasma and urinary corticosteroids in the hypertensive form of congenital adrenal hyperplasia / A.M. Bongiovanni, W.R. Eberlein // J. Biol. Chem. - 1956. -V. 223, № 1. - P. 85-94.
28. White P.C. A mutation in CYP11B1 (arg448-to-his) associated with steroid 11-beta-hydroxylase deficiency in Jews of Moroccan origin / P.C. White, J. Dupont, M.I. New et al. // J. Clin. Invest. - 1991. - V. 87. - P. 1664-1667.
29. Scholl U.I. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism / Scholl U.I., Goh G, Stolting G. [et al.]// Nat. Genet. - 2013. - V. 45, № 9. - P. 1050-1054.
30. Sutherland D.J. Hypertension, increased aldosterone secretion and low plasma renin activity relieved by dexamethasone / D.J. Sutherland, J.L. Ruse, J.C. Laidlaw//Can. Med. Assoc. J. — 1966. - V. 95, № 22. - P. 1109-1119.
31. Lifton R.P. A chimaeric 11-beta-hydroxylase/aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension / R.P. Lifton, R.G. Dluhy, M. Powers et al. // Nature. - 1992. - V. 355. - P. 262-265.
32. Stowasser M. Familial hyperaldosteronism type II: five families with a new variety of primary aldosteronism/M. Stowasser, R..D. Gordon, T.J. Tunny //Clin. Exp. Pharm. Physiol. - 1992. -V. 19. - P. 319-322.
33. Geller D.S. A novel form of human Mendelian hypertension featuring nonglucocorticoid-remediable aldosteronism / D.S. Geller, J. Zhang, M.V. Wisgerhof et al. // J. Clin. Endocr. Metab. - 2008. - V. 93. - P. 3117-3123.
34. Liddle G.W. A familial renal disorder simulating primary aldosteronism but with negligible aldosterone secretion / G.W. Liddle, T. Bledsoe, W.S. Coppage Jr. // Trans. Assoc. Am. Phys. - 1963. - V. 76. - P. 199-213.
35. Cheek D.B. A salt wasting syndrome in infancy / D.B. Cheek, J.W. Perry//Arch. Dis. Child. -1958. - V. 33, № 169. - P. 252-256.
36. Hanukoglu A. Inheritance of pseudohypoaldosteronism/A. Ha-nukoglu, D. Fried, A.. Gotlieb // Lancet. — 1978. — V. 1 (8078). — P. 13591.
37. ЕндокринологЯ / За ред. проф. П.М. Боднара. — Вид. 3-те, переробл. та допоен. — Втниця: Наукова книга, 2013. — 480 с.
38. Пшак В.П. Сnадковi синдроми з основами фенотипо-во\ дiагностики. Словник-довiдник/В.П. Пшак, В.Ф. Мисли-цький, С.С. Ткачук. — Вид. 3-те, еипраел. й допоен. — Чернiв-цк Медутверситет, 2010. — 608 с.
39. Пшак В.П. Спадковi синдроми з основами молекуляр-ног дiагностики / В.П. Пшак, В.Ф. Мислицький, С.С. Ткачук. — Чертвцк Медакадемiя, 2004. — 248 с.
40. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова, Е. Демикова, О.Е. Сема-нова, О.Е. Блинникова — Изд. 2-е, дополн. — М.: Практика, 1996. — 416 с.
41. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник / Н.П. Бочков, В.П. Пузырев, С.А. Смирнихина / Под ред. Н.П. Бочкова. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
42. Ньюсбаум Р.Л. Медицинская генетика: Учеб. пособие / Роберт Л. Ньюсбаум, Р.Р. Мак-Иннес, Х.Ф. Виллард: Пер. с англ. А.Ш. Латыпова / Под ред. Н.П. Бочкова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 624 с.
Отримано 21.01.14 D
Пишак В.П., Ризничук М.А.
Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы
СИНДРОМНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
НАСЛЕДСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ ПАТОЛОГИИ
Резюме. В обзоре дана краткая клиническая характеристика отдельных синдромов эндокринной патологии, основу которых составляют наследственные факторы. Для определения нозологических форм приведена ОМ1М согласно существующей классификации, тип наследования, группы генов, ответственных за синтез гормонов, локализация генов в хромосомах.
Ключевые слова: наследственная эндокринная патология, гены, синдромы.
Pishak V.P., RyznychukM.O. Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
THE SYNDROMIC CHARACTERISTIC OF HEREDITARY ENDOCRINE PATHOLOGY
Summary. The review considers the brief clinical characteristic of separate syndromes of endocrine pathology, which are based on hereditary factors. Ro define nosological forms there is given OMIM according to the existing classification, mode of inheritance, a group of genes responsible for the synthesis ofhormones, the localization of genes in the chromosomes.
Key words: hereditary endocrine pathology, genes, syndromes.
