CC BY
104УДК 612.017:616-056.44
МУТАЦИИ sTAT1 - ГЕНА КАК ПРИЧИНЫ ПЕРВИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ КАНДИДОЗОМ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК (ОБЗОР)
Шабашова н.В. (профессор кафедры)*
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, Санкт-Петербург, Россия
© Шабашова Н.В., 2016
Синдром хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, известный в международной литературе как Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC), по классификации 2006 г. был отнесен к легко выявляемым первичным иммунодефицитам неизвестной этиологии, поскольку всегда сопровождался дефектами клеточно-опосредован-ных ответов. Развитие иммунологии способствовало расширению поиска причин болезни, в том числе и генетических. В настоящем обзоре представлены результаты исследований генетических причин и иммунологических последствий при дефектах распознавания, раннего инициативного воспаления по пути IL6/IL23/IL17 при СМС. Особенное внимание обращено на генетические мутации, которые сопровождаются нарушением развития Т-клеток, синтезирующих IL17, IL22. Обсуждены мутации гена, кодирующего образование разных доменов сигнального трансдуктора и активатора транскрипции STAT1. Показано, что мутации, сопровождающиеся повреждением как CC-, так и ДВ-доменов приводят к снижению Candida-стимулированного высвобождения IL17A/F и IL22 лимфоцитами больных СМС, причем пациенты имеют повреждение диффе-ренцировки IL17 -Т-клеток ex vivo. Аутосомно-доминантное усиление активности STAT1 ассоциируется с увеличением активности IFNy-зависимого клеточного ответа и сопровождается ингибицией ИЛ-17-опосредованных ответов. При этом ассоциируется не только с СМС, но и с аутоиммунитетом, что является вопросом для изучения еще не установленных механизмов тонкой регуляции взаимоотношений т/Ш7/Т-регуляторные клетки.
Ключевые слова: СМС - хронический кожно-слизистый канди-доз, мутации, STAT - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции, IL - интерлейкин
stat1 - MUTATIONS ARE CAUSES OF PRIMARY IMMUNODEFICIENCIES OF PATIENTS WITH CHRONIC MUCOCUTANEOUS CANDIDOSIS
shabashova N.v. (professor of the chair)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, St. Petersburg, Russia
© Shabashova N.V., 2016
The syndrome of chronic candidosis of the skin and mucous membranes, known in the international literature as Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC), on the classification of2006 was assigned to easily identify primary
Контактное лицо: Шабашова Надежда Венедиктовна, тел: (*812) 303-51-49
immunodeficiency of unknown etiology, as always accompanied by defects in cell-mediated responses. Development of immunology contributed to the expansion of finding the causes of the disease, including genetic. The results of research on genetic causes and immunological consequences of recognizing defects early initiative inflammation along the way IL6 / IL23 / IL17 at SMS have been presented in this review. Particular attention is focused on genetic mutations, which are accompanied by violation of the T-cells synthesizing IL17, IL22. Gene mutations encoding the formation of different domains of the signal transducer and activator of transcription STAT1 are discussed. It has been shown that mutations are accompanied by a CC-injury, and DV-domains lead to a decrease in Candida-stimulated release IL17A/F and IL22 SMSD lymphocytes of patients, and the patients have damage differentiation IL17 ex vivo T-cells. Autosomal dominant gain STAT1 activity is associated with increased activity of IFNy-dependent cellular response, and is accompanied by inhibition of IL-17-mediated responses. Thus not only associated with CMC, but also with autoimmunity, which is an issue for the study has not yet been established relationship fine regulation Th1 / Th17/ T-cell regulatory mechanisms.
Key words: chronic mucocutaneous candidosis (CMC), interleukin, mutations, STAT- signal transducer and activator of transcription 1
Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек описан еще в 1960-е годы и был включен в перечень первичных клеточно-опосредованных иммунодефи-цитов (ПИД). В 2006 г. заболевание было отнесено к редким (орфанным) «легко выявляемым иммунодефи-цитным синдромам» с невыясненной причиной. В соответствии с развитием иммунологии у большинства больных с раннего возраста выявляют все более разнообразные нарушения: дефекты эффекторных функций Т-клеток, изменение соотношения Th1/Th2 в сторону Th2 и дисрегуляция продукции цитокинов в специфическом ответе на Candida или отдельные антигенные фракции из структуры гриба [1-7]. На этом основании пришли к выводу, что иммунный дефект у больных СМС скорее может быть на уровне нарушения регуляции цитокиновых ответов преимущественно в клеточ-но-опосредованном иммунитете [1, 2, 6, 7]. Ситуация стала быстро меняться после открытия паттерн-рас-познающих рецепторов (PRR), внутриклеточных путей передачи информации и изменения представлений о роли клеток врожденного иммунитета. Появились новые данные об участии различных PRR в распознавании двух морфотипов и субклеточных структур грибов, а также стали известны как сходство, так и разнообразие внутриклеточных участников информационных путей, активированных взаимодействием PRR с антигенами грибов (паттернами) вплоть до ядра [1, 2, 5-7, 8].
Известно, что у грибов паттерны разные, и распознают их разные и многие PRR [1-3, 6-8] на поверхности антиген-представляющих клеток (АПК): толл-подобные (TLR), маннозные (MR) и дектин-ре-цепторы (D1,2), MINCLE (макрофаги-индуцирующий лектиновый R С-типа), в том числе R интеграции, активирующие фагоцитоз и дезинтеграцию объекта. Не установили четких и постоянно выявляющихся закономерностей между полиморфизмами генов TLR2 и TLR4, повреждениями продукции цитокинов и развитием СМС [1-3, 6-10]. Более того, даже мутация TLR4 не приводила к повышенной чувствительности к этому заболеванию [8, 10, 11]. Но были обнаружены мутации генов, приводящие к нарушениям структуры и функции ДШ и MR, в частности, мутация CLEC7A-гена, кодирующего образование D1R, в CARD9-гене, кодирующем синтез внутриклеточного молекулярного участника информационного пути белка CARD9 при полноценности PRR [8]. Однако множество разноо-
■
почему CARD9 то курсив, то прямо? почему STAT1 то курсив, то прямо?
бразных PRR, способных распознавать паттерны грибов, по-видимому, все-таки может обеспечивать достаточно эффективный ответ и последующий клиренс грибов.
В последнее десятилетие при различных первичных иммунодефицитах увенчались успехом поиски мутаций в генах, кодирующих образование и экспрессию рецепторов, цитокинов, информационных молекул в процессах ответных реакций в иммунокомпетентных клеток в виде цитокиновых цепочек после контакта паттернов с PRR. Так, были обнаружены дефекты гена-регулятора при APECED, клинически ассоциированном с поверхностной Candida-инфекцией [1, 2, 4, 6, 7, 11-13]. После этого стали особенно интенсивными исследования молекулярно-генетических причин, которые могли бы приводить к нарушениям синтеза цитокинов, характерным для больных СМС [1-3, 5-7]. Это касалось, прежде всего, вновь идентифицированных Th17 и их цитокинов, которые, по мнению большинства авторов, обязательно участвуют у человека и мышей в ответе на С. albicans, и именно они защищают от инвазии грибами [1-3, 5-7]. В ряде работ было показано, что снижение или полное отсутствие выработки цитокинов Th17 (IL17 и IL22) является наиболее существенным дефектом у больных СМС [1, 5, 6, 13, 14]. Также установлено [1, 13], что при низкой исходной продукции IL12 клетки врожденного иммунитета (ВИ) больных СМС вырабатывали заметно меньше IL23 - индуктора выработки цитокинов Th-17 и значительно больше - IL6 в ответе специфически только на С. albicans по сравнению с контролем. Было показано, что у людей Candida-специфические Т-клетки памяти имеют фенотип Th17 и экспрессируют хемокиновый рецептор, определяющий их хоминг в слизистые оболочки [1, 2, 6, 13]. В свете этих данных низкие уровни IL23, продуцируемые клетками больных СМС в ответ на стимуляцию С. albicans, могут определять неспособность организма устанавливать и поддерживать антифунгальный ТЬ17-ответ и приводить к нарушению клиренса грибов. Дефект ТЬ17-ответа посчитали Candida-специфическим, зависимым от распознавания АГ грибов, в которое, как было выше сказано, одновременно вовлекается множество рецепторов (TLR, Д1 и 2R, маннозный R, рецепторы к компонентам комплемента и т.д.) и сигнальных путей, индуцированных исключительно С. albicans. В том числе обратились к изучению R к цитокинов ТЬ17-клеток и сигнальных путей для их синтеза, хотя параллельно изучали эти механизмы для многих цитокинов. Общая схема процесса представлена на рисунке 1.
Рис.1. Общая схема сигнальных путей после взаимодействия цитокина с его рецептором [15].
Рецепторы цитокинов, среди которых различают рецепторные семьи 1 и 11 типов, в основном, представлены гетеродимерами, состоящими из а и ß-цепей. Их внутриклеточные домены ассоциированы с цито-плазматическими ферментами семейства Янус-киназ (JAK), в котором обнаружили JAK 1-3 и TYK2. Янус-киназы обычно в неактивном состоянии связаны с ци-топлазматической частью R. При взаимодействии с R цитокин связывает две цепи R (димеризация), рецеп-тор-ассоциированные янускиназы активируются, фос-форилируют тирозиновые остатки как R, так и киназ. Эти фосфотирозиновые части R - стыковочные сайты распознаются и связываются с 8И2-доменами мономерных белков семейства STAT (сигнальные трансдук-торы /преобразователи/ и активиторы транскрипции), которые кодируются 7 генами: statl, stat2, stat3, stat4, stat5a, stat5e и stat6. Фосфотирозиновый Sffi-домен одного STAT-мономера способен связываться с фос-фотирозиновым участком соседнего STAT-мономера, происходит димеризация STAT- протеина. Димеры транспортируются в ядро и связываются там с определенными последовательностями в молекуле ДНК, ответственными за активацию транскрипции определенных генов [15, 16].
Таким образом, оказалось, что в ответе клетки на множество цитокинов участвует ограниченное число киназ и факторов транскрипции [15, 16]. Так, в реализации эффектов IL12 участвует STAT4, IL6 -STAT1, STAT3, STAT5, IL-10 - STAT1, STAT3, STAT5, IL2 - STAT1, STAT3, STAT5, IFNa IFNß - STAT1, STAT3, STAT5, IFNy - STAT1 и 1-2 янус-киназы для каждого цитокина. Возникает вопрос, за счет чего достигается специфичность ответа к конкретному цитокину.
Предполагают, что это обусловлено наличием в разных цитокиновых R уникальных аминокислотных остатков, способных к связыванию только с определенных разными комбинациями JAKs и STATs [15, 16]. Кроме того, SH2-домены различных STAT-белков селективно связывают фосфотирозины и боковые участки различных цитокиновых R, а каждая из двух разных
полипептидных цепей гетеродимеров R, может связывать собственную отдельную JAK. Более того, мономеры двух разных STAT могут гетеродимеризоваться при фосфорилировании. Поэтому, наряду со значительным числом комбинаций в сигналлинге, могут быть на определенном этапе перекресты, особенно, если проходит сигнал через рецепторы семейства одного типа[15, 16].
Считали, что немедленно при контакте паттернов гриба с R на АПК, последние начинают вырабатывать IL6 (его уровень достигает максимума уже через 2-3 часа). IL6 взаимодействует с IL6R. Его IL6Ra экс-прессируется преимущественно на нейтрофилах, макрофагах, гепатоцитах и некоторых лимфоцитах, а IL6Rß - на всех клетках. Взаимодействие IL6 с IL6Ra приводит к активации JAK-киназы, ассоциированной с рецептором, которая, в свою очередь, фосфорилиру-ет транскрипционный фактор STAT3. Он в результате поступает в ядро, где активирует гены антимикробных пептидов(АМП) и цитокинов для иммунного ответа и воспаления. Одновременно активируется сигнальный путь, способствующий выживанию, активации и пролиферации клетки. Дефект STAT3 может инги-бировать как воспалительные, так и противовоспалительные реакции, регулируемые IL6 и IL10, может снижаться содержание в коже АМП ß-дефензинов. Эти изменения ответной реакции, как считали, могут стать причиной абсцессов стафилококковой природы и Candida-инфекции. И поэтому искали точковые мутации в гене, ответственном за образование STAT3, у больных с ПИД - гипер-^Б-синдромом, при котором частым клиническим признаком бывает поверхностная Candida-инфекция. Однако обнаружили полное отсутствие фосфорилирования этого транскрипционного фактора, участвующего и в активации генов синтеза IL17, но причиной оказалась рецессивная гомозиготная мутация в гене тирозинкиназы TYK2 [2, 17-19]. Не было четких закономерностей связи этой мутации с развитием Candida-инфекции. Однако в этом информационном пути участвуют, кроме IL6, цитокины
IL12 и IL23. И у пациентов с аутосомно-доминантным (АУД) СМС было установлено, что изменяется уровень синтеза этих цитокинов - участников начальных ответов на грибы, что также показывало возможность дефектности генов ферментов и транскрипционных факторов цитокинов IL6, IL12, IL23 как причины заболевания (табл. 1) [1, 2, 6, 9, 17, 18]. Дело в том, что выделяемый в раннюю инициативную фазу ответа, как уже было сказано, IL6 активирует гены синтеза IL23 и его образование, параллельно с выработкой IL23 дендритными клетками (DC) вследствие избирательной активации при связывании поверхностных АГ грибов с PRR дектином-1. И при взаимодействии IL23 с его рецептором RIL23 на Т-наивных клетках в норме через цепочку, показанную на рис.1, активируется ген STAT3, результатом чего в раннюю индуктивную фазу обязательно является дифференцировка Th17 из наивных СD4+клеток. Признаком дифференцировки считают синтез цитокинов IL17A/F, IL22, которые, в свою очередь, привлекают клетки воспаления, способные элиминировать грибы и предотвратить развитие инфекции. Именно IL23 определяет образование IL17-продуцирующих Th17 и требуется для дальнейшей экспансии этих клеток. Поэтому возможные генетические дефекты как рецепторов всех названных цитоки-нов, так ферментов и факторов транскрипции также могут быть причиной неполноценности раннего инициативного воспаления и, соответственно, приводить к развитию СМС [1, 2, 5, 7-9, 13, 14]. Тем не менее, сведений, доказывающих закономерность развития этой инфекции с мутациями в названных системах, пока достоверно не выявили. Оказалось, что мононуклеары периферической крови больных CMCD синтезировали IL6, IL12, IL23 in vitro в количествах, чаще всего, мало отличающихся от контроля [19], и, при сниженном синтезе Th17-цитокинов, даже, вырабатывали повышенные количества IFNy. Последнее явление было удивительным, поскольку достаточно долго развитие поверхностной Candida-инфекции связывали именно с нарушением в системе TM-ответа, зависимого от
Рис. 2. БТДП-ген, и мутации в доменах кодируемого им белка, сопровождающиеся клинически
болезненными фенотипами (из [18])
Схема STATI-гена человека и домены соответствующего белка с указанием на ключевые аминокислотные остатки и известные патологические мутации. Кодирующие экзоны обозначены римскими цифрами и разделены вертикальными линиями. Указаны области, соответствующие coiled-coil domain (CC), DNA-binding domain (DNA-B), linker domain (L), SH2 domain (SH2), tail segment domain (TS), and transactivator domain (TA) с их АК (номера арабскими цифрами) границами и разделяющими темными вертикальными линиями. Указаны Tyr701 (pY) - tail segment domain (Ts) и Ser727 (pS) - transactivator domain (TA). Мутации E320Q,Q463H, K637E, M654R, K673R, L706S - доминантные и ассоциируются с частичными STATI-дефектами и микобактериальной инфекцией; мутации Q123H, L600P, 1758_1759delAG, 1928insA
являются рецессивными и сопровождаются полным sTAT1-дефектом и ассоциируются с чувствительностью к внутриклеточным и вирусным инфекциям. Мутации A46T, K201N, K211R, P696S - рецессивные с частичным дефектом STAT1, ассоциируются с внутриклеточными нетяжелыми и вирусными болезнями. Мутации C174R, A267V, T288A, Y170N, K286I, D165H, R274W, D165G, R274Q, M202I, M202V, Q271P - доминантные и ассоциируются с повышенной активностью
STAT1 и CMCD
этого цитокина, хотя также не находили четких взаимосвязей [1-3, 6, 7, 10, 13]. В сигнальном пути после взаимодействия IFNy с его R происходит тот же ряд (Рис. 1) фосфорилирований JAKs, затем внутриклеточной части R, цитозольного мономера STAT1, что приводит к их отделению его от R, димеризации и транслокации в ядро,чтобы модулировать экспрессию мишеневого гена. Затем в ядре происходит дефосфо-рилирование STAT1, после чего белок возвращается обратно в цитоплазму в виде гомодимера.
Именно наиболее значимыми для понимания роли генетических дефектов при СМС в последние 5 лет являются исследования мутации гена STAT1 (2хр.) [18-23].Интересно, что первые описанные мутации STAT1, повреждающие ДНК-связывающий домен (DBD), SH2- домен, хвостовой участок и любые другие мутации, изменяющие структуру CCD (K201N и K211R), как оказалось, снижают функции белка и связаны с чувствительностью к микобактериальному заболеванию (MSMD) с/без предрасположенности к вирусным, но не кандидозным инфекциями (Рис. 2) [19].
Все эти мутации гена белка STAT1, которые сопровождаются восприимчивостью или к микобактериаль-ным инфекциям (доминантные, с частичным дефектом белка), или склонностью к различным внутриклеточным и вирусным инфекциям (рецессивные с полным дефектом белка), или ассоциируются с нетяжелыми внутриклеточными и вирусными инфекциями (рецессивные с частичным дефектом белка), как следует из рисунка 2, достаточно редко выявляются до настоящего времени. И на этом фоне выделяется значительное число мутаций гена sTAT1, приводящих к cMcD.
На сегодняшний день известно 15 STATl-мутаций, ассоциированных исключительно с CMCD [17-23] и с повышением функции белка STAT1. Первоначально полагали, что мутации STAT1 у CMCD-больных, нарушающие структуру СС-домена, приводят к усилению функции белка (gain of function - GOF) только потому, что увеличивается его фосфорилирование. Так, при обработке клеток больных IFNy, IFNa и IL27, которые все преимущественно активируют STAT1, вестерн-блотингом показано увеличение фосфорилирования STAT1 в ядерных экстрактах клеток, по сравнению с контролем, только при гетерозиготности аллелей [19], что совпало с одновременно обнаруженным снижением дефосфорилирования белка. Напротив, при других мутациях (T385M и R274W) фосфорилирование STAT1 было подобно обычному, хотя дефосфорилирование снижалось. Эти данные подтверждают, что замещение аминокислотных остатков в STAT1 при некоторых мутациях приводит к повышению фосфорилирования, но вызывает снижение дефосфорилирования. Также обнаружили две новые мутации a537C>A(N179K) c/854A>G(Q285R) в STAT1 (у греческого и русского пациентов, что еще не вошло в рис.3), которые приводили к усилению активности у-активирующего фактора (GAF), регулирующего клеточно-зависимые ответы. Были проанализированы возможные патологические последствия этих мутаций сайт-направленным мутагенезом и исследованием GAF-зависимых клеточных ответов на разные концентрации yIFN. Установили, что клетки от больных с этими новыми мутациями, а также с известной при CMCD R274Q отвечали
в 2-3 раза выше, чем клетки от здоровых или клетки с генами повышенной чувствительности к микобак-териям. Эти данные показали, что вновь выявленные мутантные гетерозиготные аллели отвечают за активацию клеточных ответов на IFNy, один из ключевых цитокинов, активирующих STAT1. Отметим, что все как одна гетерозиготные мутации, ассоциированные с CMCD, повреждали структуру CCD STAT1, подтверждая ранее высказанное предположение, что это наиболее часто страдающий домен протеина у этих больных [17, 21]. Новая мутация Т385М, изменяющая DBD, подобно некоторым CCD-мутациям, приводит к повреждению дефосфорилирования STAT1 [19]. Однако считают, что сниженное дефосфорилирование может быть не единственным механизмом, ответственным за увеличение функции белка, например, повышенное сродство мутантного DBD STAT1 с у-активирующим фактором тоже может играть эту роль.
Последствием у большинства больных с мутациями, повреждающими CCD и DBD STAT1 c повышением его функции (GOF), оказывается снижение освобождения IL-17A и IL22 клетками ПК, стимулированными живыми и убитыми нагреванием С. albicans, что считают достоверным и воспроизводимым методом оценки повреждения IL17 Т-клеточно-опосредованного иммунитета [19]. При этом Candida-индуцированное высвобождение IFNy, IL1P и IL6 было аналогичным для клеток больных и контрольных лиц, что показывает интактность альтернативных цитокиновых путей (через IL6, IL12, IL23), включая TM-ответ. На основании полученных результатов пришли к заключению, что они соответствуют уже имеющимся клиническим наблюдениям о том, что IFNy не играет никакой чрезмерной роли ни в системном, ни в периферическом иммунитете против этого гриба. Так, пациенты с врожденным нарушением синтеза этого цитокина не страдают вообще кандидозом. А дефект ^17-продуцирующих Т-клеток, ответственный за повышенную чувствительность барьерных тканей к Candida-инфекции у больных CMCD, распространяется и на клетки, циркулирующие в крови. Была разработана предположительная схема участия STAT^ ответе на грибы и развития дефекта Ш7-Т-клеток у пациентов с CMCD с мутациями CCD и DBD STAT1, представленная на рисунке 3 (из [18]).
Pfiflgceytes'Epilhelial cells Tlymphocytes/NK cells
СитеЩ Opinion in Immunology
Рис. 3 (из [18]). Механизм развития ТЬИ7-ответа при распознавании грибов С. albicans
Показано, что в результате распознавания C. albicans через адапторную молекулу CARD9 индуцируется выработка провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и IL-23, фагоцитами и эпителиальными клетками. Эти
провоспалительные цитокины активируют STAT3 в T-ЛФ, индуцируя дифференцировку этих клеток в IL-!7-продуцирующие T-клетки - основные участники раннего инициативного ответа. Mутации, повышающие функцию STATl, ингибируют эту дифференцировку в ответе на IFN-a/ß, IFN-y, IFN-X and IL-27 или повреждают нормальный сигнальный путь через IL-6, IL-2l и/или IL-23 пока еще невыясненным и непонятным механизмом [l9-23]. C нашей точки зрения, повышение функции STATl может быть обусловлено отсутствием вступления в сигналлинг молекул, регулирующих процесс, таких как фосфатазы тирозиновых остатков - РТР, протеиновые ингибиторы активированных STAT-белков - PIAS, супрессоры цитокинового сигнала - SOCS [l5, l6]. Кроме того, повышенный уровень IFNy индуцирует рост активности индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в дендритных клетках, что приводит к чрезмерному образованию кинуренинов -продуктов распада триптофана, вызывающих апоптоз Т- и В-ЛФ и НК, а также были способны индуцировать транскрипцию гена Foxp3+клеток (Т-регуляторных) и супрессировать ген, кодирующий рецептор к ретино-идной кислоте (RORyi) на Thl7 (Рис. 3). Поэтому IDO в норме может быть истинным иммунорегуляторным механизмом, контролирующим баланс между Th17 и T-reg клетками, контролирующим развитие толерантности к грибам [9]. При мутациях, приводящих к увеличению синтеза IFNy, активация этих метаболических путей ингибирует дифференцир овку ТЬ17, синте з ими цитокинов и организацию полноценного раннего инициативного ответа, что может приводить к CMCD. При этом следует иметь ввиду, что IFNy синтезируется уже в ходе раннего контакта клеток барьерных тканей с патогенами [l6], а Т-регуляторы, способные прекрасно настраивать протективный антимикробный имму-
нитет для минимизации воспалительной иммунной патологии, являются интегральным компонентом нормального иммунного ответа и на грибы-комменсалы. Однако есть признаки, что индукция Трег избыточна у больных CMCD [7, 8, 13, 17, 20].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При анализе результатов многих исследований выявили, что мутации, повреждающие структуру или CCD, или DBD белка STAT1, приводят к похожим иммунологическим последствиям: повреждается развитие IL-17-продуцирующих T-клеток, сопровождаемое повышением STAT1-зависимых ответов на ингибиторы IL-17: IFN-y, IFN-a/p, IFN-X и IL-27. Однако иммунологический дефект может зависеть и от слабых STAT3-зависимых ответов, индуцированных IL-6, IL-21 и IL-23, необходимых для повышения STAT1-зависимых ответов на IL-17. Фенотипические проявления (клинические особенности) различных мутаций STAT1, изменяющих CCD белка, могут быть разными, вопреки похожим молекулярным и клеточно-иммуно-логическим признакам. Таким образом, расшифрована генетическая основа повреждения иммунитета при необычном ПИД, который проявляется нарушением устойчивости к одному слабо патогенному микроорганизму - грибам рода Candida, в отличие от других ПИД, обычно проявляющихся чувствительностью ко многим микроорганизмам [24]. Этими молекулярно-генетическими исследованиями подтверждены ранее высказанные мнения, что при СМС главным дефектом является нарушение регуляции синтеза цитокинов. Результаты исследований расширяют в целом наши знания о фундаментальных основах работы иммунной системы. Фактически получен ответ на вопрос, в чем важность установления этиологии и патогенеза имму-нодефицитов при СМС [3].
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Eyerich K., Eyerich S., Hiller J., et al. Chronic mucocutaneous candidiasis from bench to bedside// Eur. J. Dermatol. - 2010. - Vol. 3, №20. - P. 260-265.
2. Шабашова Н.В. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек и иммуногенетические механизмы врожденной чувствительности макроорганизма к грибам рода Candida// Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, №4. -С. 20-28.
3. Lilic D. Candida. Chapter 16. /In: Brown G.D. and Netea M.G.(eds.) Immunology of Fungal infections. - The Netherlands: Springer. - 2007. - P. 361-382.
4. Notarangelo L., Casanjva J.-L., Conole M.E., et al. For the International Union of Immunological Societies (IUIS) Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee// J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - №117. - P. 883-896.
5. Puel A., Doffinger R., Natividad A., et al. Autoantibodies against Il-17A, IL-17F, and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome tape 1//J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 207, № 2. - Р. 291-297.
6. Шабашова Н.В. Грибы и иммунитет (взаимоотношения грибов и макроорганизма-хозяина: от носительства до инвазии). Учебное пособие. - СПб.: СПбМАПО, 2009. - 93 с.
7. Romani L. Immunity to fungal infections// Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol.11, №4. - Р. 275-288.
8. Netea M. G. and van der Meer J. W.M. Immunodeficiency and genetic defects of pattern-recognition receptors// N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 364, №6. - P. 60-70.
9. LionakisM.S. Genetic susceptibility to fungal infections in humans// Curr. Fungal. Infec. Rep. - 2012. - Vol. 6, №1. - Р. 11-22.
10. Graaf C.A.A., Netea M. G., Dronthe J.P.H., et al. Candida-specific interferon-y deficiency and Toll-like receptor polymorphisms in patients with chronic mucocutaneous candidiasis// Nider. J. Med. - 2003. - Vol. 61, №11. - P. 365-369.
11. Hong M., Ryan K.R., Arkwright P.D., et al. Pattern recognition receptor expression is not impaired in patients with chronic mucocutaneous candidiasis with or without autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy//Clin & Exper Immunol. -2009. - Vol. 156. - P. 40-51.
12. Orlova E.M., Bukina A.M., Kuznetzova E.S., et al. Autoimmune polyglandular syndrome type I in Russian patients: clinical variants and autoimmune regulator mutatins// Horm. Res. Pediatr. - 2010. - Vol. 3, №6. - Р. 449-457.
13. Ryan K.R., HongM., Arkwright P.D., et al. Impaired dendritic cell maturation and cytokine production in patients with chronic mucocutanous candidiasis with or without APECED// Clin. and Exp. Immunol. - 2008. - №154. - P. 406-414.
14. Eyerich K., Foerster S., Rombold S., еt al. Patients with Chronic mucocutaneous candidiasis exhibit rediuced production of Th17-associated cytokines IL-17 and IL-22// J. of Invest. Dermatol. -2008. -Vol. 128. - P. 2640-2645.
15. Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S. Cell. and Molec. Immun. ELSEVIER Saunders. - 2015. - 535 p.
16. Черешнев В.А., Шмагель К.В. Иммунология: учебник. Серия: избранные труды лауреатов медали ЮНЕСКО, 2011. - М.: МАГИСТР-ПРЕСС, 2011. - 421 с. - ил.
17. Veerdonk F.L., Plantinga T.S., Hoischen A., at al. STAT1 Mutations on autosomal dominant cronic mucocutaneous candidiasis// N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 365. - P. 54-61.
18. Boisson-Dupuis S., Kong X.L., Okada S., et al. Inborn errors of human STAT1: allelic heterogeneity governs the diversity of immunological and infectious phenotypes//Curr. Opin. Immunol. -2012. - Vol. 24, №4. -P. 364-78.
19. Soltesz B., Toth B., Shabashova N., et al. New and recurrent gain-of-function STAT1 mutetions in patients with chronic mucocutaneous candidiasis from Eastern and Central Europe// J. Med. Genetics. - 2013. - Vol. 50. - Р. 567-578.
20. Smeekens S.P., Plantinga T.S., van de Veerdonk F.L., et al. STAT1 hyperphosphorylation and defective IL12R/IL23R signaling underlie defective immunity in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis. PLoS One 2011;6:e29248.
21. Liu L., Okada S., Kong X.F., et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis// J. Exp. Med. - 2011. - Vol. 208. - P. 1635-48.
22. Takezaki S., Yamada M., Kato M. , et al. Chronic mucocutaneous candidiasis caused by a gain-of function mutation in the STAT1 DNA-binding domain// J. Immunol. - 2012. - Vol. 189. - P. 1521-6.
23. Шабашова Н.В., Учеваткина А.Е., Фролова Е.В. и др. Иммунные нарушения у больных с разными клинико-генетическими вариантами хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек// Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15,
24. Casanova J.-L., Fieschi C., Bustamante J., et al. From idiopathic infectious diseases to novel primary immunodeficiencies// J. Allergy Clin Immunol. - 2005. - №116. - P. 426-430.
Поступила в редакцию журнала 29.02.2016 Рецензент: С.В. Столов
№4. - С. 3-8.
