CC BY
82doi: 10.17116/terarkh2015878111-118 © М.Ф. Баллюзек, М.В. Машкова, 2015
Синдром кахексии: современное состояние проблемы и значение в клинической практике
М.Ф. БАЛЛЮЗЕК, М.В. МАШКОВА
ФБГУЗ «Санкт-Петербургская клиническая больница» Российской академии наук, Санкт-Петербург, Россия
Cachexia syndrome: The present state of the problem and importance in clinical practice
M.F. BALLYUZEK, M.V. MASHKOVA
Saint Petersburg Hospital, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia
Аннотация
Современные данные изменили представления о кахексии как о терминальном состоянии, что позволило рассматривать ее как комбинированный метаболический синдром, приводящий к ухудшению течения основного заболевания, снижению эффективности специфической терапии и повышению смертности. Основными механизмами развития синдрома кахексии (СК) признаны факторы хронического воспаления. Кроме того, четко определены диагностические критерии данного патологического состояния. Эти критерии достаточно просты для применения в клинической практике, и их оценка должна проводиться врачами на всех этапах наблюдения за пациентами с тяжелыми, хроническими заболеваниями, так как развитие кахексии может начаться задолго до появления так называемого крайнего истощения больного. Чем раньше врач предположит начало развития СК, тем эффективнее будут попытки его коррекции, и соответственно, улучшение прогноза основного заболевания. Рассмотрены современные данные о возможностях коррекции кахексии—анорексии, хотя установленных стандартов по ведению и лечению пациентов с СК в настоящее время нет. Актуальной является разработка пошагового алгоритма наблюдения за больными и поиск лекарственных препаратов с доказанной клинической эффективностью.
Ключевые слова: синдром кахексии при различных патологических состояниях, кахексия—анорексия, механизмы развития кахексии, диагностические критерии синдрома кахексии, лечение синдрома кахексии.
Available updates have changed our idea about cachexia as a terminal condition, which could consider it as a combined metabolic syndrome that gives rise to the worse course of the underlying disease, the lower efficiency of specific therapy, and higher death rates. Chronic inflammatory factors are recognized to be the main mechanisms for the development of cachexia syndrome (CS). In addition, diagnostic criteria for this pathological condition are well defined. These criteria are rather simple for use in clinical practice and they should be assessed by physicians at all stages of a follow-up of patients with severe chronic diseases, since cachexia may develop long before the appearance of the so-called extreme emaciation. The earlier the physician will anticipate the onset of CS, the more successful attempts to correct the latter and accordingly the better prognosis of the underlying disease will be. Available updates on the possibilities of correcting cachexia — anorexia are considered although there are no established standards for the management and treatment of patients with CS now. The elaboration of a step-by-step algorithm for following up the patients and a search for medications with proven clinical efficacy are relevant.
Keywords: cachexia syndrome in different pathological conditions; cachexia-anorexia; mechanisms for cachexia development; diagnostic criteria for cachexia syndrome; treatment for cachexia syndrome.
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
БМТ — безжировая масса тела
ГКС — глюкокортикостероиды
ИЛ — интерлейкин
ИМТ — индекс массы тела
ИФН-у — интерферон-у
ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1-го типа
КЖ — качество жизни
МА — мегестрола ацетат
МТ — масса тела
НП — нутритивная поддержка
РК — раковая кахексия СК — синдром кахексии СН — сердечная недостаточность СО — слизистая оболочка
СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита СРБ — С-реактивный белок
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЭПК — эйкозапентаеновая кислота а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
Несмотря на осведомленность врачей всех специальностей о таком распространенном синдроме, как кахексия современное представление об этом патологическом состоянии до сих пор часто является не вполне правильным. Еще нередко дается такое определение кахексии: «терминальное состояние, осложняющее ряд заболеваний и часто приводящее к смерти больного» [1]. Од-
нако на основании материала многих исследований современное определение синдрома кахексии (СК) звучит так: «комбинированный метаболический синдром, сопровождающийся потерей мышечной, но не всегда жировой массы, который приводит к ухудшению течения заболевания, снижению эффективности специфической терапии и повышению смертности» [2].
Термин «кахексия» происходит от греческого «kakos» и «hexia» — «плохое состояние», что указывает на непосредственную связь между развитием данного синдрома и ухудшением прогноза заболевания [2]. Кахексию часто употребляют в сочетании с термином «анорексия» (а — не-, 6pe|ig — позыв к еде), под которым понимают уменьшение потребления пищи, вследствие нарушений центральной регуляции, что приводит, в первую очередь, к снижению аппетита. Анорексия (утрата чувства голода, голодание), по сути субстратно-энергетическая недостаточность, служит одним из основных клинических проявлений кахексии и усугубляет ее течение. К развитию «голодания» могут приводить несколько состояний, такие как синдром мальабсорбции/маль-дигестии; хронические и рецидивирующие заболевания, вызывающие выработку провоспалительных факторов, стимулирующих катаболизм (лихорадка, инфекции, онкологические заболевания); заболевания, связанные с выраженной потерей белка (не-фротический синдром, экссудативная энтеропатия и др.); расстройства эндокринной системы (сахарный диабет, гипертире-оз); психонейроэндокринные расстройства (anorexia nervosa); состояния, обусловливающие необходимость повышенной нутри-тивной поддержки — НП (беременность, лактация, послеоперационный период и др.) [3].
Стоит отметить, что одной из причин формирования СК является нарушение абсорбции при патологии тонкой кишки, или так называемый синдром мальабсорбции. В основе развития данного состояния лежат несколько факторов: морфологические изменения слизистой оболочки (СО) тонкой кишки, изменение ферментных систем, кишечный дисбактериоз, нарушение двигательной функции кишечника и работы специфических транспортных механизмов. Различают первичный синдром маль-абсорбции, который развивается при наследственных изменениях строения СО тонкой кишки и ферментопатиях, обусловленных генетическими изменениями. Вторичный синдром недостаточности всасывания возникает в связи с приобретенными изменениями структуры СО на фоне собственно заболеваний тонкой кишки или при вовлечении ее в патологический процесс при других болезнях органов брюшной полости. К вторичным причинам относятся болезнь Крона, болезнь Уиппла, опухоли тонкой кишки, а также обширная ее резекция. В основе патогенеза данного синдрома лежат укорочение и уплощение ворсин и крипт, уменьшение числа микроворсинок, разрастание фиброзной ткани в стенке кишки, нарушение крово- и лимфообращения. Это приводит к нарушению кишечного всасывания, а, следовательно, недостаточному поступлению продуктов гидролиза белков, жиров, углеводов, минеральных солей и витаминов [4].
Важно помнить и о необходимости дифференцировать СК с другими патологическими состояниями, сопровождающимися снижением массы тела (МТ), поскольку они имеют различный механизм развития и, соответственно, разные последствия. Так, снижение МТ в результате алиментарного голодания происходит вследствие недостаточного поступления пластического материала, что приводит к потере преимущественно жировой, а не мышечной ткани [5].
Еще один синдром, сопровождающийся потерей МТ, — сар-копения, которую определяют как возрастное атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, приводящее к прогрессивной потере мышечной массы и силы [6]. Выделяют первичную и вторичную формы саркопении. Считается, что первичная форма — «болезнь старости», соответственно развивается с увеличением возраста в отсутствие влияния различных вторичных факторов на дегенерацию скелетной мышечной ткани. Вторичная форма — следствие воздействия одного или нескольких факторов, которые влияют на состояние мышечной ткани (например, саркопения на фоне сниженной физической активности, связанная с питанием или с сопутствующей патологией и др.). У большинства лиц пожилого и старческого возраста природа саркопении мультифакторная [6]. В настоящее время в па-
Сведения об авторах:
Машкова Мария Владимировна — врач-кардиолог
тогенезе этого состояния обсуждается роль функциональной де-нервации нейромышечных синапсов, что ведет к развитию слабости и потере мышечной массы [7]. По данным Американского центра контроля заболеваемости (Center for Disease Control and Prevention, CDC), саркопения признана одним из 5 основных факторов риска заболевания и смерти у лиц старше 65 лет [8]. Кроме того, многие забывают о синдроме дегидратации как еще об одном из факторов, приводящих к снижению МТ [5].
Понимание возможности возникновения, механизмов развития а, главное, правильная дифференциальная диагностика данных патологических процессов позволяет максимально быстро, своевременно и целенаправленно начать необходимую их коррекцию.
Известно, что СК может сопровождать течение многих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ревматоидный артрит, сердечная недостаточность (СН), старческий маразм и, конечно, онкологические заболевания. Однако механизмы, приводящие к возникновению этого синдрома, остаются неясными, и в зависимости от основного заболевания могут иметь особенности.
В связи с высокой частотой возникновения СК, его отрицательного влияния на прогноз и качество жизни (КЖ) пациентов возникает необходимость в детальном изучении существующих патогенетических теорий развития данного состояния при каждой из патологий, вызвавших его.
Факторы, определяющие развитие СК. В настоящее время главным механизмом в развитии СК признано наличие хронического системного воспаления, которое может вызывать такие процессы, как повышение концентрации белков острой фазы и провоспалительных цитокинов, липолиз, катаболизм белков мышечной ткани. Именно системное воспаление, вызванное повреждением клеток и активацией различных звеньев иммунной системы, является пусковым моментом в развитии острого воспалительного ответа и последующей повышенной выработки ци-токинов, снижении МТ, анемии и других проявлений СК [9].
Считается, что цитокины вырабатываются как иммунными, так и эндотелиальными клетками и представляют собой биологически активные вещества пептидной природы, которые отвечают не только за регуляцию процессов воспаления, но и многих других: гемопоэза, иммунного ответа, ангиогенеза, эмбриогенеза, хемотаксиса, апоптоза [9].
Именно чрезмерная выработка провоспалительных цитоки-нов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-2, интерферон-у (ИФН-у), а-фактор некроза опухолей (а-ФНО) признана наиболее частой причиной возникновения СК. Этот процесс выглядит следующим образом: активация цитокинов приводит к подавлению фактора транскрипции, отвечающего за образование мышечной ткани, а а-ФНО и ИФН-у являются специфическими агентами, стимулирующими протеолиз тяжелых цепей миозина. Кроме того, цитокины запускают зависимую от убиквитина систему протеолиза, которая играет главную роль в развитии заболеваний, сопровождающихся гиперкатаболизмом [10]. Они также стимулируют высвобождение из надпочечников катехолами-нов, активирующих метаболические процессы, что вызывает ли-полиз и р-окисление. Все это приводит к возникновению отрицательного энергетического баланса в организме и снижению МТ [9]. Кроме того, возникновение болезней «поведения», основными симптомами которых служат вялость, недомогание, сонливость, также относится к опосредованным цитокинами эффектам, влияющих на работу центральной и периферической нервной системы, что усугубляет течение СК [5].
В развитии кахексии обсуждается роль и других медиаторов. Так, известно, что концентрация тестостерона снижается с увеличением возраста, в том числе при некоторых патологических
Контактная информация:
Баллюзек Марина Феликсовна — д.м.н., проф., зам. гл. врача по медицинской части, зав. кардиологическим отд-нием, проф. каф. факультетской терапии медицинского факультета; e-mail: marina. ballyzek@mail.ru
состояниях, сопровождающихся возникновением СК. Функция тестостерона помимо прочего заключается и в стимуляции мио-бластов, а также выработке специфических агентов, способствующих синтезу белка и эффективному восстановлению поврежденной мышечной ткани. Этот гормон также подавляет высвобождение макрофагов и тем самым — выработку противовоспалительных цитокинов, а именно, ИЛ-10. Снижение концентрации тестостерона повышает количество лептина — «гормона анорексии», продуцируемого адипоцитами [11].
Обсуждается и роль инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1), который является чувствительным к приему пищи: его концентрация резко повышается при вынужденном «ночном» голодании, однако повторный прием пищи быстро возвращает ее к исходным значениям. ИФР-1 влияет на стимуляцию синтеза мышечного белка, а, следовательно, на мышечную массу и силу. При голодании зафиксировано снижение концентрации ИФР-1, что может свидетельствовать о его участии в развитии СК [12].
Изучается эффект миостатина в процессах снижения МТ. Показано, что этот специфический гормон, продуцируемый мышцами, подавляет рост и дифференцировку мышечной ткани, ингибируя пролиферацию миобластов [13].
В развитии СК играют роль и гормоны, продуцируемые надпочечниками. Так, повышенная выработка глюкокортикостеро-идов (ГКС) может способствовать активации протеолиза и ухудшению синтеза белка [5].
Таким образом, этот, по определению Г.П. Арутюнова [14], универсальный синдром по сути являет собой системную воспалительную реакцию, развивающуюся и прогрессирующую на основе гомеостатических нарушений при разнообразных тяжелых патологических процессах.
Механизмы развития СК при различных патологических состояниях. Как указано ранее, СК может сопровождать течение многих заболеваний и имеет в своей основе как общий, так и свойственный конкретной патологии механизм развития. Рассмотрим основные патологические состояния, вызывающие этот синдром.
Старение. Существует несколько факторов, ответственных за развитие СК у лиц старшей возрастной группы. Доказано, что процесс старения связан с повышением концентрации а-ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-1 и, таким образом, приводит к запуску системного воспалительного ответа. Вырабатываемые при этом белки острой фазы, такие как С-реактивный белок (СРБ) и амилоид А, активируют в дальнейшем целый каскад воспалительных реакций [15].
Цитокины также играют роль в развитии заболеваний, ассоциированных с возрастом, часто возникающих у пожилых людей, таких как атеросклероз, саркопения, остеопороз, болезнь Альц-геймера и болезнь Паркинсона. До конца не выяснено, связано ли повышение концентрации провоспалительных факторов с процессом старения или непосредственно с имеющимся заболеванием. Тем не менее, отмечено, что гиперсекреция катехолами-нов и гипосекреция половых гормонов в старости приводят к повышению уровня ИЛ-6 [15].
Другие проявления даже физиологического старения, например, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, также могут привести к снижению МТ. Кроме того, важно помнить и о возможности развития в старости так называемой психологической анорексии, повышающей риск развития кахексии и являющейся одним из общих проявлений «старческого маразма». Дополнительные факторы, такие как дисгевзия, орогингевальные заболевания, хронический болевой синдром, социальная изоляция, депрессия увеличивают частоту возникновения СК в старческом возрасте [16]. Мы также можем предполагать, что увеличивать риск возникновения СК особенно, у геронтологических больных, может их полиморбидный статус [5].
Поскольку известно, что возникающее снижение МТ у стариков, в том числе за счет развития СК, служит предиктором повышения заболеваемости и смертности, становится очевидным необходимость раннего выявления причин этого состояния и его правильной коррекции.
СН. Высокая распространенность «сердечной кахексии» в популяции больных с хронической сердечной недостаточностью
(ХСН) доказана в исследовании ELITE-II [17]. Показано, что «сердечная кахексия» выявляется у 12,6% пациентов с ХСН, а та или иная степень недостаточности питания — у 85%. К сожалению, последнего десятилетия работ, посвященных изучению причин и механизмов развития СК при ХСН, методов ее раннего выявления, а главное, коррекции недостаточно. Однако доказано, что прогрессирование СН приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов, особенно а-ФНО [18]. Но в клинической практике врач, как правило, лишь наглядно оценивает возникновение у пациента СК при ХСН и именно тогда становится понятно, что заболевание вступило в терминальную фазу. При этом превентивные и лечебные мероприятия, направленные на снижение выраженности именно СК при ХСН, часто не проводятся. Тем не менее, известно, что появление признаков «сердечной кахексии» сразу резко ухудшает прогноз ХСН [19, 20], а смертность пациентов с верифицированной «сердечной кахексией» за 18 мес достигает 50% [21].
Раковая болезнь. Безусловно, СК наиболее часто рассматривается в связи с онкологической патологией, при этом принято считать, что кахексия сопровождает терминальные стадии рака. Однако доказано, что этот синдром, будучи нередким проявлением паранеопластического процесса, может развиваться и на значительно более ранних стадиях «раковой болезни» [22].
По течению СК при онкологических заболеваниях принято делить на 3 стадии: прекахексия, кахексия и рефрактерная кахексия. При этом важно отметить, что не все пациенты проходят все стадии. В настоящее время специфических биомаркеров, позволяющих определять стадию СК, нет. Прекахексия характеризуется определением у пациента ранних клинических и лабораторных признаков истощения в отсутствие выраженного снижения МТ. Установить стадию кахексии помогают такие признаки, как снижение МТ на 5% и более от исходной в течение последних 6 мес либо прогрессирующее ее снижение на 2% и более от постоянного уровня при индексе массы тела <20 кг/м2, или наличие саркопении и снижение МТ на 2% и более от начальной. Для рефрактерной кахексии, которая возникает на фоне далеко зашедшего или быстро прогрессирующего онкологического процесса, характерно выраженное ухудшение функционального состояния пациента, отсутствие ответа или непереносимость специфического противоопухолевого лечения, невозможность коррекции МТ и уменьшение предполагаемой продолжительности жизни до 3 мес [23, 24].
Именно при онкопатологии СК чаще рассматривается как синдром кахексии—анорексии, так как при злокачественных новообразованиях его развитие может зависеть не только от повышения уровня провоспалительных цитокинов, но и от возникновения синдромов мальабсорбции/мальдигестии. Кроме того, при «раковой болезни» возникновению кахексии могут способствовать такие симптомы, как тошнота, рвота, боль, сопровождающие опухолевый процесс или его лечение, приводящие к отвращению к пище, и наконец, от потребления опухолевыми клетками ряда питательных веществ, необходимых для полноценного метаболизма [2].
Продукция цитокинов при наличии онкологического заболевания приводит к повышению уровня кортиколиберина — предиктора анорексии [25]. Совместно с простагландинами он подавляет продукцию нейропептида Y, который представляет собой мощный стимулятор пищевой активности [26]. Кроме того, нарастание концентрации цитокинов приводит к гипоальбуми-немии, стимуляции протеолитических процессов, повышению липолиза [27]. Кроме того, избыточная продукция лактата собственно опухолевыми клетками увеличивает энергетические потери путем индукции цикла Кори в печени и внепеченочных тканях [26].
Снижение МТ наблюдается у 15—40% онкологических пациентов [5]. Потеря более 5—10% от исходной МТ позволяет практически безошибочно начать поиски развития СК. Существуют и более ранние предикторы данного синдрома. Это подтвердили исследования, в которых признаки СК фиксировались у пациентов с потерей МТ на 5—10% в течение года заболевания и именно у этих больных определяли выраженные признаки системного воспаления (например, уровень СРБ более 10 мг/дл) [28].
Снижение массы тела на 5% и более за 12 мес или менее (или ИМТ <20 кг/м2)
> Снижение мышечной силы
> Усталость
> Анорексия
И 3 из 5 признаков:
1. Низкая безжировая масса тела (БМТ)*
Повышение уровня факторов воспаления:
2. СРБ
3. ИЛ-6
Биохимические изменения:
4. Анемия (НЬ<12 г/дл)
5. Снижение уровня альбумина (<3,2 г/дл) в сыворотке крови
*БМТ (кг/м2); масса жира (кг/м2); ИМТ (кг/м2) = БМТ + масса жира [28]
Диагностические критерии СК.
БМТ — безжировая масса тела.
По данным исследования W. DeWys и соавт. [29] определено, что снижение МТ у больных зависит от размера опухоли, ее типа и стадии патологического процесса. Так, наибольшее снижение МТ зафиксировано при наличии рака желудка, поджелудочной железы, легких, кишечника, головного мозга. Пациенты с солидными опухолями, как правило, теряют более 10% от исходной МТ. Потеря МТ менее выражена при раке молочных желез и лимфомах [29]. Кроме того, важно отметить, что, например, рак поджелудочной железы по статистике в 85% случаев сопровождается потерей МТ, а в 15% — нет. Это может указывать на то, что развитие кахексии определяет не только вид опухоли, но и генотип или фенотип больного [30].
Очень важно понимать, что даже самое раннее развитие СК у онкологического пациента определяет эффективность специфического лечения, в первую очередь, ответ пациента на химиотерапию, и в связи с этим влияет на результаты лечения, общий прогноз заболевания.
Современные диагностические критерии СК. На основании последних исследований клинических и патофизиологических признаков сформулированы диагностические критерии СК (см. рисунок) [31], которые, к сожалению, редко уточняются во врачебной практике, особенно на ранних этапах развития рассмотренных выше заболеваний, способных индуцировать СК.
Кроме того, при развитии «раковой кахексии» (РК) в рамках паранеопластического процесса разработана модифицированная шкала Glasgow (табл. 1), в которой объединены значения концентраций СРБ и альбумина — важных биохимических маркеров СК. Шкалу Glasgow можно использовать в качестве упрощенной системы оценки прогностических факторов, не зависящих от стадии онкологического процесса, определяющих выживаемость при синдроме и эффективность противоракового лечения [32, 33].
Возможности лечения пациентов с СК. Поскольку СК связывают с ухудшением прогноза основного заболевания, снижением КЖ, повышением смертности (а у онкологических больных развитие паранеопластической кахексии, кроме того, резко ухудшает эффективность химиотерапии), становится очевидной необходимость разработки алгоритма его раннего выявления, ведения и лечения таких больных.
В настоящее время наиболее распространенным методом коррекции СК является НП [34]. Однако анализ результатов показывает, что НП при лечении СК любой этиологии дает лишь временный положительный эффект в виде улучшения КЖ, но не снижает смертность [35].
Таблица 1. Модифицированная прогностическая шкала Glasgow на основе учета факторов воспаления
Биохимический показатель Оценка, баллы
СРБ <10 мг/л + альбумин >35 г/л 0
СРБ <10 мг/л + альбумин <35 г/л 0
СРБ >10 мг/л 1
СРБ >10 мг/л + альбумин <35 г/л 2
Изучение РК показало, что эффект от НП может быть получен только на стадии пре-кахексии, когда МТ снижается от 5 до 10% от исходной и процесс не сопровождается еще повышением уровня СРБ [36]. У пациентов с развернутым СК (потеря МТ более 10% от исходной, снижение аппетита и наличие системной воспалительной реакции) применение этого вида терапии не приводит к клинически значимому уменьшению темпа прогрессии кахексии и самого заболевания [37].
Положительный эффект НП оказала при лечении СК, когда в сочетании с наблюдением диетолога, психологической поддержкой пациента отмечается уменьшение проявлений в основном анорексии, а также снижается скорость потери общей МТ, однако патогенетического воздействия на СК не происходит [30].
Полученные данные о важной роли воспалительных реакций в патогенезе СК должны были бы открыть новые возможности в медикаментозном лечении больных. Закономерно, что одной из наиболее перспективных групп лекарственных средств стали считать препараты антицитокинового действия. К сожалению, следует признать, что в плане предупреждения и прогресси-рования СК ни один из изученных препаратов пока не показал клинически значимую эффективность. Правда, и крупных исследований с применением антицитокиновых и других противовоспалительных препаратов при кахексии имеется немного. Накопленные данные о результатах применения антицитокиновых, а также лекарственных средств других фармакологических групп представлены в табл. 2. Как видно, ни антицитокиновые, ни другие изученные лекарственные средства не способны стать препаратами выбора для лечения пациентов с СК.
Печально известный «тератогенный талидомид», как оказалось, тоже обладает способностью снижать концентрацию цито-кинов и был возрожден для терапии тяжелых онкологических заболеваний, в частности, меланомы, а также разрешен для применения при СПИДе. Однако, как и препарат пентоксифиллин, также обладающий антицитокиновыми свойствами, показал малую эффективность при купировании симптомов СК [44]. Большие надежды, нуждающиеся в подтверждении, связаны с применением омега-3-эйкозапентоеновой кислоты (ЭПК), которая подавляет мышечный протеолиз, вызванный активацией системы, зависимой от убеквитина, что приводит к увеличению МТ, мышечной массы, улучшению КЖ и прогноза у пациентов с СК [56].
Казалось бы, наиболее специфические ингибиторы а-ФНО, к которым относится инфликсимаб, должны были показать наиболее выраженные положительные результаты при лечении СК, но этого пока не произошло [54].
Важной группой средств, купирующих, в первую очередь, анорексию, считаются так называемые стимуляторы аппетита. Среди них мегестрол считается одним из наиболее эффективных препаратов, стимулирующих аппетит, в том числе у онкологических пациентов [57]. На основании данных 15 рандомизированных исследований показано, что применение мегестрола у онкологических больных и у пациентов старческого возраста сопровождается тяжелыми осложнениями в виде повышения риска развития тромбоэмболий и надпочечниковой недостаточности, а при более длительном приеме эти риски значительно возрастают. Тем не менее применение мегестрола оправдано для лечения РК и старческой кахексии, а также при ВИЧ-инфекции только на короткий срок [58].
В исследовании С. ОопоИое и соавт. [59] по сравнительной оценке эффективности применения мегестрола и ЭПК в течение
Таблица 2. Группы лекарственных препаратов для коррекции СК
Фармакологическая Препараты/группы пре-группа паратов
Клинический эффект по результатам рандомизированных исследований
Механизм действия
Применение
Анаболические препа- Кортикостероиды раты
Нандролон деканоат Оксандролон
Инсулин
Аденозинтрифосфат
Стимуляторы аппети- Прогестероны: МА и та МП
Каннабиноиды
Дронабинол
Ингибиторы цитоки- Ципрогептадин нов
Талидомид Пентоксифиллин
ЭПК
Мелатонин
Инфликсимаб
Противовоспалитель- Нестероидные противо-ные средства воспалительные препа-
раты
Уменьшают выраженность анорексии и общей слабости. Нет улучшения по увеличению МТ [38]. Эффект короткий Снижение темпов потери МТ [39]
Нет публикаций о рандомизированных исследованиях в группе онкологических пациентов
Увеличивает жировую МТ и усвояемость углеводов [40] Стабилизирует потерю МТ [41]
Улучшают аппетит, усвояемость энергии. Большая часть МТ набирается за счет жировой ткани [42]
Нет преимуществ в использовании в сочетании с МА. По сравнению с МА эффект меньше, если используются в качестве монотерапии [44]. Нет эффекта улучшения аппетита [45]
Нет данных о повышении МТ [47]
Уменьшает потерю МТ, повышает безжировую МТ [48] Нет данных об улучшении аппетита или повышении МТ [49]
Недостаточно данных, что ЭПК эффективнее, чем плацебо [50]
Уменьшает прогрессирование СК, увеличивает годовую продолжительность жизни у больных раком легких [51] Нет положительных результатов относительно повышения аппетита или стабилизации МТ [54], противопоказан при тяжелой ХСН, не показан при онкологических заболеваниях Снижают уровень воспалительных маркеров, сохраняют общую жировую массу [55]
Неизвестен. Могут тормозить метаболизм простагландинов и оказывать центральный эй-форический эффект Неизвестен. Способствует накоплению белкового азота Неизвестен
Неизвестен Неизвестен
МА: повышает стимуляцию центра пищевого поведения. МП: редуцирует продукцию серотонина и цитокинов [43] Могут воздействовать на рецепторы эндорфина, снижать синтез простагландинов и тормозить выработку ИЛ-1 [46]
Антагонист серотонина с ан-тигистаминными свойствами
Иммуномодулятор
Ингибитор фосфодиэстеразы: тормозит транскрипцию гена а-ФНО
Недостаточно данных
Иммуномодулятор [52], уменьшает продукцию а-ФНО [53]
Снижает функциональную активность а-ФНО, ингиби-рует синтез ИЛ-1, 6, 8 [54]
Неизвестен. Могут подавлять системный воспалительный ответ на опухоль
СК любой этиологии
Старческая кахексия, РК Старческая кахексия, РК
Старческая кахексия, РК РК
РК
РК, СПИД
СК и астения любой этиологии
РК, СПИД РК
СК и астения любой этиологии
Старческая кахексия, РК
СК при ревматоидном артрите
СК при системных заболеваниях соединительной ткани. РК
Примечание. МА — мегестрола ацетат; МП — медроксипрогестерон; МТ — масса тела; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
3 мес установлено, что более существенное повышение МТ достигнуто при лечении мегестролом, однако статистически значимых различий по выживаемости, изменению КЖ у пациентов с СК сравниваемых групп не обнаружено.
Существует мнение о возможности применения анаболических препаратов для предотвращения снижения МТ при РК и старческой кахексии, но крупных клинических исследований для
подтверждения этого мнения не проводилось [58]. Важно помнить, что оксандролон или нандролон — основные препараты из данной лекарственной группы, могут оказывать гепатотоксиче-ское действие, вызывать гипогонадизм, гинекомастию и нарушения психологического статуса больного. Кроме того, описаны случаи возникновения гиперплазии простаты у мужчин, что и так является достаточно распространенной проблемой мужчин в
Таблица 3. Сердечно-сосудистые препараты для коррекции СК
Препарат
Клинический эффект
Механизм действия
Ингибиторы АПФ
|3-Блокаторы
Статины
Могут предотвращать дальнейшую потерю МТ, повышать мышечную силу [63]
Повышают мышечную массу, применимы при сердечной кахексии [62]
Изучается применение в отношении РК и сердечной кахексии
Повышают уровень ИФР-1 [64]
Ингибируют липолиз [65], предотвращают избыточный катаболизм белка [66] Снижают уровень СРБ, ингибируют продукцию провоспалительных белков, дают противоопухолевый эффект [67]_
старшей возрастной группе [60, 61]. Применение анаболических средств для лечения СК обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований.
Средства, применявшиеся для коррекции симптомов СК при ХСН, перечислены в табл. 3.
Логично, что выбраны препараты, сочетающие свойства сердечно-сосудистых средств, а также антицитокиновое и противовоспалительное (ингибиторы АПФ, статины), и антиадренер-гическое (р-блокаторы) действие. Последние показали свою эффективность в отношении подавления протеолиза и увеличения мышечной массы у пациентов не только с СК при ХСН, но и при старческой кахексии, при которой в патогенез развития синдрома включены механизмы гиперсимпатикотонии [62].
Свою эффективность в коррекции симптомов сердечной [68] и старческой [64] кахексии, прежде всего в уменьшении темпов потери МТ и повышения мышечной силы, проявили ингибиторы АПФ. Следует отметить, что именно представитель ингибиторов АПФ, препарат эналаприл, является доказанным средством профилактики ранней и отдаленной кардиотоксичности у онкологических пациентов [5, 69]. Причина развития кардиоток-сических осложнений полихимиотерапии у одних пациентов, в отличие от других, неясна и активно изучается в новом междисциплинарном направлении медицины — кардиоонкологии [70]. Вероятность влияния компонентов СК даже в дебюте на развитие кардиальных осложнений у онкологических больных, с нашей точки зрения, требует углубленного изучения.
Продолжается поиск новых эффективных препаратов, способных препятствовать прогрессированию СК, и в этом направлении активно изучается гормон эпифиза — мелатонин как вещество, оказывающее мощное действие по снижению концентрации а-ФНО. Важно отметить, что существует определенная зависимость между уровнями мелатонина и предрасположенностью ко многим заболеваниям, в том числе раковым [71], ассоциированным с возрастом [72, 73], сердечно-сосудистым [74].
В рандомизированном исследовании у 100 пациентов с метастатическим раком Р. Оззот и соавт. показали, что прием ме-латонина в дозе 20 мг ежедневно приводил к значительному снижению концентрации а-ФНО. Еще более интересным оказалось то, что у онкологических больных, принимавших данный препарат, в значительно меньшей степени отмечалось снижение МТ [51]. Использование мелатонина при старческой кахексии не изучено и требует проведения дальнейших исследований.
В настоящее время проводятся исследования, направленные на выявление наиболее эффективных средств профилактики и лечения СК, однако уже ясно преимущество комбинированного подхода воздействия по сравнению с монотерапией.
Заключение
Таким образом, современные представления о СК определяют основные механизмы его развития и четко формулируют его диагностические критерии. Эти критерии достаточно просты для применения в клинической практике и должны оцениваться врачами на всех этапах наблюдения за пациентами с тяжелыми, хроническими заболеваниями, так как развитие кахексии может начаться задолго до того, как врач заметит «крайнее истощение больного». Чем раньше клиницист предположит начало развития СК, тем эффективнее будут попытки его коррекции возможными средствами, что, соответственно, будет способствовать улучшению прогноза основного заболевания и повышению качества жизни пациента.
С учетом отсутствия в настоящее время установленных стандартов по диагностике и лечению СК перед медициной стоит задача разработки алгоритма ведения пациентов с этим синдромом на фоне основного заболевания, а также поиск лекарственных препаратов с доказанной клинической эффективностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Костюкевич О. И. Современные подходы к диагностике и лечению синдром кахексии с позиции врача-терапевта. Онкология. 2011:rmj.ru
2. Donohoe CL, Ryan AM, Reynolds JV. Cancer Cachexia: mechanisms and clinical implications. Gastroenterol Res Prac. 2011;2011:Article ID 601434.
3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патологическая физиология. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2007.
4. Мягкова А.П. Мальабсорбция. Русский медицинский журнал. 1996;4(3):12-15.
5. Morley JE, Thomas DR, Wilson M-MG. Cachexia: pathophysiology and clinical relevance. Am J Clin Nutr. 2006;83(4):735-743.
6. Muscaritoli M, Lucia S, Molfino A. Sarcopenia in critically ill patients: the new pandemia. Minerva Anestesiologica. 2013;79(7):717-717.
7. Поворознюк В.В., Дзерович Н.И. Саркопения и возраст: обзор литературы и результаты собственных исследований. Киев: Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины; 2012.
8. Kamimoto LA, Easton AN, Maurice E, Husten CG, Macera CA. Surveillance for Five Health Risks Among Older Adults — United States, 1993—1997. CDC MMWR Surveillance Summaries. 1999;48(SS08):89-130.
9. Fearon KC, Voss AC, Hustead DS. Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. Am J Clin Nutr. 2006; 83(6):1345-1350.
10. Mitch WE, Goldberg AL. Mechanisms of muscle wasting. The role of ubiquitin-proteasome pathway. New Engl J Med. 1996; 335:1897-905.
11. Ryden M, Arvidsson E, Bloomqvist L, Perbeck L, Dicker A, Arn-er P. Targets for TNF-alpha-induced lipolysis in human adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2004;318:168-175.
12. Tirapegui J. Effect of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) on muscle and bone growth in experimental models. Int J Food Sci Nutr. 1999;50:231-236.
13. Lin J, Arnold HB, Della-Fera MA, Azain MJ, Hartzell DL, Baile CA. Myostatin knockout in mice increases myogenesis and decreases adipogenesis. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291:701-706.
14. Арутюнов Г.П. Кахексия как универсальный синдром в клинике внутренних болезней. Ремедиум. 2005;7:34-39.
15. Powell-Tuck J, Hennessy EM. A comparison of mid upper arm circumference, body mass index and weight loss as indices of un-dernutrition in acutely hospitalized patients. Clin Nutr. 2003;22:307-312.
16. Bosley BN, Weiner DK, Rudy TE, Granieri E. Is chronic nonma-lignant pain associated with decreased appetite in older adults? Preliminary evidence. J Am Geriatr Soc. 2004;52:247-251.
17. O'Driscoll JG, Green DJ, Ireland M. Treatment of end-stage cardiac failure with growth hormone. Lancet. 1997;349:1068.
18. Cicoira M, Bolger AP, Doehner W, Rauchhaus M, Davos C, Sharma R, Al-Nasser FO, Coats AJ, Anker SD. High tumour necrosis factor-alpha levels are associated with exercise intolerance and neurohormonal activation in chronic heart failure patients. Cytokine. 2001;15:80-86.
19. Anker SD. The syndrome of cardiac cachexia in CHF. In: Anker SD, A.J.S. Heart failure. N.Y.: Livingstone; 1996:261-267.
20. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Костюкевич О.И., Волгина О.Н. Сердечная кахексия. Фарматека. 2008;11:68-71.
21. Albano O. L'assorbimento della trioleina J131 e dellacido deico Brnello scompenso dicivcolo. Minerva Med. 1964;55:2581.
22. Tuca A, Jimenez-Fonseca P, Gascon P. Clinical evaluation and optimal management of cancer cachexia. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88:625-636.
23. Лядов В.К., Буланова Е.А., Серяков А.П. Саркопения как ведущий компонент синдрома раковой кахексии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012;1:4-8.
24. European clinical guidelines. Reference as: Radbruch L, Elsner F, Trottenberg P, Strasser F, Fearon K: Clinical practice guidelines on cancer cachexia in advanced cancer patients. Aachen, Department of Palliative Medicinen/European Palliative Care Research Collaborative; 2010.
25. Behan DP, Grigoriadis DE, Lovenberg T, Chalmers D, Heinrichs S, Liaw C, De Souza EB. Neurobiology of corticotrophin releasing factor (CRF) receptors and CRF-binding protein: implications for the treatment of CNS disorders. Mol Psychiatry. 1996;1:265-277.
26. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research management. CA Cancer J Ckin. 2002;52:72-91.
27. Ramos EJ, Suzuki S, Marks D, Inui A, Asakawa A, Meguid MM. Cancer anorexia-cachexia syndrome: cytokines and neuropep-tides. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7:427-44.
28. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. New Engl J Med. 1999;340(6):448-454.
29. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, Bertino JR, Cohen MH, Douglass HO Jr, Engstrom PF, Ezdinli EZ, Horton J, Johnson GJ, Moertel CG, Oken MM, Perlia C, Rosenbaum C, Sil-verstein MN, Skeel RT, Sponzo RW, Tormey DC. Prognostic effect of weight loss prior chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med. 1980;69:491-497.
30. Tisdale MJ. Mechanisms of cancer cachexia. Physiol Rev. 2009;89:381-410.
31. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, Jatoi A, Kalantar-Zadeh K, Lochs H, Mantovani G, Marks D, Mitch WE, Muscaritoli M, Najand A, Ponikowski P, Rossi Fanelli F, Schambelan M, Schols A, Schuster M, Thomas D, Wolfe R, Anker SD. Cachexia: a new definition. Clin Nutr. 2008;27:793-799. doi: 10.1016/j.clnu.2008.06.013.
32. Schutz Y, Kyle UUG, Pichard C. Fat-free mass index and fat mass index percentiles in Caucasians aged 18—98 y. Int J Obes. 2002;26:953-960.
33. McMillian DS. Systemic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer. Cur Opin Clin Nutr Metabol Care. 2009;12(3):223-226.
34. Луфт В.М. Нутриционная поддержка онкологических больных: возможности и противоречия. Практическая медицина. 2008;3(17):38-41.
35. Grobbelaar EJ, Owen S, Torrance AD, Wilson JA. Nutritional challenges in head and neck cancer. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2004;29:307-313.
36. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal PM. Impact of nutrition on outcome: a prospective randomized controlled trial in patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy. Head Neck. 2005;27(8):659-668.
37. Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nature Rev Canc. 2002;2:862-887.
38. Bruera E, Roca E, Cedaro L. Action of oral methylprednisolone in terminal cancer patients: a prospective randomized doubleblind study. Cancer Treatment Reports. 1985;69(7-8):751-754.
39. Chlebowski RT, Herrold J, Ali I. Influence on nandrolone dec-anoate on weight loss in advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 1986;58(1):183-186.
40. Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, Sixt-Ammilon P, Fouladi-un M, Daneryd P, Bosaeus I. Insulin treatment in cancer cachex-ia: effects on survival, metabolism, and physical functioning. Clin Cancer Res. 2007;13(9):2699-2706.
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2720.
41. Agteresch HJ, van den Berg JW, Wilson JH, Dagnelie PC. Beneficial effects of adenosine triphosphate on nutritional status in advanced lung cancer patients: a randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2002;20(2):371-378.
42. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 2, Article ID CD004310, 2005.
43. Mantovani G, Macciö A, Esu S, Lai P, Santona MC, Massa E, Dessi D, Melis GB, Del Giacco GS. Medroxyprogesterone acetate reduces the In vitro production of cytokines and serotonin involved in anorexia/cachexia and emesis by peripheral blood mononuclear cells of cancer patients. Eur J Cancer. 1997;33(4):602-607.
44. Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, Sloan JA, Dakhil SR, Mail-liard JA, Pundaleeka S, Kardinal CG, Fitch TR, Krook JE, No-votny PJ, Christensen B. Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol. 2002;20(2):567-573.
45. Strasser F, Luftner D, Possinger K, Ernst G, Ruhstaller T, Meissner W, Ko YD, Schnelle M, Reif M, Cerny T. Comparison of orally administered cannabis extract and delta-9-tetrahydrocan-nabinol in treating patients with cancer-related anorexia-cachexia syndrome: a multicenter, phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial from the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. J Clin Oncol. 2006;24(21):3394-3400.
46. Argils JM, Meijsing H, Pallars-Trujillo J, Guirao X, Löpez-Soria-no FJ. Cancer cachexia: a therapeutic approach. Med Res Rev. 2001;21(1):83-101.
47. Kardinal CG, Loprinzi CL, Schaid DJ Hass AC, Dose AM, Ath-mann LM, Mailliard JA, McCormack GW, Gerstner JB, Schray MF. A controlled trial of cyproheptadine in cancer patients with anorexia and/or cachexia. Cancer. 1990;65(12):2657-2662.
48. Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Gog-gin PM. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomized placebo controlled trial. Gut. 2005;54(4):540-545.
49. Goldberg RM, Loprinzi CL, Mailliard JA, O'Fallon JR, Krook JE, Ghosh C, Hestorff RD, Chong SF, Reuter NF, Shanahan TG. Pentoxifylline for treatment of cancer anorexia and cachexia? A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 1995;13(11):2856-2859.
50. Dewey A, Baughan C, Dean T, Johnson I. Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of cancer cachexia. Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 1, Article ID CD004597, 2007.
51. Lissoni P, Paolorossi F, Ardizzoia A, Barni S, Chilelli M, Mancu-so M, Tancini G, Conti A, Maestroni GJ. A randomized study of chemotherapy with cisplatin plus etoposide versus chemoendocrine therapy with cisplatin, etoposide and the pineal hormone melatonin as a first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer patients in a poor clinical state. J Pineal Res. 1997;23(1):15-19.
52. Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? Supportive Care in Cancer. 2002;10(2):110-116.
53. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med. 2000;133(8):622-634.
54. Jatoi A, Ritter HL, Dueck A, Nguyen PL, Nikcevich DA, Luyun RF, Mattar BI, Loprinzi CL. A placebo-controlled, double-blind trial of infliximab for cancer-associated weight loss in elderly and/ or poor performance non-small ling cancer patients (N01C9). Lung Cancer. 2010 68(2):234-239.
doi: 10.1016/j.lungcan.2009.06.020.
55. Lundholm K, Daneryd P, Körner U, Hyltander A, Bosaeus I. Evidence that long-term COX-treatment improves energy homeostasis and body composition in cancer patients with progressive cachexia. Int J Oncol. 2004;24(3):505-512.
56. Fritsche K. Fatty acids as modulators of the immune response. Ann Rev Nutr. 2006;26(1):45-73.
57. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, no.2, 2005.
58. Shing-Shing Yeh, Sherri Lovitt, Michael W. Schuster. Pharmacological Treatment of Geriatric Cachexia: Evidence and Safety in Perspective. J Am Med Dir Assoc. 2007;363-377.
59. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL, Sloan JA, Dakhil SR, MacDonald N, Gagnon B, Novotny PJ, Mailliard JA, Bushey TI, Nair S, Christensen B; North Central Cancer Treatment Group. An eicosapentaenoic acid supplement versus megestrol acetate versus both for patients with cancer-associated wasting: a North Central
Cancer Treatment Group and National Cancer Institute of Canada collaborative effort. J Clin Oncol. 2004;22(12):2469-2476.
60. Payne JR, Kotwinski PJ, Montgomery HE. Cardiac effects of anabolic steroids. Heart. 2004;90:473-475.
61. Hartgens F, Kuipers H. Effects of androgenic-anabolic steroids in athletes. Sports Med. 2004;34:513-554.
62. Hyltander A, Daneryd P, Sandström R, Körner U, Lundholm K. ß-Adrenoceptor activity and resting energy metabolism in weight losing cancer patients. Eur J Cancer. 2000;36(3):330-334.
63. Springer J, Filippatos G, Akashi YJ, Anker SD. Prognosis and therapy approaches of cardiac cachexia. Curr Opin Cardiol. 2006;21:229-233.
64. Maggio M, Ceda GP, Lauretani F, Pahor M, Bandinelli S, Najjar SS, Ling SM, Basaria S, Ruggiero C, Valenti G, Ferrucci L. Re-alation of angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment to insulin-like growth factor-1 serum levels in subjects >65 years of age (the InCHIANTI study). Am J Cardiol. 2006;97:1525-1529.
65. Lamont LS, Brown T, Riebe D, Caldwell M. The major components of human energy balance during chronic beta-adrenergic blockade. J Cardiopulm Rehabil. 2000;20:247-250.
66. Reichel K, Rehfeldt C, Weikard R, Schadereit R, Schadereit R, Krawielitzki K. Effect of a beta-agonist and a beta-agonist/beta-antagonist combination on muscle growth, body composition and protein metabolism in rats. Arch Tierernahr. 1993;45:211-225.
67. Anker S, Haehling S, Springer J, Thum T. Treatment of cachexia with statins. EP 1973542 A2 (текст из патента W02007083119A2), 2008.
68. Anker SD, Negassa A, Coats AJ. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angio-tensin-converting-enzyme inhibitors: an observational study. Lancet. 2003;361(9363):1077-1083.
69. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by an-giotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006;114(23):2474-2481.
70. Баллюзек М.Ф., Ионова А.К. Кардиоонкология в программах лечения и реабилитации онкологических больных. Российский кардиологический журнал. 2014;5(109):75-80.
71. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине. РМЖ2006;14(4):269-273.
72. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука; 2003:468.
73. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. СПб.: ВмедА; 2003:93.
74. Баллюзек М.Ф., Гриненко Т.Н., Кветной И.М. Гормоны сердца в формировании сердечно-сосудистой патологии. Клиническая медицина. 2005;11:4-12.
Поступила 21.10.2014
