CC BY
8
ОРИГИНАЛЬРЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Синдром хронического кандидоза кожи и слизистых у детей с мутациями гена STAT 1
Козлова О.П.1, Суспицын Е.Н.2, Фролова Е.В.1, Богомолова Т.С.1, Мильнер Е.Б.3, Шабашова Н.В.1,
Климко Н.Н.
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 191015, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация ! Сеть клиник «Скандинавия» (ООО «АВА-ПЕТЕР»), 191186, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
1
Цель исследования - оценка клинических особенностей синдрома хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек у детей, имеющих различные мутации в гене STAT1.
Материал и методы. Проведен ретроспективный и проспективный анализ клинического течения хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек по историям болезни наблюдаемых пациентов в зависимости от мутаций в гене STAT1. Молекулярно-генетические исследования проведены с помощью мультигенного таргетного секвенирования (MiSeq, Illumina, США).
Результаты и обсуждение. Рассмотрены стационарные и амбулаторные карты 6 пациентов с установленным диагнозом «первичное иммунодефицитное состояние: хронический кандидоз кожи и слизистых, ассоциированный с мутацией в гене STAT1 ». У всех пациентов в разное время выявлены ауто-сомно-доминантные мутации гена STAT1 в области домена СС: p.M202I, p.M202V (2 случая), p.R274Q и 2 ранее не описанных варианта: p.Q284R и p.Dl7lN. Рецидивы кандидоза возникали спонтанно, без влияния значимых триггеров и более 4 раз в год у всех пациентов. Candida albicans выделили у всех пациентов из различных образцов. У 2 больных возбудитель был устойчив к флуконазолу и вориконазолу in vitro. Все пациенты в разные периоды жизни перенесли бактериальную пневмонию, у пациентки с мутацией p.Dl7lN диагностировали абсцессы мягких тканей и лимфатических узлов. У всех пациентов выявляли системную или атипичную вирусную инфекцию, в том числе кожи и слизистых. У 2 пациентов выявлена лимфопения (медиана СD4-лимфоцитов - 0,5965х109/л). У пациентов с мутант-ными аллелями p.M202I, p.M202V, p.R274Q отсутствовали признаки поражения эндокринной системы. В случае с мутацией p.Dl7lN выявлены гипопаратиреоз, гипотиреоз, сахарный диабет 1-го типа.
Заключение. Различные мутации в одном и том же гене определяют индивидуальные особенности течения хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, что необходимо учитывать для оптимизации лечения таких больных, в том числе при назначении антимикотической терапии.
Ключевые слова:
хронический
кожно-слизистый
кандидоз;
мутации;
сигнальный
трансдуктор
и активатор
транскрипции
(STAT); Candida
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 20-45-01005). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Климко Н.Н., Шабашова Н.В., Козлова О.П.; сбор и обработка материала -Суспицын Е.Н., Фролова Е.В., Богомолова Т.С., Козлова О.П., Мильнер Е.Б.; статистическая обработка - Козлова О.П.; написание текста - Козлова О.П.; редактирование - Шабашова Н.В., Климко Н.Н.
Для цитирования: Козлова О.П., Суспицын Е.Н., Фролова Е.В., Богомолова Т.С., Мильнер Е.Б., Шабашова Н.В., Климко Н.Н. Синдром хронического кандидоза кожи и слизистых у детей с мутациями гена STAT1 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 3. С. 101-111. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-3-101-111 Статья поступила в редакцию 15.06.2022. Принята в печать 23.06.2023.
Chronic mucocutaneous candidiasis in children with STAT1 gene mutations
Kozlova O.P.1, Suspitsyn E.N.2, 1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Frolova E.V.1, Bogomolova T.S.1, 191015, St. Petersburg, Russian Federation
Milner E.B.3, Shabashova N.V.1, 2 St. Petersburg State Pediatric Medical University, 194100, St. Peters-Klimko N.W]1 burg, Russian Federation
3 Network of clinics Scandinavia (LLC "AVA-PETER"), 191186, St. Petersburg, Russian Federation
Purpose. The analysis of clinical features of chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) for children with mutations in the STAT1 gene mutations.
Material and methods. The retrospective and prospective analysis of the clinical course of chronic mucocutaneous candidiasis was carried out according to the story cases of observed patients, depending on mutations in the STAT1 gene. Molecular genetic studies were carried out using multigene target sequencing (MiSeq, Illumina, USA).
Results. 6 inpatient and outpatient medical records containing the established diagnosis: primary immunodeficiency state, chronic candidiasis of the skin and mucous membranes associated with a mutation in the STAT1 gene. All patients were revealed autosomal dominant mutations of the STAT1 gene, mainly in the CC domain: M202I, M202V (2 cases), R274Q and 2 new, previously unidentified according to the literature data: Q284R (2011) and D171N (2017). The course of CMC was spontaneously recurrent (>4 times per year) without significant triggers in all patients. Candida albicans was isolated from all patients, resistance to fluconazole and voriconazole in vitro -in 2 patients. All patients had bacterial pneumonia at different periods of their lives, a patient with the D171N mutation developed abscesses of soft tissues and lymph nodes. All patients had systemic or atypical viral infections, including those of the skin and mucous. Lymphopenia was noted at 2 patients (median CD4 - 0.5 9 6 5 x 109/l). Patients with mutant alleles M202I, M202V, R274Q have no endocrine system lesions yet. A patient with D171N mutant allele was diagnosed with hypoparathyroidism, hypothyroidism, and diabetes mellitus type 1.
Conclusion. Various mutations in the same gene may be associated with different clinical manifestations of chronic mucocutaneous candidiasis, which must be taken into account to optimize the treatment of such patients, including when prescribing antimycotic therapy.
Keywords:
chronic
mucocutaneous candidiasis; mutations; signal transducer and activator of transcription (STAT); Candida
Funding. This work has been supported by the grants the Russian Science Foundation, RSF 20-45-01005. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Klimko N.N., Shabashova N.V., Kozlova O.P.; collection and processing of material - Suspitsyn E.N., Frolova E.V., Bogomolova T.S., Kozlova O.P., Milner E.B.; statistical processing - Kozlova O.P.; writing the text - Kozlova O.P.; editing - Shabashova N.V., Klimko N.N.
For citation: Kozlova O.P., Suspitsyn E.N., Frolova E.V., Bogomolova T.S., Milner E.B., Shabashova N.V., Klimko N.N. Chronic mucocutaneous candidiasis in children with STAT1 gene mutations. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (3): 101-11. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-3-101-111 (in Russian) Received 15.06.2022. Accepted 23.06.2023.
Синдром хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек (ХККС) известен в международной научной литературе как Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC), по классификации 2006 г. отнесен к легко выявляемым первичным иммунодефицитам неизвестной этиологии с дефектами клеточно-опосредованных ответов [1, 2]. Применение технологий высокопроизводительного секвениро-вания позволило выявить генетические дефекты, лежащие в основе патогенеза ХККС, как и других многих первичных иммунодефицитов [1, 3, 4]. В статье обсуждаются мутации гена STAT1, кодирующего образование разных доменов сигнального трансдуктора и активатора транскрипции STAT1. Генетические дефекты гена STAT1 оказались весьма разнообразны и могут ассоциироваться не только с ХККС, но и с аутовоспалительной патологией, повышенной склонностью к микобактериальным и вирусным инфекциям [1, 2, 5, 6]. Представлены клинические, генетические и иммунологические данные больных ХККС, в том числе 1 ребенка, у которого выявлена новая уникальная мутация гена STAT1.
Очевидная гетерогенность клинических симптомов даже у больных с одинаковыми мутациями этого гена требует дальнейших исследований.
Цель исследования - оценка клинических особенностей синдрома хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек у детей, имеющих различные мутации в гене STAT1.
Материал и методы
Проведен ретроспективный и проспективный анализ клинического течения ХККС по историям болезни наблюдаемых пациентов в зависимости от выявленных мутаций в гене STAT1. Молекулярно-генетические исследования проведены с помощью мультигенного таргетного секвениро-вания (MiSeq, Illumina, США). Материал для культурального исследования - чешуйки кожи, ногтевая пластинка, секрет слизистой оболочки. Посев материала осуществляли на среду Сабуро и питательные селективные среды. Видовую идентификацию культуры дрожжей проводили с помощью
Рис. 1. Клинические проявления хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек у пациентов
А, Г - орофарингеальный кандидоз (пациенты И., М.); Б - кандидозный эзофагит (пациент М.); В - кандидоз гладкой кожи (пациент А.); Д - онихомикоз (пациент К.); Е - хейлит (пациент Г.)
тест-систем - биохимической AUXACOLOR2 (BioRad, США) и физико-химической MALDI-TOF масс-спектрометрии (Biotyper MicrofLex, США) на хромогенную среду CHROMID Candida (CAN2). Определение чувствительности культуры к антимикотическим препаратам проводили с помощью анализатора для идентификации/определения чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (Vitek 2), использовали методику микроразведений EUCAST.
Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови было выполнено методом 6-цветного цитофлуориме-трического анализа с использованием проточного цитометра Navios™ (Beckman Coulter, США). Полученные результаты были проанализированы при помощи программного обеспечения Navios™ Software v1.2 (Beckman Coulter, США). Для дополнительной характеристики Т-клеточного звена иммунной системы вычисляли иммунорегуляторный индекс (ИРИ) - соотношение CD3+CD4+/CD3+CD8+.
Для исследования индуцированной продукции интер-феронов у (ИФН-у) и a (ИФН-а) использовали гепаринизи-рованную кровь, разведенную в 5 раз полной питательной средой: среда RPMI 1640 с добавлением L-глутамина («Биолот», Россия), 200 мкг/мл гентамицина и 10% эмбриональной телячьей сыворотки («Биолот», Россия). Для оценки индуцированной продукции интерферонов использовали фитогемагглютинин-П (ФГА-П; «ПанЭко», Россия). Концентрацию интерферонов в супернатантах определяли с помощью коммерческих иммуноферментных тест-систем
в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя («Вектор-Бест», Россия). Измеряли оптическую плотность с использованием планшетного фотометра (HumaReader HS, Германия).
Метаболическую активность (кислородзависимую бакте-рицидность) нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте. Для этой цели использовали спонтанную и индуцированную зимо-заном А (Sigma, США) реакцию восстановления нитроси-него тетразолия (НСТ), позволяющую определить образование супероксидного анион-радикала. Оценку результатов проводили методом иммерсионной микроскопии, вычисляя долю (%) нейтрофилов, содержащих синие гранулы восстановленного диформазана.
Исследование проводили на базе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России.
Для обработки результатов, полученных в ходе исследования, использовали программное обеспечение StatSoft Statistica (версия 10.0). Рассчитаны медиана, средняя и стандартная ошибки средней. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05.
Результаты и обсуждение
Рассмотрены стационарные и амбулаторные карты 6 пациентов с установленным диагнозом: «первичное имму-
Таблица 1. Клинические проявления кандидоза пациентов с мутациями гена STAT1
Показатель 1 Персонифицированные данные наблюдаемых пациентов (n=6)
К. А. М. И. П. Г.
Пол Ж Ж М М Ж М
Возраст, годы 16 1 7 5 26 9
Мутация в геноме пациента c.854A>G Q284R c.812G>A R274Q c.604A>G p.M202V c.606G>A Р.М2021 c.511G>A p.D171N c.604A>G p.M202V
Начало проявлений болезни 8 мес До 1 года 2 года 5 мес 3 мес 4 мес
Частота обострений в год Ежемесячно Ежемесячно До 6 раз в год До 6 раз в год Непрерывно 5-6 раз в год
Не выявлен или ОРЗ, стресс
Провоцирующий фактор ОРВИ Не выявлен на фоне ОРВИ ОРЗ Не выявлен
(учеба)
Орофарингеальный кандидоз + + + + + +
Кандидозный эзофагит + + + + (до 6 лет) - +
Кандидозный вульвовагинит - - - - + -
Кандидоз гладкой кожи + + + + (ранний возраст) + -
Кандидозный хейлит - + + (до 7 лет) + -
Онихомикоз + + + + +
ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция; ОРЗ - острое респираторное заболевание.
нодефицитное состояние, хронический кандидоз кожи и слизистых, ассоциированный с мутацией в гене STAT1», проходивших лечение на базе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России.
У всех пациентов в разное время выявлены ауто-сомно-доминантные мутации гена STAT1 в области домена СС: p.M202I, p.M202V (2 случая), p.R274Q и 2 новых, ранее не описанных в литературных источниках: p.Q284R (2011г) и p.Dl7lN (2019).
Как известно, ген STAT1 кодирует образование и функции белка - сигнального трансдуктора и активатора транскрипции STAT1 (Signal Transducers and Activators of Transcription), молекулы, участвующей в передаче информации в ядро для активации синтеза интерлейкина 17 (ИЛ-17) и ИФН-у [1, 5-8]. Выявленные мутации локализованы в домене гена, опосредующем сигнальный каскад, индуцированный взаимодействием р-глюканов гриба с рецептором Dectin-1. В результате нарушается экспрессия генов синтеза, прежде всего ИЛ-17, и соответственно формирование адекватного инициативного воспаления с образованием антимикробных пептидов (АМП), хемокинов, привлекающих клетки воспаления, способные элиминировать грибы, препятствовать их размножению и развитию инфекции [2, 6-8].
Candida albicans выделили у всех пациентов из разных образцов (кожа, ногти, слизистая полости рта/половых органов/пищевода). У 2 больных возбудитель был устойчив как к флуконазолу, так и к вориконазолу in vitro, однако у этих пациентов в предшествующий период прием антимикотиче-ских препаратов был непрерывным и неконтролируемым до 3-6 мес, без учета данных клинических проявлений и чувствительности патогена к антимикотическим препаратам.
Установлено, что у всех пациентов ХККС характеризуется развитием орофарингеального кандидоза (100%), часто диагностируют онихомикоз - 85% случаев (n=5), кандидоз гладкой кожи - 83% (пустулы, кольцевидные бляшки, опрелости, n=5), кандидозный эзофагит - 83% (n=5), канди-
дозный хейлит - 50% (n=3) и реже кандидозный вульво-вагинит - 17% (n=1). На рис. 1 представлены клинические проявления поверхностного кандидоза.
При различных мутациях в гене STAT1 клиническое течение заболевания имеет индивидуальные особенности (табл. 1). Возраст начала клинических проявлений инфекции Candida - от 3 мес до 2 лет (Ме 5,5 мес). У всех пациентов течение ХККС характеризовалось спонтанными рецидивами более 4 раз в год. Наиболее тяжело кандидоз протекал у пациентки П., несущей мутантный аллель p.D171N: течение инфекционного процесса непрерывное, симптомы усиливались при стрессе, переохлаждении, употреблении горячих напитков, пищи, респираторных инфекциях. Также агрессивное течение ХККС наблюдали у пациентки К. с мутацией p.Q284R: обострения орофарингеального кандидоза ежемесячные, с 5-летнего возраста и до настоящего времени (до 16 лет) также рецидивирует афтозный стоматит. Ежемесячные обострения орофарингеального кандидоза оказались характерными для больной А. с мутацией p.R274Q, хотя период наблюдения в этом случае составлял лишь 1 год. У пациентов с мутантными аллелями p.M202I (пациент И.), p.M202V (пациенты Г., М.) после 3-летнего возраста обострения Candida-инфекции бывают реже. Провоцирующим фактором чаще были острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), стрессовые состояния. Однако в раннем детском возрасте течение заболевания у них носило агрессивный характер с распространенным поражением слизистой полости рта, пищевода, кожи, ногтей. Следует отметить, что у пациентки П., несущей мутантный аллель p.D171N, несмотря на непрерывное агрессивное течение ХККС признаки эзофагита отсутствовали. При наличии мутаций p.M202V у пациентов M., Г. в разные периоды жизни были признаки поверхностных дерматофитных инфекций волосистой части головы, кожи, что было подтверждено микробиологически (Trichophyton spp., Malassezia spp.); однако ни у одного пациента не развился инвазивный кандидоз.
Таблица 2. Бактериальные осложнения у пациентов с мутациями гена STAT1
Показатель | Персонифицированные данные наблюдаемых пациентов (n- =6)
К. 1 А. 1 М. I И. П. I Г.
Внебольничная пневмония, без подтверждения этиологии + + + + + +
Фолликулит + + + +
Фурункулез + - - + (абсцесс мягких тканей: голени, гидроденит) -
Стрептодермия +
Бактериальный синусит - - + + - +
Отит + +
Фолликулярная ангина - - - + -
Гастроэнтерит + +
Цистит - + - - - -
Бактериальные инфекции
Все пациенты с выявленными мутациями в разные периоды жизни перенесли внебольничную пневмонию (табл. 2). У пациентов с мутациями р.М2021, p.M202V 1 раз в 2-3 мес наблюдали рецидивирующие синуситы или средние отиты, а также стрептодермию. Причем у больного И., несущего мутантный аллель р.М2021, течение стрептококковой инфекции кожи носило агрессивный характер с тенденцией к длительному течению до 1,5-2 мес. У этого же ребенка (И.) с мутацией р.М2021 повторялись фолликулярные ангины.
Указание на рецидивирующие кожные инфекции имелись в историях болезни у 67% пациентов. У пациентки П., несущей рЛ171М мутантный аллель с 25-летнего возраста, т.е. через 25 лет после появления первичных симптомов ХККС, рецидивировали абсцессы мягких тканей, требовавшие хирургического лечения в сочетании с парентеральным введением антибактериальных препаратов широкого спектра действия. Пациент К. с мутацией рЛ2841^ страдает рецидивирующим фурункулезом. У ребенка А. с мутацией p.R274Q были эпизоды рецидивирующего цистита и тяжелого гастроэнтерита. Все пациенты в раннем детском возрасте были вакцинированы БЦЖ, развития поствакцинальных осложнений не отмечено.
Вирусные инфекции
У всех пациентов была как минимум системная или атипичная вирусная инфекция либо отмечались рецидиви-
рующие вирусные инфекции кожи и слизистых (табл. 3). Ветряную оспу перенесли 67% больных, причем у 2 из них (р.М2021, p.M202V), имевших множество бактериальных заболеваний, она протекала в тяжелой форме, что потребовало стационарного лечения. Пациентка П. с мутацией рЛ171М, кроме распространенной грибковой инфекции, страдает рецидивирующей герпетической инфекцией (периодически отмечает высыпания на коже, слизистой полости рта, вульвы), при неоднократных исследованиях мазков из очагов поражения выявлены вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов. И, как указано выше, у этой же больной рецидивируют и бактериальные инфекции. Рецидивирующий контагиозный моллюск или бородавки имели дети с мутациями рЛ2841^, р.М2021. В 2020 г. пациентка К. с мутацией рЛ2841^ перенесла COVID-19 в легкой форме. Тяжелые системные вирусные инфекции - инфекционный мононуклеоз перенесли дети с мутациями М2021 и p.M202V с выделением представителей семейства герпесвирусов: цитомегаловирус (ЦМВ) и Эпштейна-Барр вирус (ЭБВ).
Аутоиммунные нарушения
У пациентки П. с мутантным аллелем рЛ171М выявлены гипопаратиреоз и сахарный диабет (СД) 1-го типа. Этой больной было присуще агрессивное течение ХККС с присоединением различных по этиологии инфекционных болезней. У больного К. с мутацией рЛ2841^ ХККС соче-
Таблица 3. Вирусные инфекции у пациентов с мутациями гена STAT1
Показатель Персонифицированные данные наблюдаемых пациентов (n=6)
К. А. М. И. П. Г.
Ветряная оспа - + + + - +
Герпетический везикулярный дерматит +
Аногенитальная герпетическая инфекция + -
Стоматит (афты) +
Контагиозный молюск + + -
Частые ОРВИ + + (6-7 раз в год) +
СОУЮ-19 + (легкое течение) - - - - -
Инфекционный мононуклеоз - - - + (ассоциированный с ЦМВ) - + (ассоциированный с ЭБВ)
ОРВИ - острые респираторно-вирусные инфекции; ЦМВ - цитомегаловирус; ЭБВ - Эпштейна-Барр вирус. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение. Том 12, № 3, 2023 105
Таблица 4. Аутоиммунные и другие нарушения у пациентов с мутациями гена БТАТ1
Учитываемые признаки | Персонифицированные данные наблюдаемых пациентов (n=6) |
К. А. М. И. П. Г. I
Эндокринопатии
Гипопаратиреоз
АИТ + _ _ _ + _
СД - - - - +
Другая патология
Анемия
Сердечно-сосудистая патология (аневризма)
Пневмофиброз
Крапивница
Экзема + - + -
Гастродуоденит + + +
Аномалия развития желчного пузыря + + +
АИТ - аутиммунный тиреоидит; СД - сахарный диабет.
тался с гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ). У остальных пациентов (с мутантными аллелями р.М2021, p.M202V, p.R274Q) не выявлено нарушений функций эндокринной системы.
Другие патологические процессы
У пациента А. с мутацией p.R274Q выявлена упорная анемия средней степени тяжести. У пациента И. с мутацией р.М2021 выявлена аневризма, локализованная в сосудистой системе базилярного ствола головного мозга. Буллезная форма лекарственной крапивницы была диагностирована у пациентки П. с мутацией р.й171Ы. Частота обнаружения таких заболеваний, как гастродуоденит (50%), аномалии развития желчного пузыря (50%), экзема (33%), не отличалась от таковой среди совокупного населения и не имела необычной степени тяжести (9-13). В табл. 4 представлены персонифицированные данные об аутоиммунных и других нарушениях у пациентов с мутациями гена БТЛТ1.
Иммунные нарушения
Не удалось выявить существенных отклонений содержания Т-лимфоцитов у большинства пациентов, хотя у 2 пациентов (К., А.) (p.Q284R, p.R274Q) была абсолютная и относительная лимфопения (табл. 5). При этом у пациента К. с мутацией гена й284Я в разном возрасте отмечали снижение числа Т-лимфоцитов, как Сй4+-, так и Сй8+-клеток. Клинически у этого больного течение кандидоза кожи и слизистых было агрессивным, с частыми рецидивами, также были характерны частые вирусные (в том числе рецидивирующие вирусные поражения кожи) и рецидивирующие бактериальные инфекции.
У больных К., М., И. ^Л284^ p.M202V, p.М202I соответственно) установлено выраженное снижение абсолютного числа Сй4+-клеток (Ме = 0,42х109/л). Несмотря на это у пациентов М., И. с мутациями p.M202V, p.М202I течение кандидоза не было агрессивным. У пациентов К., П. (p.Q284R, p.Dl7lN соответственно) наблюдали выраженное снижение числа NK-клеток в периферической крови (Ме = 0,03х109/л), что указывало на их активное участие в тканевых реакциях при возможном снижении их функциональных характеристик. Возможно, это может быть показателем повышенного
риска внутриклеточного инфицирования, например вирусами [2, 3, 6, 9], что приводит к частым вирусным заболеваниям именно у этих пациентов.
Дефект активности NK-клеток, вероятно, влечет за собой низкую продукцию INFy в ответ на стимуляцию в условиях ослабления синтеза ИЛ-2 Т-лимфоцитами. Хотя в тесте in vitro ^ижение синтеза ИФН-y в большей степени могло зависеть именно от снижения его образования Т-лимфо-цитами в условиях дефектности гена STAT1, нарушающей пропорциональность отношений первичного инициативного ответа с участием цитокинов Th17 и развитием Т1п1-ответа с синтезом ИФН-у [2, 7]. У части пациентов были увеличены показателей НСТ-теста (Ме=62), что, вероятно, указывает на хронический характер воспаления любой этиологии и возможный компенсаторный механизм иммунной системы - повышение активности фагоцитирующих клеток в ответ на снижение активности Т-клеточного адаптивного иммунитета и NK [3, 9]. Вышеизложенное позволяет предположить, что сохраненное фосфорилирование STAT1 и дефект дефосфорилирования при разных мутациях соответствующего гена в разных типах клеток могут быть причиной нарушений формирования адекватной защиты от разных микроорганизмов, что проявляется своеобразными индивидуальными клиническими особенностями и влияет на прогноз ХККС [2, 6, 10].
Лечение
Все больные получали противогрибковые препараты, как местные, так и системные. В 67% случаев требовалось длительное противогрибковое лечение системными препаратами. Основным средством первой линии был флуконазол, в дальнейшем пациенты получали вориконазол и итрако-назол. Клиническая резистентность как минимум к одному противогрибковому препарату (флуконазолу) была у 4 пациентов, которые получали длительную (p.D171N - непрерывно, p.M202V - курсами от 3-6 мес ежедневно) противогрибковую терапию. У 2 больных патоген оказался резистентным как к флуконазолу, так и к вориконазолу. Пациенты К., П. с клинической устойчивостью (p.Q284R, p.D171N соответственно) к противогрибковым средствам имели более тяжелые фенотипические признаки (непрерывно-рецидиви-
Таблица 5. Иммунологические показатели пациентов с мутациями гена STAT1
Показатель Персонифицированные данные наблюдаемых пациентов (n=6) |
К. А. М. И. П. Г.
Лейкоциты, х109/л
3,9* 6,8**
4,5
8,5
10,2
5,3
6,3
4-9
Моноциты, % (х109/л) 3 (0,117)* 9 (0,6)** 5 (0,225) - - 0,5 - -
Нейтрофилы, % (х109/л) 72 (2,8)* 68 (4,6)** 63 (2,8) 6,035 5,3 3,1 - 1,56-6,5
Лимфоциты, % (х109/л) 24 - 0,94*| 19 (1,2)**| 30 (1,35) ! 1,7 3,4 1,75 2,39 1,27-3,26
CD3+, % (х109/л) 74 (0,693)*| 66 (0,85)**! 81 (1,09) 1,071 1,265 1,504 1,7 0,9-2,1
CD4+ относительное (абсолютное х109/л) значение 33 (0,309)*! 35 (0,45)**! 50 (0,68) 0,391 ! 0,581 ! 1,612 0,982 0,5-1,3
CD8+, % (х109/л) 30 (0,281)*! 32 (0,41)** 32 (0,43) 0,595 0,65 0,787 0,575 0,3-1
CD19+, % (х109/л) 23 (0,215)* 0,392 0,192 0,11-0,4
CD56+, % (х109/л) 3 (0,028)*! 0,112 0,164 0,035 ! 0,3-35 0,12-0,3
ИФН-а спонтанный, пг/мл 0* 3 2 9 - 0-30
ИФН-а индуцированный, пг/мл 226* 163 362 220 100-500
ИФН-у спонтанный, пг/мл 73* 6 22 0 0-20
ИФН-у индуцированный, пг/мл 230*! 146 ! 291 ! 281 ! 1000-50 000
НСТ спонтанный, % 37*| 25**| 12 11-18
НСТ активированный, % 61*Т 76**| 60 62 f 40-60
Примечание. * - исследование проведено в возрасте 16 лет; ** - в возрасте 4 лет.
рующее течение ХККС, рецидивирующие тяжелые бактериальные, вирусные инфекции, лимфопению). В научной литературе имеются сообщения об успешной трансплантации костного мозга (ТМК) у пациентов с нарушением БТЛТ1 [7, 11]. Однако в большинстве случаев авторы указывают на неблагоприятный исход ТКМ с высоким риском вторичной несостоятельности трансплантата [7, 12]. Попыток проведения ТМК у наших пациентов не было.
Клинический исход
К настоящему времени все представленные пациенты живы. У 1 из них (Г.) с мутацией p.M202V появились вторичные желудочно-кишечные осложнения: дисфагия и стеноз пищевода в результате рецидивирующего канди-доза пищевода. У пациентки П. с мутацией 0171М вследствие рецидивирующего кандидоза, с течением времени сформировались рубцовые изменение кожи и слизистой. У больного А. с мутацией R274Q после пневмонии диагностирован пневмофиброз.
Клинический случай
Под наблюдением в течение 4 лет в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России находится пациентка П., 26 лет, у которой рецидивируют кандидоз полости рта, хейлит, онихомикоз, кандидозный эзофагит и вульвовагинит, она предъявляет жалобы на усталость, отсутствие аппетита. Симптомы орофарингеального кандидоза, хейлита усилива-
ются при психоэмоциональном перенапряжении, переохлаждении, употреблении горячих напитков, острой, горячей пищи.
Из анамнеза известно, что признаки орофарингеаль-ного кандидоза появились с рождения, после 3-месячного возраста уже диагностировали онихомикоз и кандидоз гладкой кожи. С возраста 1 мес получала курсы местных антимикотических препаратов (нистатин, натамицин, клотри-мазол) непрерывно, но с 5-летнего возраста проводимая терапия не приносила облегчения. В последующем было назначено системное антимикотическое лечение флуко-назолом. Однако его применение осложнилось буллезной формой крапивницы, а использование интраконазола было неэффективным. Назначение вориконазола дало частичный положительный эффект, и пациентка получала препарат непрерывно.
В 5 лет девочка перенесла двустороннюю пневмонию, что потребовало стационарного лечение с парентеральным введением антибактериальных препаратов широкого спектра действия и системных азолов (вориконазола). В этот же период был диагностирован инсулинозависимый сахарный диабет 1-го типа. В возрасте 25 лет у пациентки отмечают эпизоды гнойно-воспалительных заболеваний: гидраденит левой подмышечной области и абсцесс голени, что потребовало оперативного лечения и приема антибактериальных препаратов широкого спектра действия.
При осмотре (в 26 лет): состояние средней степени тяжести, температура тела в подмышечной впадине -
A46T K201N K211R
STAT« C1/4R A267V T288A
Y17ON K286J D165H | I R274W E320Q
NH2
P696S
L600P
Q463H
K637E K673R L706S
1134 Q123H
СС
317
DNA-B
488
576
D171N
SH2
D165G R274Q M202I и и M202V Q271P M654K pY 1 PS 1
lll > > > > > X X X X X > X > X > X XVII XVIII X X X X X X XXII XXIII XXIV V X X
1758 1759delAG 1928insA
COOH
683 TS 708 TA 750
Рис. 2. БТАП-ген и мутации в доменах кодируемого им белка
Кодирующие экзоны пронумерованы римскими цифрами. Выделена мутация D171N.
L
36,6 °С, творожистый налет на слизистой поверхности щек, десен, языка, нёба, отделение пленок затруднено, кровоточивость. Поражены ногтевые пластинки кистей и стоп. На ногтевых пластинках точечные углубления по всей поверхности, лейконихии, подногтевые геморрагии, «масляные» пятна, онихолизис.
Кожный покров сухой, множественные папуло-пусту-лезные высыпания на коже лба, щек, подбородка. При аускультации над легочными полями дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений - 24 в минуту. Границы относительной сердечной тупости в пределах нормы. Тоны сердца ритмичные, патологических шумов нет. Гемодинамика стабильная.
При прямом микроскопическом исследовании образцов, взятых из полости рта пациентки П., обнаружили присутствие дрожжевых клеток, напоминающих Candida spp. При посеве глоточных и буккальных мазков - рост C. albicans. Проведена эзофагоскопия: пищевод свободно проходим, слизистая умеренно отечна, незначительно гиперемиро-вана, без выраженной ранимости. Слизистая тела желудка незначительно отечна, с очагами гиперемии, атрофии антрального отдела. При микроскопическом исследовании биоптата пищевода элементы гриба не обнаружены, при посеве роста грибов не выявили. Пациентка была осмотрена гинекологом, проведено цитологическое исследование слизистой вагины, в материале обнаружен мицелий гриба Candida, при посеве - рост гриба C. albicans. При определении профилей восприимчивости к противогрибковым препаратам возбудитель оказался устойчив и к флуконазолу и к вориконазолу.
Пациентка П. была консультирована эндокринологом. Выявлено повышение уровней тиреотропного гормона -7,429 мМЕ/л (норма 0,027-0,42 мМЕ/л), паратиреоидного гормона - 9,3637 пмоль/л (норма 1,5907-6,8929 пмоль/л), поставлен диагноз: аутоиммунный тиреоидит, гипопарати-реоз. Подтвержден диагноз сахарного диабета 1-го типа, лабильное течение. Функция надпочечников, половых желез в норме. На УЗИ органов малого таза выявили эхогра-фические признаки аденомиоза. Новообразования, ВИЧ-инфекция и аутоиммунные заболевания исключены.
Проведенное иммунологическое исследование показало: CD3+ 1,504х109/л (норма 0,9-2,1х109/л) - 86% (норма 60-80%), CD4+ 0,6х109/л (норма 0,5-1,3х109/л) - 35%
(норма 35-50%), CD8+ 0,7х109/л (норма 0,37-1,0х 109/л) -45% (норма 19-35%), ИРИ 0,8 (норма 1,5-2,6); CD19+ 0,19х109/л (норма 0,11-0,4х109/л) - 11% (норма 6-18%), CD56+ 0,035х109/л (норма 0,12-0,37х109/л) - 2% (норма 8-17%); NK-активированные 0,007х109/л (норма 0,020-0,165х109/л) - 0,4 % (норма 1,5-6,0%), ИФН-y спонтанный 0 пг/мл (норма 0-20 пг/мл), ИФН-y индуцированный 281 пг/мл (норма 1000-5000 пг/мл), что свидетельствовало об отсутствии существенных отклонений параметров лимфо-идных клеток, снижении числа активированных натуральных киллеров и продукции ИФН-у. Снижение синтеза ИФН-у могло быть обусловлено снижением числа активированных NK-клеток в периферической крови, а также дефектом образования этого цитокина Т-лимфоцитами в условиях дефектности гена STAT1 [ 2].
Молекулярно-генетическим исследованием венозной крови с применением мультигенного таргетного секвениро-вания (на оборудовании MiSeq, ILLumina, США) у пациентки П. выявлен редкий гетерозиготный вариант STAT1 c.511G>A (p.D171N) в СС-домене гена STAT1. Клиническая значимость этого дефекта неизвестна. Однако мутации в этом гене ассоциированы с развитием моногенной формы хронического кожно-слизистого кандидоза, что позволяет расценивать выявленный вариант в качестве причины заболевания, имеющего, тем не менее, целый ряд клинических отличий от больных с аналогичным диагнозом. На рис. 2 показано линейное представление STAT1 человека с мутациями, связанными с ХККС. Выделена мутация, которая встречается у пациентки П.
Обсуждение
Известно, что ХККС включает гетерогенную группу заболеваний, причиной которых всегда считали первичный иммунодефицит, хотя долгое время он не был идентифицирован генетически [1, 6, 12]. Клинически для больных ХККС характерна предрасположенность к хронической или рецидивирующей поверхностной инфекции кожи, ногтей и слизистых оболочек, ассоциированной с Candida spp. Развитие иммунологии способствовало расширению поиска причин болезни, прежде всего генетических. Наиболее значимыми для понимания роли генетических дефектов в развитии ХККС в последние годы являются исследования мутации гена
N-term
D151E D165H
I156T Q167E
I160F Q167H
L163R Q167P
D165G Q168E
136 I
M202I M202H M202V L206H
E235A
L283M R321G Q285R R321S K286I C329L L354M Y287D P324R N355D Y287H K344E L351F
317 I
E353K
N357D L358W
M390I
M390T L400Q
M392T L400V
N397D F404Y
T419R S466R I I 488
N70H N89Y
Y170N D171N F172L C174R N179K
N574I
D517G
N658S I
H629Y
E711Q T720I
576
683 708
750
N СС DB LK SK2 TS TA
R210I A267V E370D
R210K I T288A P293T G384C
R271Q T288I P293S G384D
R274G Y289H I294T T385M
R274Q Y289C K298N T387A
R274W D292N L301del K388E
K278E V389A
C-term
Рис. 3. STATl-ген и мутации в доменах кодируемого им белка, сопровождающиеся клинически болезненными фенотипами Мутации STAT1 GOF. Схема STATl-гена человека и домены соответствующего белка с указанием на ключевые аминокислотные остатки и известные патологические мутации. Указаны области, соответствующие coiled-coil domain (CC), DNA-bindingdomain (DB), linker domain (LK), SH2 domain (SH2), tail segment domain (TS), and transactivator domain (TA) с их АК (номера арабскими цифрами) границами и разделяющими темными вертикальными линиями. Мутации с усилением функции преимущественно идентифицируются в домене coiled-coil domain (розовый) и DNA-binding domain (фиолетовый) STAT1
STAT1 [1, 6, 7, 14]. На рис. 3 дано линейное представление STATl-гена человека, показаны мутации в доменах соответствующего белка с указанием на ключевые аминокислотные остатки, которые были обнаружены у пациентов с ХККС.
Известно более 15 STAT1 -мутаций, ассоциированных исключительно с ХККС [1, 6, 8]. Оказалось, что при ХККС чаще выявляют мутации, нарушающие структуру СС-домена, что приводит к усилению функции белка (gain of function -GOF). Анализ результатов многих исследований показывает, что мутации, повреждающие структуру или СС, или DB доменов STAT1, иммунологически проявляются нарушением синтеза цитокинов, характерных для Th17 - ИЛ-17. Однако причиной является дисбаланс в системе фосфори-лирования-дефосфорилирования белка, ответственного за синтез ИФН-y [1, 2, 6, 15]. Показано, что аутосомно-доминан-тные мутации гена с усилением активности STAT1 у больных ХККС с повреждением как CC-, так и DV-доменов, приводят к увеличению выработки ИФН-у и соответственно активности ИФН-у-зависимого клеточного ответа. Это, в свою очередь, влияет на ингибицию ИЛ-17-опосредованных ответов: нарушение дифференцировки ИЛ-17-Т-клеток ex vivo и снижение Condicfa-стимулированного высвобождения ИЛ-17АД и ИЛ-22 [1, 5].
Установлено, что у наблюдаемых больных, несущих мутации STAT1 GOF, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек является наиболее частым инфекционным проявлением. ХККС обычно начинается в раннем детстве, а признаки и клинические симптомы варьируют при различных генетических нарушениях. Другие заболевания, вызываемые дрожжевыми грибами, выявляли редко, в основном это поверхностный дерматофитоз. У наблюдаемых пациентов никогда не было инвазивного кандидоза, хотя, по данным научной литературы, это осложнение встречается у 10% пациентов с мутациями STAT1 GOF [13]. Часто у таких пациентов, как и в проведенном исследовании, встречаются различные рецидивирующие тяжелые вирусные, бактериальные
инфекции, нередки аутоиммунные процессы и аневризмы. В результате ухудшается качество жизни пациентов и возможен неблагоприятный исход. По опубликованным данным, преждевременная смерть возможна у 12% пациентов с мутациями STAT1 GOF, ее причиной могут быть инфекции (38%), аневризмы (15%), злокачественные новообразования (24%) и аутоиммунный гепатит (6%) [13]. Очевидно, что инфекции остаются основной причиной преждевременной смерти этих пациентов, часто имеющих тяжелое и/или рецидивирующее течение [13].
Более чем у половины наблюдаемых больных Candida был резистентен к азолам, что является серьезной проблемой, поскольку в этих случаях требуется внутривенное введение альтернативных противогрибковых средств (липосомальный амфотерицин B, эхинокандины). Это может приводить к развитию нежелательных явлений, связанных с токсичностью препаратов, изменению образа жизни пациентов, повышению стоимости лечения. Тем не менее длительная противогрибковая терапия остается первой и основной линией лечения ХККС. Однако имеются сведения о других терапевтических методах [7, 9, 16, 17]. Применение ингибиторов гистондеацетилазы, которые, как считают, восстанавливают БШ3-опосредованные пути у пациентов с дефектами STAT1, что приводит к увеличению продукции ИЛ-22 в ответ на инфекцию Candida spp. [7, 5, 16, 17]. Предлагают использовать ТКМ, хотя в большинстве случаев авторы указывают на неблагоприятный исход этой операции с высоким риском вторичной несостоятельности трансплантата [7, 11, 12]. В лечении ХККС используют селективный ингибитор JAK-киназ - руксолитиниб, который может напрямую влиять на нарушенные иммунные пути, улучшая дифференцировку Th17, снижая Т1п1-опосредованные ответы и корректируя иммунную дисрегуляцию [9]. Однако следует учесть, что снижение активности Th-1-ответов при этом может усугубить ситуацию с вирусными инфекциями и онкологическими заболеваниями у данных больных. В исследовании
А. Vargas-Hernandez и соавт. показано, что руксолитиниб может активировать созревание NK-клеток [16], но не обязательно улучшит клиническое течение кандидоза.
Заключение
Неоднородность клинической картины ХККС затрудняет разработку единых рекомендаций по оптимальной помощи и ведению пациентов в этой когорте. Тяжелый инфекционный фенотип (грибковые, бактериальные, вирусные инфекции) и возможность неблагоприятного исхода требуют более частого клинического осмотра этих пациентов (1 раз в 1-6 мес). Больные с эзофагитом и дисфагией должны регулярно проходить скрининг на онкопатологию с последовательной биопсией пищевода и повторные скрининги на аутоиммунные нарушения. Учитывая возможность церебральных аневризм, систематический радиоло-
гический скрининг также является оправданным и должен повторяться в течение жизни после постановки диагноза ХККС (с учетом показаний и противопоказаний 1 раз в 1-3 года).
Фенотипические проявления различных мутаций 5ТАТ1 могут быть разными даже вопреки похожим молекулярным и клеточно-иммунологическим признакам. Молекулярно-генетическое обследование пациентов с рецидивирующим кандидозом кожи и слизистых оболочек позволяет выявлять различные, часто новые мутации в одном и том же гене. Различные мутации гена обусловливают индивидуальные особенности течения ХККС и должны учитываться для оптимизации схем лечения таких пациентов, в том числе и при назначении антимикотической терапии.
Данные наблюдения позволяют расширить сведения о спектре клинических проявлений у пациентов с мутациями 5ТА71.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Козлова Ольга Петровна (Olga P. Kozlova)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинический микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: olgakozlova07@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-2467-4945
Суспицын Евгений Николаевич (Evgeny N. Suspitsin) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и молекулярной генетики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: evgeny.suspitsin@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-9764-2090
Фролова Екатерина Васильевна (Ekaterina V. Frolova) - кандидат медицинских наук, заведующий НИЛ иммунологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: ekaterina.frolova@szgmu.ru https://orcid.org/0000-0002-7696-2236
Богомолова Татьяна Сергеевна (Tatiana S. Bogomolova) - кандидат биологических наук, заведующий лаборатории микологического мониторинга и биологии грибов НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: bogomol52@list.ru https://orcid.org/0000-0002-2450-687X
Мильнер Евгения Борисовна (Evgeniia B. Milner) - заместитель главного врача поликлиники по педиатрии сети клиник «Скандинавия» (ООО «АВА-ПЕТЕР»), Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: milner-eb@avaclinic.ru https://orcid.org/0000-0002-2427-7106
Шабашова Надежда Венедиктовна (Nadejda V. Shabashova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинический микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: shabashova@bk.ru https://orcid.org/0000-0002-3646-3942
Климко Николай Николаевич (Ж^^у N. Юш^) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация Е-таИ: n_klimko@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6095-7531
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Okada S., Puel A., Casanova J.L., Kobayashi M. Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity // Clin. Transl. Immunol. 2016. Vol. 5, N 12. P. e114. DOI: https://doi.org/10.1038/cti.2016.71 PMID: 28090315; PMCID: PMC5192062.
2. Шабашова Н.В. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек и им-муногенетические механизмы врожденной чувствительности макроорганизма к грибам рода Candida // Проблемы медицинской микологии. 2012. Т. 14, № 4. С. 20-28.
3. Tabellini G., Vairo D., Scomodon O., Tamassia N., Ferraro R.M., Patrizi O. et al. Impaired natural killer cell functions in patients with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 140, N 2. P. 553-564.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2016.10.051 Epub 2017 Jan 6. PMID: 28069426.
4. Marodi L., Cypowyj S., Toth B., Chernyshova L., Puel A., Casanova J.L. Molecular mechanisms of mucocutaneous immunity against Candida and Staphylococcus species // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol. 130, N 5. P. 1019-1027. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jaci.2012.09.011
5. Rosler B., Wang X., Keating S.T., Joosten L.A.B., Netea M.G., van de Veer-donk L.F. HDAC inhibitors modulate innate immune responses to micro-organisms relevant to chronic mucocutaneous candidiasis // Clin. Exp. Immunol. 2018. Vol. 194. P. 205-219. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.13192
6. Okada S., Asano T., Moriya K. et al. Human STAT1 gain-of-function heterozygous mutations: chronic mucocutaneous candidiasis and type I interferonopathy // J. Clin. Immunol. 2020. Vol. 40, N 8. P. 1065-1081. DOI: https://doi.org/10.1007/ s10875-020-00847-x
7. Leiding J.W., Okada S., Hagin D., Abinun M., Shcherbina A., Balashov D.N. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 mutations // J. Allergy Clin. Immunol. 2018. Vol. 141. P. 704-717.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2017.03.049
8. Scott O., Lindsay K., Erwood S. et al. STAT1 gain-of-function heterozygous cell models reveal diverse interferon-signature gene transcriptional responses // NPJ Genom. Med. 2021. Vol. 6, N 1. P. 34. DOI: https://doi.org/10.1038/s41525-021-00196-7 Epub 2021 May 14.
9. Al Shehri T., Gilmour K., Gothe F., Loughlin S., Bibi S., Rowan A.D. et al. Novel gain-of-function mutation in stat1 sumoylation site leads to CMC/CID phenotype responsive to ruxolitinib // J. Clin. Immunol. 2019. Vol. 39. P. 776-785. DOI: https://doi. org/10.1007/s10875-019-00687-4
10. Шабашова Н.В., Учеваткина А.Е., Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Черно-пятова Р.М., Малеева Е.Г. Иммунные нарушения у больных с разными клинико-ге-нетическими вариантами хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек // Проблемы медицинской микологии. 2013. Т. 15, № 4. С. 3-9.
11. Grunebaum E., Kim V.H., Somers G.R., Shammas A., Roifman C.M. Bone marrow transplantation for monoallelic signal transducer and activator of transcription 1 deficiency // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 138, N 2. P. 612-615.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/jJaci.2016.02.009 Epub 2016 Apr 6. PMID: 27061251.
12. Kilic S.S., Puel A., Casanova J.L. Orf infection in a patient with Stat1 gain-of-function // J. Clin. Immunol. 2015. Vol. 35. P. 80-83.
13. Toubiana J., Okada S., Hiller J. et al. Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype // Blood. 2016. Vol. 127, N 25. P. 3154-3164. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-679902
14. Suspitsin E.N., Guseva M.N., Kostik M.M., Kozlova O., Kondratenko I.V., Imyanitov E.N. Next generation sequencing analysis of consecutive Russian patients with clinical suspicion of inborn errors of immunity // Clin. Genet. 2020. Vol. 98, N 3. P. 231-239.
15. Depner M., Fuchs S., Raabe J., Prede N., Glocker C., Doffinger R. et al. The extended clinical phenotype of 26 patients with chronic mucocutaneous candidiasis due to gain-of-function mutations in STATI // J. Clin. Immunol. 2016. Vol. 36. P. 73-84.
16. Vargas-Hernandez A., Mace E.M., Zimmerman O., Zerbe C.S., Freeman A.F., Rosenzweig S. et al. Ruxolitinib partially reverses functional natural killer cell deficiency in patients with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations // J. Allergy Clin. Immunol. 2018. Vol. 141. P. 2142-2155.e5. DOI: https://doi.org/10.1101/157271
17. Shamriz O., Tal Y., Talmon A., Nahum A. Chronic mucocutaneous candidiasis in early life: insights into immune mechanisms and novel targeted therapies // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. Article ID 593289. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2020.593289 PMID: 33178226; PMCID: PMC7596184.
REFERENCES
1. Okada S., Puel A., Casanova J.L., Kobayashi M. Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity. Clin Transl Immunol. 2016; 5 (12): e114. DOI: https://doi.org/10.1038/cti.2016.71 PMID: 28090315; PMCID: PMC5192062.
2. Shabashova N.V. Chronic candidiasis of the skin and mucous membranes and immunogenetic mechanisms of innate sensitivity of the macroorganism to fungi of the genus Candida. Problemy meditsinskoy mikologii [Problems of Medical Mycology]. 2012; 14 (4): 20-8. (in Russian)
3. Tabellini G., Vairo D., Scomodon O., Tamassia N., Ferraro R.M., Patrizi O., et al. Impaired natural killer cell functions in patients with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140 (2): 553-64.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/jJaci.2016.10.051 Epub 2017 Jan 6. PMID: 28069426.
4. Marodi L., Cypowyj S., Toth B., Chernyshova L., Puel A., Casanova J.L. Molecular mechanisms of mucocutaneous immunity against Candida and Staphylococcus species. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (5): 1019-27. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2012.09.011
5. Rosler B., Wang X., Keating S.T., Joosten L.A.B., Netea M.G., van de Veer-donk L.F. HDAC inhibitors modulate innate immune responses to micro-organisms relevant to chronic mucocutaneous candidiasis. Clin Exp Immunol. 2018; 194: 205-19. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.13192
6. Okada S., Asano T., Moriya K., et al. Human STAT1 gain-of-function heterozygous mutations: chronic mucocutaneous candidiasis and type I interferonopathy. J Clin Immunol. 2020; 40 (8): 1065-81. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-020-00847-x
7. Leiding J.W., Okada S., Hagin D., Abinun M., Shcherbina A., Balashov D.N., et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 mutations. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141: 704-17.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/jJaci.2017.03.049
8. Scott O., Lindsay K., Erwood S., et al. STAT1 gain-of-function heterozygous cell models reveal diverse interferon-signature gene transcriptional responses. NPJ Genom Med. 2021; 6 (1): 34. DOI: https://doi.org/10.1038/s41525-021-00196-7 Epub 2021 May 14.
9. Al Shehri T., Gilmour K., Gothe F., Loughlin S., Bibi S., Rowan A.D., et al. Novel gain-of-function mutation in statl sumoylation site leads to CMC/CID phenotype responsive to ruxolitinib. J Clin Immunol. 2019; 39: 776-85. DOI: https://doi. org/10.1007/s10875-019-00687-4
10. Shabashova N.V., Uchevatkina A.E., Frolova E.V., Filippova L.V., Chernopya-tova R.M., Maleeva E.G. Immune disorders in patients with different clinical and genetic variants of chronic candidiasis of the skin and mucous membranes. Problemy meditsinskoy mikologii [Problems of Medical Mycology]. 2013; 15 (4): 3-9. (in Russian)
11. Grunebaum E., Kim V.H., Somers G.R., Shammas A., Roifman C.M. Bone marrow transplantation for monoallelic signal transducer and activator of transcription 1 deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138 (2): 612-5.e1. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2016.02.009 Epub 2016 Apr 6. PMID: 27061251.
12. Kilic S.S., Puel A., Casanova J.L. Orf infection in a patient with Stat1 gain-of-function. J Clin Immunol. 2015; 35: 80-3.
13. Toubiana J., Okada S., Hiller J., et al. Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype. Blood. 2016; 127 (25): 3154-64. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-679902
14. Suspitsin E.N., Guseva M.N., Kostik M.M., Kozlova O., Kondratenko I.V., Imyanitov E.N. Next generation sequencing analysis of consecutive Russian patients with clinical suspicion of inborn errors of immunity. Clin Genet. 2020; 98 (3): 231-9.
15. Depner M., Fuchs S., Raabe J., Prede N., Glocker C., Doffinger R., et al. The extended clinical phenotype of 26 patients with chronic mucocutaneous candidiasis due to gain-of-function mutations in STATI. J Clin Immunol. 2016; 36: 73-84.
16. Vargas-Hernandez A., Mace E.M., Zimmerman O., Zerbe C.S., Freeman A.F., Rosenzweig S., et al. Ruxolitinib partially reverses functional natural killer cell deficiency in patients with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141: 2142-55.e5. DOI: https:// doi.org/10.1101/157271
17. Shamriz O., Tal Y., Talmon A., Nahum A. Chronic mucocutaneous candidiasis in early life: insights into immune mechanisms and novel targeted therapies. Front Immunol. 2020; 11: 593289. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.593289 PMID: 33178226; PMCID: PMC7596184.
