CC BY
39
q
Л
)
УДК 616.43/.45-008-056.7-053.2 РИЗНИЧУКМО, П1ШАКВ.П.
Буковинський державний медичний ун'терситет, м. Черн'вц
OPÔAHHi CnAAKOBi СИНДРОМИ Y nPAKTÈUi nEAiATPA-EHAOKPÈHOAOrA
Резюме. Орфант синдроми — це груш захворювань, що трапляються вкрай рiдко, 1з частотою 10 ви-падшв на 100 000 населения. СуттевоЧуваги лiкарiвр^ного профлю вимагають орфант синдроми з ура-женням ендокринно'1 системи. Фенотипово щ синдроми починають проявлятися з народження, або вони з'являються в дитячому вщ. У статтi подана коротка фенотипово-генетична характеристика окре-мих орфанних ендокринних синдромiв, а саме Перлмана, Протея, Сотоса 1, Сотоса 2 та Берардтелл^ що супроводжуються г^антизмом.
Вищеперераховат синдроми зумовлет рiзними генними мутащями, а саме: синдром Перлмана — гомозиготною або гетерозиготною мутащею в ген DIS3L2 на хромосомi 2д3; синдром Протея — мутащ-ею в ген АКТ1 на хромосомi 14д32.3; синдром Сотоса 1 викликаеться гетерозиготною мутащею в ген NSD1 у длянщ 5д35; синдром Сотоса 2 — гетерозиготною мутащею в гет NFIXна хромосомi 19р13.3. Синдром Берардшеллi, який подляеться на чотири типи мае вiдповiдно чотири рiзних мутаци, а саме: тип 1 зумовлений мутащями в гет AGPAT2у локуа 9ц34, тип 2 — у гет BSCa2у локуа 1Ц13, тип 3 — мутащями в гет CAV1 (локус 7ц31), тип 4 — мутащями в гет PTRF, розташованому нахромосомi 17. Ключовi слова: орфант спадковi синдроми, гШнтизм, дти, гени.
Ендокринна патологя спадкового генезу на-бувае значного поширення. Серед хвороб, що трапляються досить часто, цукровий д1абет I типу, ура-ження щитопод1бно! та надниркових залоз. Устхи молекулярно! бюлогл сприяли розкриттю патогенезу рщюсних ендокринних хвороб 1з суттевою гене-тичною компонентою.
Рщюсш (орфанш) захворювання — це таю, що трапляються з певною частотою, набувають хрошч-ного прогресуючого прогред1ентного перебяу, а без лжування загрожують життю чи спричиняють довь чну швалщизащю пащенпв.
До орфанних належать захворювання (синдроми), поширенють яких становить 10 випадюв на 100 000 населення. Серед численно! групи таких хвороб, а !х понад 7000, присюпливо! уваги потре-бують хвороби ендокринного генезу з1 суттевими генетичними вщхиленнями. Фенотипов! ознаки таких захворювань виявляють або з народження, або вони з'являються в дитячому вщ1.
У цьому повщомленш йтиметься про спадков! синдроми, у клтчному перебяу яких переважають явища пгантизму в поеднанш з ендокринною пато-лопею.
Перлмана синдром (MIM 267000)
Синошми: гамартома нирки, нефробластома та пгантизм плода; фетальний асцит, макросомiя плода та пухлина В!льмса.
Вперше описаний Liban та Kozenitzky (1970) [13]. Perlman et al. (1975) описали 5 випадюв, що траплялися у двоюрщних сибав еврейсько-емен-сько'1 ам'1, з вадами, що виявлялися макросомiею при народженш, двобiчними нирковими гамарто-мами з нефробластоматозом, гiпертрофiею острiв-щв Лангерганса i незвичайним обличчям або без них [17].
До фенотипових ознак належать асцит без на-бряку плода i багатоводдя [18].
Клжчт прояви. Хворi дiти мають велику масу тiла при народженш, гiпотонiю м'язiв, органомега-лiю, характерний лицевий дизморфiзм (переверну-
Адреса для листування з авторами: Ризничук Мар'яна Олександр1вна E-mail: [email protected]
© Ризничук М.О., Шшак В.П., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
та Y-подiбна верхня губа, вiдкритий рот, опуклий лоб, глибоко посаджеш 04i, широка i плоска спинка носа, низько посаджеш вуха), нирковi аномалп (не-фромегалш i гiдронефроз), агенезiю мозолистого тша, затримку психомоторного розвитку, гшерш-султзм, спостерiгаeться також висока смертнiсть новонароджених (рис. 1).
Синдром Перлмана зумовлюе високий ризик виникнення пухлини Вшьмса. З 64 % випадкiв у новонароджених, яю вижили в неонатальному пе-рюд^ пухлину дiагностували в бiльш ранньому ввд порiвняно зi спорадичними випадками (менше 2 рокiв i 3—4 роюв вiдповiдно). Доведена висока частота двобiчних пухлин (55 %). Пстолопчне досль дження нирок у дггей iз синдромом Перлмана вияв-ляе частий нефробластоматоз, що передуе пухлинi Вшьмса.
Синдром Перлмана зумовлений гомозиготною або гетерозиготною мутащею в генi DIS3L2 (М1М 614184 ) на хромосомi 2q37 [11].
Тип успадкування — автосомно-рецесивний.
Протея синдром (MiM 176920)
Синонiми: пгантизм, частковий, руки i ноги, NEYI, гемiгiпертрофiя, макроцефалiя, людина-слон.
Вперше описаний M. Cohen i P. Hayden в 1979 р., яю i дали назву на честь давньогрецького бога Протея (з грец. Proteus — полiморфний), який мав здат-нiсть змiнювати форму свого тша з метою бшьш устшного захвату здобичi [6].
Причиною синдрому е спонтанна варiацiя гена тд час ембрiонального розвитку. Тяжкiсть захво-рювання залежить вiд перiоду ембрюгенезу, коли власне виникла генетична мутацiя, що призводить щонайменше до утворення трьох пiдвидiв клiтин — нормальних, атрофiчних i гiпертрофiчних [7, 12].
У хворих iз синдромом Протея пщвищена ак-тивнiсть бiлка AKT, у здорових людей цей бшок не-активний. Мутацiя проявляе себе як прискорювач росту клiтин, але не у вск тканинах тша [14, 21].
Загалом у свт налiчуеться близько 120 осiб iз цим невилiковним захворюванням [22].
Рисунок 1. Кл1н1чн1 ознаки та фенотипов! прояви синдрому Перлмана (за Studi D. et а1., 2012): низький зрст, опуклий лоб, косооюсть, епкант, низько розм'щеш вуха, сiдлоподiбна спинка носа, короткий фльтр, V-подiбний рот, брах'щактил'я, шюрна синдактил'ш другого i третього пальцв. На ногах дуже довг велик пальц'1, рентгенолопчно тяжкий скол 'юз, вигн^ нижнi юн^вки
Клiнiчнi прояви. Синдром Протея супроводжу-еться розростанням шюри, кiсток, м'язiв, жирово! тканини, кровоносних i лiмфатичних судин. При народженш дiти, як правило, не мають очевидних ознак захворювання. Фенотиповi прояви синдрому Протея виявляють у першi 2 роки життя дитини [23, 24].
Дiагностуeться косоокiсть, екзофтальм, мютя, прогенiя, варикозне розширення вен, розростання шкiри на пiдошвах (рис. 2).
Приблизно у 55 % випадюв виявляеться розу-мова вщсталють, у 13 % — судомний синдром. Тра-плялися також хворi з iзольованою макродактиль ею, спленомегалiею, вибiрковою патологiею очей i черепа у виглядi множинних менiнгiом, полiмi-крогiрiею, ретинальною пiгментною дегенерацiею та атрофiею зорового нерва. Тривалiсть життя про-бандiв, як правило, коливаеться вщ 3 до 40 роюв [10, 25].
З вiком спостерпаеться надмiрно швидкий рiст пухлин. Середня тривалiсть життя у постраждалих часто скорочуеться вщ пщвищення тромбозу глибо-ких вен та емболп легенево! артерп як ускладнення хвороби судинною мальформацiею.
Розростання тканин може призвести до вторин-ного пошкодження нервово! системи, що, у свою чергу, спричиняе когнiтивнi порушення.
Хворим загрожуе пiдвищений ризик розвитку певних ввддв раку, менiнгiоми й аденоми слинних залоз.
Синдром пов'язаний iз мутащею в геш AKT1 (М1М 164730) на хромосомi 14q32.3.
Мутацп AKT1 модифiкують активнiсть клггинно-го бшка AKT, що стимулюе рiст.
Тип успадкування — автосомно-домiнантний.
Сотоса 1 синдром (MÍM 117550)
Синонiми: SOTOS 1 синдром, мозковий пгантизм, делецп хромосоми 5q35 синдром.
Синдром Сотоса, або синдром церебрального пгантизму, вперше описаний американським педь атром J. Sotos у 1964 р. [5].
Вш виникае з частотою 1 випадок на 10 000— 50 000 новонароджених. У свгговш лiтературi описано близько 120 випадюв. Серед хворих переважають хлопчики.
Оскiльки бшьшють описаних випадкiв мае спо-радичний характер, ранiше багато з них розщнюва-
Рисунок 2. Фенотиповi прояви при синдром! Протея (за http://larece.ru)
лися як приклад автосомно-рецесивного успадку-вання синдрому Сотоса. Проте в даний час щ даш переглядаються й висуваеться припущення, що це неповна пенетрантнiсть патолопчного гена, гонадного моза!цизму або генетично! гетерогенностi хво-роби [3].
Клшчш прояви. Синдром надлишкового росту дГтей, що характеризуеться надмiрним зростом, певними кранiолицевими ознаками, затримкою психiчного розвитку та збiльшенням кГсткового вiку.
За вiдсутностi одного або бГльше з чотирьох кри-терпв (рiст бГльше 97-го перцентиля, окружшсть го-лови бiльше 97-го перцентиля, юстковий вiк > 90-го перцентиля, затримка розумового розвитку) дiагноз малоймовiрний.
Захворювання манiфестуе з народження. При-вертають увагу великi розмiри новонароджено! дитини. Середня довжина тГла становить 55 см, маса — 3900 г, на 3-5-му роках життя спостерГгаеть-ся iнтенсивне збiльшення росту. Типовi й черепно-лицьовi дизморфГ!: макродолiхоцефалiя, виступаючi лобнi бугри, грубi риси обличчя з гiпертелоризмом, страбiзм, антимонголо!дний розрiз очей, виступа-юча нижня щелепа (прогнатизм), макроглос1я й готичне шднебшня. Кiстковi змiни проявляються такими особливостями: великi кистi i стопи, юфо-сколiоз, синдактил1я стоп. З боку внутршшх орга-шв iнодi виявляеться вiсцеромегалiя. Можливi вади розвитку серця, нирок, центрально! нервово! систе-ми. В окремих випадках бувають судоми й порушен-ня координации [5]. Ступiнь розумово! вщсталосп варiюе, але, як правило, бувае помГрним. Юнцевий рГст знаходиться на верхньому перцентиль ЗрГст до-рослих зазвичай не виходить за межТ нормальних значень, у чоловГкГв вш становить 184,3 ± 6,0 см, у жТнок 172,9 ± 5,7 см.
Аномальна дерматоглiфiка, нормальний рiвень гормона росту i високий рiвень валiну, iзолейцину та лейцину в кровь
Рентген-функцiональнi методи дослiдження ви-являють випередження кГсткового вГку, неспеци-ФГчнГ змГни на ЕКГ, розширення шлуночкГв мозку. На МРТ нерщко знаходять гiпоплазiю мозолистого тгла. У дитинст випередження кГсткового вГку становить 2—4 роки, статеве дозрГвання може настати вГдносно рано, хоча залишаеться в межах нормального дГапазону.
Дана патолопя ГнодГ поеднуеться з розвитком злояюсних новоутворень (пухлина ВГльмса, рак пе-чГнки, яечниюв) [2].
Викликаеться гетерозиготною мутацГею в геш NSD1 (М1М 606681) у дглянщ 5q35 [16].
Тип успадкування — автосомно-домГнантний, бГльшють випадкГв — спорадичш. ТривалГсть життя не змшена. Прогноз хороший, лГкування не проводять.
Сотоса 2 синдром (MiM 614753)
Синошми: SOTOS 2 синдром, мозковий пгантизм, синдром делецГ! хромосоми 5q35.
Викликаеться гетерозиготною мутацiею в геш NFIX (М1М 164005) на хромосомi 19p13.3 [8].
Malan et al. (2010) повщомили про 3 незв'язаних випадки з подiбним фенотипом, а саме: штенсив-ний шсляпологовий лiнiйний рiст, макроцефал1я, випередження юсткового вiку, довге вузьке обличчя, високе чоло, сколюз. Незвичайна поведшка характеризуеться розвитком тривожностi та розумово! вiдсталостi.
Берардшелл1 синдром (MiM 269700)
Синошми: синдром Берaрдiнеллi — Сейпа, синдром Брунзелла, лiпоaтрофiчний дiaбет, уроджена генерaлiзовaнa лiподистрофiя, BSCL.
Синдром Берaрдiнеллi — Сейпа, описаний ар-гентинським ендокринологом W. Berardinelli та норвезьким педiaтром M. Seipе [4].
Це автосомно-рецесивне захворювання, що тра-пляеться в 1 випадку на 10 000 000 оаб та характеризуеться практично повною вiдсутнiстю пiдшкiрноï клiтковини [15, 19].
Молекулярно-генетичним aнaлiзом доведено ю-нування 4 типiв уродженоï генерaлiзовaноï лшоди-строфïï [9, 20].
Тип 1 зумовлений мутaцiями в генi AGPAT2, що кодуе 1-aцил-глiцерол-О-aцетилтрaнсферaзу 2. Ген розташований у локуа 9q34. Продукт гена — бшок AGPAT2 складаеться з 278 aмiнокислот i забезпе-чуе бiосинтез триглiцеридiв i глщерофосфолшщв. Зниження рiвня бiлкa AGPAT2 у жировш ткaнинi призводить до лшодистрофИ внaслiдок порушення синтезу триглiцеридiв або пaтологiчноï функцïï ади-поцитiв (вщсутш фосфолiпiди) [2].
I.I. Дедов, М.В. Шестакова [1] пщтверджують ль поaтрофiчний цукровий дiaбет як рiдкiсне захворю-вання уродженого чи набутого характеру. Симптоматика генерaлiзовaноï aтрофïï пiдшкiрноï жировоï клiтковини на фонi вирaженоï шсулшорезистент-ностi i гiперiнсулiнемïï в поеднанш з гiпертрофiею скелетних м'язiв, гiпертриглiцеридемiею й артерь альною гiпертензiею. Автори акцентують увагу, що захворювання викликане генетичними дефектами адипогенезу i/або прискореним апоптозом адипо-цитiв, порушеною секрецiею aдипоцитокiнiв (леп-тину, адипонектину), що забезпечують метaболiзм жировоï тканини.
У лютому 2014 р. вперше зареестрований препарат для л^вання цього синдрому — рекомбшант-ний аналог лептину (метрелептин) [15].
Тип 2 синдрому розвиваеться внаслщок мутацш у геш BSCa2, у локуа 11q13. Продукт гена — бшок сейшн BSCa2 мiстить 398 амшокислот, вiн причет-ний до диференщювання та функцiонувaння ади-поцитiв.
Молекулярно-генетичну основу синдрому Бе-рaрдiнеллi — Сейпа типу 3 становлять мутацИ в геш CAV1 (локус 7q31), за учaстi якого синтезуеться бь лок кaвеолiн 1 — невщ'емна складова мембранних везикул. Зазначений бшок локaлiзуеться на мембра-
нах адипоцитiв i зв'язуе жирнi кислоти, забезпечуе транспорт лшщв.
Уроджена генералiзована лiподистрофiя типу 4 спричинена мутацiями в геш PTRF, розташованому на хромосомi 17, i кодуе бiлок PTRF (polymerase and transcript release factor). Мутацп в зазначеному rem зумовлюють повну втрату функцп вiдповiдного бГл-ка, порушуеться локалiзацiя кавеолiнiв у скелетних м'язах.
Клшчш прояви. Першi симптоми уроджено! генералГзовано! лшодистрофп виявляють i3 наро-дження або на першому рощ життя. Основними лабораторними ознаками захворювання е тяжка гiпертриглiцеридемiя, низька концентрацгя лшо-протешв високо! щГльностГ у кровi, шсулшоре-зистентнiсть, значне зниження рiвня лептину та адипонектину. У пщлгтковому вiцi шсулшорезис-тентшсть призводить до розвитку цукрового дГа-бету. Вiдбуваеться аномальне накопичення жиру в рiзних органах (печiнка, м'язи, серце), що спричи-няе розвиток тяжких клжчних ускладнень: ожи-ршня печiнки, цироз, нефропатiя, гiпертрофiчна кардюмюпатГя, серцева недостатнiсть та миттева смерть.
Хворим властивий швидкий рiст, пiдвищений апетит та особлива зовшшшсть. Вiдсутнiсть пщ-шюрно! жирово! тканини в поеднанш зi збГль-шенням м'язово! тканини формуе в таких хворих виражений м'язовий рельеф. Iншi ознаки: вели-ке шдборщдя, великi кистi рук та стоп, прсутизм, acantosis nigrigans. Хворим жшкам властивий збГль-шений клгтор, а у чоловiкiв збГльшуються зовнiшнi статевi органи.
У бГльшост випадкiв ознаки цукрового дiабету розвиваються в другiй декадi життя хворо! людини. Ускладненнями синдрому е гiпертрофiчна кардю-мiопатiя, жирова дистрофiя печшки, м'язова ri-пертрофiя. Та багато шших ознак, що свiдчать про патологго ендокринно! системи (швидкий рют, пе-редчасне статеве дозрiвання та шшГ), часто спосте-рiгаеться утворення кiст кiсток, з якими пов'язують частi переломи.
Клiнiчний дiагноз виставляють за наявностi трьох основних критерпв або двох основних плюс два або бГльше малi критерп.
Основш критерп:
— лiпоатрофiя тулуба, кшщвок i обличчя. За-гальна лшодистрофгя з'являеться при народженнi. У деяких осГ6 лГподистроФГя виникае впродовж перших мюящв життя. Лiпоатрофiя зумовлюе спортив-ну зовнГшнГсть, особливо тому, що скелетш м'язи гiпертрофованi;
— акромегалощш ознаки — гiгантизм, м'язова гiпертрофiя, випередження кГсткового вГку, прогнатизм, збгльшеш руки i ноги, клiторомегалiя i збГль-шенi зовшшш статевi органи у чоловГкГв;
— гепатомегалiя;
— пiдвищенi концентрацп в сироватщ кровГ три-глiцеридiв до 80 г/л, шодГ асоцiюються з гшерхоле-стеринемiею;
— iнсулiнорезистентнiсть. Пщвищеш концентрацп в сироватцi кровГ ГнсулГну i С-пептиду можуть бути з перших роюв життя. Явш клГнГчнГ прояви цукрового дГабету зазвичай розвиваються в другому десятилгт. Рання клшчна ознака — чорний акан-тоз ши! i пахвових западин, що в окремих випадках набувають бородавчастого вигляду.
МалГ критерп:
— гГпертрофГчна кардГомГопатГя може з'являтися в дитинствГ або розвиватися шзшше;
— психомоторнГ помГрнГ (IQ 50—70), чи глибою (IQ 35—50) штелектуальш порушення. Близько 80 % осГб Гз мутацГями в геш BSCL2 властивГ легкГ або по-мГрнГ ГнтелектуальнГ порушення, у той час як тГльки 10 % осГб Гз мутацгями в геш AGPAT2 мають тяжкГ ГнтелектуальнГ порушення;
— прсутизм проявляеться низьким ростом во-лосся на чолГ та ши!; гГпертрихоз, мабуть, не зале-жить вГд гормонально! стимуляцп;
— передчасне статеве дозрГвання у жшок (у 10 %);
— юсти кГсток трапляються у 8—20 % постраж-далих осГб i мають полтстозш прояви на рентге-нограмГ. РозташованГ в епГфГзарних i метафГзарних дГлянках довгих трубчастих кГсток. Юсти кГсток часто дГагностуються в другш декадГ життя i пере-важно спостерГгаються в осГб Гз мутацГями в геш AGPAT2;
— мегалГя м'язГв нижнГх i верхнГх кшщвок вщ-носна i спостерГгаеться, зокрема, через вщсутшсть пГдшкГрного жиру.
Цим повщомленням ми зробили спробу привер-нути увагу лГкарГв-практикГв до нечГтко окреслено! групи орфанних захворювань. Очевидно, назрь ла необхГднГсть единого пгдходу до *!х визначення, класифжацп, критерпв дГагностики. ТакГ кроки доцшьш ще й тому, що найближчим часом очжу-еться черговий перегляд МГжнародно! статистич-но! класифжацп хвороб та проблем, пов'язаних зГ здоров'ям, 10-го перегляду.
Список л1тератури
1. Дедов И.И. Персонализированная терапия сахарного диабета: путь от болезни к больному/И.И. Дедов, М.В. Шестако-ва //Тер. архив. - 2014. - № 10. - С. 4-9.
2. AGPAT2 is mutated in congenital generalized lipodystrophy linked to chromosome 9q34 / A.K. Agarwal, E. Arioglu, S. de Almeida [et al.]//Nature Genet. - 2002. - V. 31. - P. 21-23.
3. Apparent Sotos syndrome (cerebral gigantism) in a child with Trisomy 20p11.2-p12.1 mosaicism / L. Faivre, G. Viot, M. Prieur [et al.]//Am. J. Med. Genet. - 2000. - V 91. - P. 273-276.
4. Berardinelli W. An undiagnosed endocrino-metabolic syndrome: report of two cases / W. Berardinelli // The J. of Clin. Endocrinol. and metabol. - 1954. - V. 14. - P. 193-204.
5. Cerebral gigantism in childhood. A syndrome of excessively rapid growth with acromegalic features and a nonprogressive neurologic disorder / J.F. Sotos, P.R. Dodge, D. Muirhead [et al.] // New England J. of Medicine, Boston. - 1964. - V. 271. -P. 109-116.
6. Cohen M.M.Jr. A new recognized hamartomatous syndrome / M.M. Cohen Jr., P.W. Hayden//Birth. Defects Orig. Art. - 1979. -V. 15, № 5B. - P. 291-296.
7. Cohen M.M.Jr. Proteus syndrome: clinical evidence for somatic mosaicism and selective review / M.M. Cohen Jr. // Am. J. Med. Genet. - 1993. - V. 47. - P. 645-652.
8. Deutliche Auswirkungen der allelischen NFIX Mutationen auf Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall erzeugen entweder ein Sotos-like oder ein Marshall-Smith-Syndrom / V. Malan, D. Rajan, S. Thomas [et al.]//Am. J. Hum. Genet. — 2010. — V. 87. — P. 189-198.
9. Gene andphenotype analysis of congenital generalized lipodystrophy in Japanese: a novel homozygous nonsense mutation in seipin gene/K. Ebihara, T. Kusakabe, H. Masuzaki [et al.]// J. Clin. En-docr. Metab. — 2004. — V. 89. — P. 2360-2364.
10. Germline and germline mosaic PTEN mutations associated with a Proteus-like syndrome of hemihypertrophy, lower limb asymmetry, arteriovenous malformations and lipomatosis / X.-P. Zhou, D.J. Marsh, H. Hampel [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2000. — V. 9. — P. 765-768.
11. Germline mutations in DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility / D. Stuti, M.R. Morris, W.N. Cooper [et al.] // Nature Genet. — 2012. — V. 44. — P. 277-284.
12. Kruger G. Transmission of Proteus syndrome from mother to son?(Letter)/ G. Kruger, L. Pelz, H.-R. Wiedemann//Am. J. Med. Genet. — 1993. — V. 45. — P. 117-118.
13. Liban E. Metanephric hamartomas and nephroblastomatosis in siblings/E. Liban, I.L. Kozenitzky// Cancer. — 1970. — V. 25. — P. 885-888.
14. Mohamedbhai A.G. Neonatal Proteus syndrome? (Letter) / A.G. Mohamedbhai, A.M.H. Miyan, D. Lacombe // Am. J. Med. Genet. — 2002. — V. 112. — P. 228-230.
15. Nainggolan L. Myalept (metreleptin) Approved for Generalized Lipodystrophy / L. Nainggolan // Medscape Medical News. February 25, 2014. Available at: http://www.medscape.com/view-article/82105625, 2014. 24
16. NSD1 mutations are the major cause of Sotos syndrome and occur in some cases of Weaver syndrome but are rare in other over-
growth phenotypes/ J. Douglas, S. Hanks, I.K. Temple [et al.]//Am. J. Hum. Genet. - 2003. - V 72. - P. 132-143.
17. Perlman M. Syndrome of fetal gigantism, renal hamartomas andnephroblastomatosiswith Wilms'tumour/M. Perlman, M. Levin, B. Wittels// Cancer. - 1975. - V 35. - P. 1212-1217.
18. Perlman syndrome: report, prenatal findings and review / J.-L. Alessandri, F. Cuillier, D. Ramful [et al.]//Am. J. Med. Genet. - 2008. - V 146A. - P. 2532-2537.
19. Seip M. Lipodystrophy and gigantism with associated endocrine manifestation: a new diencephalic syndrome? /M. Seip//Acta paediatrica. - 1959. - V. 48. - P. 555-574.
20. Severe cardiac phenotype of Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy in an infant with homozygous E189X BSCL2 mutation /
B. Friguls, W. Coroleu, R. del Alcazar [et al.]// Europ. J. Med. Genet. - 2009. - V 52. - P. 278-279.
21. Smeets E. Regional Proteus syndrome and somatic mosa-icism /E. Smeets, J.-P. Fryns, M.M. Cohen Jr. //Am. J. Med. Genet. - 1994. - V. 51. - P. 29-31.
22. Sudden death caused by pulmonary thromboembolism in Proteus Labell syndrome /A.M. Slavotinek, S.J. Vacha, K.F. Peters [et al.]// Clin. Genet. - 2000. - V 58. - P. 386-389.
23. The Proteus syndrome: partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumors, macrocephaly or other skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections /H.-R. Wiedemann, G.R. Burgio, P. Aldenhoff [et al.]//Eur. J. Pediat. - 1983. - V 140. - P. 5-12.
24. Transmission of Proteus syndrome from father to son ? / J.Goodship, A. Redfearn, D. Milligan [et al.] // J. Med. Genet. -1991. - V. 28. - P. 781-785.
25. Waite K.A. Protean PTEN: Form and Function /K.A. Waite,
C. Eng//Am. J. Hum. Genet. - 2002. - V. 70. - P. 829-844.
OTpuMaHO 09.12.14 ■
РизничукМ.А., ПишакВ.П.
Буковинский государственный медицинский университет
ОРФАННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ В ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА-ЭНДОКРИНОЛОГА
Резюме. Орфанные синдромы — это группа заболеваний, которые встречаются крайне редко, с частотой 10 случаев на 100 000 населения. Существенной внимания врачей различного профиля требуют орфанные синдромы с поражением эндокринной системы. Фенотипически эти синдромы начинают проявляться с рождения, или они появляются в детском возрасте. В статье дана краткая фенотипически-генетическая характеристика отдельных орфанных эндокринных синдромов, а именно Перлмана, Протея, Сотоса 1, Сотоса 2 и Берардинелли, сопровождающиеся гигантизмом.
Вышеперечисленные синдромы обусловлены различными генными мутациями, а именно: синдром Перлмана — гомозиготной или гетерозиготной мутацией в гене Б^3Ь2 на хромосоме 2д37; синдром Протея — мутацией в гене АКТ1 на хромосоме 14д32.3; синдром Сотоса 1 вызывается гетерозиготной мутацией в гене NSD1 в области 5д35; синдром Сотоса 2 — гетерозиготной мутацией в гене NFIX на хромосоме 19р13.3. Синдром Берардинелли, который делится на четыре типа, имеет соответственно четыре различных мутации, а именно: тип 1 обусловлен мутациями в гене АОРАТ2 в локусе 9д34, тип 2 — в гене BSCа.2 в локусе 11д13, тип 3 — мутациями в гене CAV1 (ло-кус 7д31), тип 4 — мутациями в гене РТЯЕ, расположенном на хромосоме 17.
Ключевые слова: орфанные наследственные синдромы, гигантизм, дети, гены.
RyznychukM.O., Pishak V.P.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
ORPHAN HEREDITARY SYNDROMES IN THE PRACTICE OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGIST
Summary. Orphan syndromes — a group of diseases that are extremely rare, with an incidence of 10 cases per 100,000 people. Doctors in different fields should pay considerable attention to orphan syndromes with endocrine disorders. Pheno-typically, these syndromes begin to manifest since birth or they occur in childhood. The article presents short phenotypic and genetic characteristics of certain orphan endocrine syndromes, such as Perlman, Proteus, Sotos 1, Sotos 2 and Berardinelli, which are associated with gigantism.
Above-mentioned syndromes are caused by different gene mutations, namely Perlman syndrome — by homozygous or heterozygous mutation in DIS3L2 gene on the chromosome 2q37, Proteus syndrome — mutation in AKT1 gene on chromosome 14q32.3, Sotos syndrome 1 is caused by heterozygous mutation in NSD1 gene in the 5q35 region, Sotos syndrome 2 — by heterozygous mutation in NFIX gene on chromosome 19p13.3. Berardinelli syndrome, which is divided into four types, has four different mutations, namely: type 1 is caused by mutations in AGPAT2 gene in locus 9q34, type 2 — in BSCa.2gene in locus 11q13, type 3 — by mutations in CAV1 gene (locus 7q31), type 4 — by mutation in PTRF gene located on the chromosome 17.
Key words: orphan hereditary syndromes, gigantism, children, genes.
