CC BY
139
На базе психоневрологического отделения Архангельской областной детской клинической больницы (АОДКБ) под нашим наблюдением находилась группа детей с отклонениями НПР, состоящая из 121 ребенка 1-3 лет (средний возраст 2,2±0,99) с ППГМ, составивших основную группу (ОГ). Полученные результаты сравнивались с данными обследования 21 (средний возраст 2,5±0,78) ребенка контрольной группы (КГ), не имеющих в анамнезе ППГМ и отклонений НПР и относившихся ко II группе здоровья.
Было выявлено, что на детей с отклонениями НПР на фоне ППГМ, начиная уже с внутриутробного периода, одновременно воздействовало большее количество факторов (в среднем, 11,6) по сравнению с КГ (5,3); наибольшее количество действующих факторов воздействовало на детей с инфекционным поражением головного мозга (12,8).
Наиболее серьезные последствия ППГМ наблюдались у детей с инфекционным генезом поражения: низкие уровни физического развития и НПР, включая задержку психического развития (у 75,2%), нарушения поведения (77,1%); большая частота сопутствующей соматической и неврологической патологии с высоким показателем инвалидности (44,4%). У детей с ППГМ гипоксического генеза был отмечен более благоприятный прогноз. Худшие показатели ней-росонографии (НСГ) отмечены у детей с инфекционным генезом ППГМ: наименьшая частота нормальных результатов и двукратное увеличение частоты тяжелого вида церебральной патологии - перивен-трикулярной лейкомаляции (ПВЛ). Длительно существующие участки с повышенной эхогенностью пе-ривентрикулярных областей значительно ухудшали прогноз в группах доношенных и, особенно, недоношенных детей, поскольку на первоначальные изменения наслаивались другие нарушения (в частности, увеличение желудочков мозга, расширение межпо-лушарной щели, утолщение эпендимы желудочков, спайки), обусловливая массивность повреждения незрелого мозга. По мере нарастания степени недоношенности происходило не только увеличение частоты отдельных вариантов поражения головного мозга, но и их утяжеление (субэпендимальные кровоизлияния (СЭК) чаще осложнялись внутрижелудочко-выми (ВЖК)), а также повышение массивности комбинаций. Поскольку массивность церебральных нарушений у детей с ППГМ чаще приводит к задержке развития, прогностически неблагоприятны сочетания ишемических, инфекционных, геморрагических, лик-вородинамических изменений, обнаруживаемых при НСГ. Транзиторные ишемические изменения пери-вентрикулярных зон у доношенных детей ОГ с доминирующим гипоксическим этиологическим фактором поражения головного мозга при отсутствии судорог сопряжены с низкой вероятностью формирования задержки в развитии.
Нами изучены особенности поведения детей раннего возраста с ППГМ. Поведенческие расстройства в ОГ встречались достоверно чаще КГ (р<0,001). Чаще всего у детей ОГ отмечали неспокойное засыпание и сон - 62,4% (р<0,001), малоактивный характер бодрствования - у 23,9% (р<0,001), по сравнению с КГ дети
ОГ были менее подвижными (р<0,01), лишь 45,9% из них проявляли интерес к окружающим (р<0,05).
Эффективность процесса реабилитации была значительно выше при комплексном подходе к оказанию помощи при условии взаимосвязи и согласованности действий всех участников реабилитационного процесса. На фоне проведенного комплексного восстановительного лечения к моменту выписки улучшение состояния было отмечено у 61,2% детей раннего возраста с ППГМ, еще у 16,5% - незначительная динамика, у 22,3%, несмотря на проведенное лечение, состояние не изменилось. Однако максимальный эффект после проводимого лечения, как правило, наступал через 3-4 недели после завершения курса. Чаще всего критериями эффективности проведенного лечения служили: улучшение моторики (33,1%), повышение активности (23,9%), улучшение эмоционального тонуса (13,2%); у 1,7% детей лечащим врачом было отмечено улучшение внимания и более спокойное поведение. У детей с инфекционным гене-зом ППГМ, несмотря на улучшение двигательной способности, не было отмечено повышения активности и улучшения эмоционального фона, что может быть расценено, как прогностически менее благоприятное состояние в плане дальнейшего НПР ребенка. Для детей с ППГМ гипоксического генеза был отмечен наиболее благоприятный прогноз в отношении коррекционных возможностей.
На основании проведенного исследования можно заключить, что наиболее серьезные последствия ППГМ наблюдаются у детей с инфекционным гене-зом,у детей с ППГМ гипоксического генеза прогноз НПР наиболее благоприятен.
Литература:
1. Лильин Е.Т., Иваницкая И.Н. Пренатальная диагностика перинатальных нарушений центральной нервной системы и проблемы ранней реабилитации // Детская и подростковая реабилитация. - 2004. - № 2. - С. 7-10.
2. Georgdsottir I. Extremely low Birthweight Infants in Iceland. Neurodevelopmental profile at five years of age // Laeknabladid. - 2004. - Vol. 90, № 11. - P. 747-754.
ШИЗОФРЕНИЯ.
НОВЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
А.И. Воронов, В.Л. Дресвянников, К.В. Пухкало
НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирс Новосибирская ГМА, Россия ГНОПБ №5, г. Новосибирск, Россия
В ходе клинического эксперимента открыт принципиально новый способ купирования приступов шизофрении. Найден короткий, неинвазивный способ доставки управляющих цитокинов в лимбическую систему мозга. Получены убедительные доказательства аутоиммунной природы патогенеза шизофрении.
Уже более полувека, со времени открытия нейролептиков в 1952 году, в шизофренологии не случилось никаких масштабных, или принципиально но-
вых открытий. До сего дня нет единого взгляда на этиологию и патогенез шизофрении. Однако, мы уверены, что достижения современной иммунологии, открытие новых передатчиков и модуляторов нервного возбуждения в ближайшие годы коренным образом изменят облик описательной психиатрии. А пока, все споры соперничающих психиатрических школ сводятся к различной трактовке одних и тех же симптомов, в разных транскрипциях наполняющих собой истории болезни. Отсутствие надежных биологических маркеров, полиморфность клинических проявлений, вынуждают психиатров по крупицам, как мозаику, собирать и описывать клиническую картину заболевания. Бредовые высказывания, нелепые поступки, приказы и коментарии «голосов из космоса» - занимают большую часть текста, но не ведут к пониманию механизма развития заболевания.
Диагноз «шизофрения», до настоящего момента, ставится исключительно по клиническим признакам, поэтому, чтобы не ошибиться, приходиться ждать пока они накопятся в достаточном количестве. И все же, не смотря на многочисленные инсинуации вокруг окончательного диагноза, шизофрения всегда была и остается клинической реальностью - эта патология занимает более половины всех коек в любой психиатрической больнице.
Неопровержимо доказано, что у всех лиц, страдающих шизофренией, обнаруживается повышенная дофаминергическая активность в мезолимбическом пути и сниженная в мезокортикальном. Поэтому, открытые в 1952 году нейролептики, подавляющие дофаминовую и серотониновую активность, составляют основу современной терапии заболевания. Негативный симптомокомплекс, в отличие от психопродуктивного, практически не поддается воздействию нейролептиков. «Раннее слабоумие» (фр. Шшепсе ргесосе) - неизбежный специфический исход шизофрении. Нарастающий, от приступа к приступу, дефект приводит лечащих врачей в терапевтическое уныние. Абсолютное большинство известных нам психиатров, в попытках купировать бредовую и га-люцинаторную симптоматику, начинают с галопери-дола, потом назначают атипичные нейролептики, наращивают дозы, иногда до токсических и, если не получают эффекта, - возвращаются к галоперидолу и аминазину...
Обширное исследование Роберта Уайтэкера [1] показало, что антипсихотические препараты временно приглушают внешние проявления психоза, но после длительного применения делают пациентов биологически более склонными к психозу. Интересно отметить, что введение психотропных препаратов больным шизофренией приводило к ухудшению одного из иммунологических показателей тяжести процесса - еще большему уменьшению пропорции Ту клеток в периферической крови этих больных.
Вместе с тем, клинический диагноз, означающий, по сути, и план лечения и вероятный прогноз, ставится осторожно, только в клинике, после длительного наблюдения, часто в весьма завуалированной форме (например: полиморфное психотическое расстройство). Бывает, что диагноз устанавливается
голосованием. И пока это оправдано. Потому, что после установления этого диагноза, пациент теряет социальный статус, как правило, получает инвалидность пожизненно, становится тягостной обузой для родственников и балластом для государства. Самые современные лекарства пока не в состоянии предотвратить наступления дефекта. Дальнейшее их совершенствование делает лечение все дороже, принципиально не влияя на конечный результат. Нейролептики не останавливают разрушительный аутоиммунный процесс, каждый приступ пациент теряет известную часть нейронов, а с ними и возможность восстановления прежних параметров личности. Если оптимальная цифра клинического улучшения по Шкале Позитивных и Негативных Синдромов (PANSS) составляет 60%, то четыре месяца адекватной терапии больных шизофренией дают его лишь в 10%, а двенадцать месяцев - в 20% случаев.
Нейролептики, даже самые современные - тупиковый путь!
Эта статья написана специально для того, чтобы поиски «другого» пути вдохновили новых исследователей. В ходе клинического эксперимента мы убедились, что существует другой путь, менее затратный и значительно более результативный. Полученные нами клинические результаты позволяют надеяться, что в ближайшее время аутоиммунная теория шизофрении будет признана единственно верной, а дофаминовая, серотониновая и иные, основанные на эксперименте теории, станут ее составными частями. Аутоиммунная деструкция нейронов и глии останется единственным объяснением этиологии и патогенеза шизофрении. Диагностические критерии МКБ-10 и DSM IV-TR будут пересмотрены. Господство нейролептиков «канет в Лету», а психиатрические стационары постепенно освободятся от хронических больных.
Современным психиатрам вышесказанное может показаться пустым посылом и далекой мечтой, но мечта это двигатель науки! А пока мы находим утешение в том, что отказ от ложного пути сам по себе представляет немалый успех ищущей мысли!
Позвольте начать с клинического примера из нашей практики; Больная Л, 19 лет. Два эпизода; Первый в 17 лет. Девушка отлично училась в 11 классе специализированной биологической школы, проживала в общежитии при школе, отличалась веселым характером, активной жизненной позицией. Приезжая домой из школы, всякий раз делилась с родными впечатлениями прожитой недели, за что ее прозвали «щебетуньей». Неожиданно, на зимних каникулах, без видимых причин замолчала, «пропала энергия, погрузилась в собственные мысли», появилась тревога, страх. Сразу после новогодних каникул, один раз посетив школу, девочка прекратила обучение. Без видимой причины перестала спать и две недели, со слов матери и самой пациентки, не спала вовсе. Ночами «лежит с открытыми глазами, вздрагивает при малейшем шорохе». За эти недели посетила нескольких невропатологов и психотерапевтов. По их совету, в течение дня изматывала себя физически, «по нескольку часов хожу на лыжах, хотя сил нет». Днем
пациентка принимала грандоксин, а на ночь нокси-рон, самостоятельно увеличивая дозу до токсичной. Однако сон отсутствует уже больше недели; «не могу заснуть даже на минуточку, пища стала безвкусной, кушать совсем не хочется». Селедка, (которую девочка всегда очень любила) «стала пахнуть неприятно» и этот запах преследует ее уже неделю, хотя рыбы рядом нет. Несколько дней подряд слышит сверху мужской голос, который «шепотом заставляет повеситься». Жалуется на «безотчетный страх, напряжение, чувство необъяснимой, щемящей тоски в груди». Наследственность отягощена. Один из кровных родственников отца комиссован из армии, слышал голоса, периодически госпитализировался, и всю жизнь находился на учете в ПНД с диагнозом шизофрения.
В день обращения пациентка была специально проконсультирована тремя опытными психиатрами. Последовательно, не зависимо друг от друга, после клинического осмотра, каждый врач сделал вывод, что в данном случае речь может идти только о дебюте шизофрении (Б20.0 дебют). Перспектива рисовалась безрадостная. С информированного согласия родственников и самой пациентки, решено было пойти на эксперимент, обязательным условием которого был отказ от традиционно применяемых нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов.
Подобная ситуация в нашей практике была уже не первой, а поскольку все предыдущие закончились благополучно, то вместо традиционных нейролептиков, назначен криоконсервированый композиционный раствор цитокинов (КККРЦ); в виде ингаляции, через нос, объемом 10 мл. Через 8 часов ингаляцию повторили. Через час после второй ингаляции напряжение и страх исчезли, перестала слышать «шепот сверху, заставляющий ее повеситься». Еще через 8 часов произведена третья ингаляция, после которой девочка заснула (впервые за две недели) и проспала 9 часов.
Наблюдение в течение двух суток психопродуктивной симптоматики не выявило. Пища приобрела естественный вкус, неприятный «запах селедки» -исчез. Девочка с удовольствием покушала. Без дополнительных назначений стала спать по 6 часов в сутки. Через три дня выписана домой под наблюдение матери (деревенского фельдшера) с условием вернуться в стационар при изменении состояния.
Дома, в первую ночь спала только два часа. Проснувшись в час ночи, стала тревожно озираться и спрашивать маму «кто за нами следит?». Сообщила, что на нее «из- за шкафа смотрят два больших глаза, величиной с кулак». Утром возвращена в стационар, где в течение суток проведено две ингаляции. После второй девочка заснула и проспала 8 часов. Следующие пять дней ингаляции КККРЦ проводились ежедневно, в утренние часы. Девочка повеселела, о пережитых галлюцинациях рассказывала спокойно, стала говорить, что «может быть их и не было, просто так привиделось», хорошо ела и спала не меньше 6 часов в сутки. Через неделю наблюдения, с портативным небулайзером, переведена на амбулаторное лечение. Ингаляции осуществлялись ежедневно, в течение двух месяцев, без перерывов, по 10 мл.
КККРЦ, в утренние часы. В течение февраля и марта спала самостоятельно, сначала по 4-6 часов, потом по 6 -8 часов. Делала всю домашнюю работу, ходила с мамой в амбулаторию и на вызов к ее пациентам. Поведение в этот период отличалось несамостоятельностью, подчиняемостью, пассивностью, заторможенностью. По оценке мамы «тормозила», «держалась за юбку». Пыталась читать учебники, но ничего не запоминала. В течение апреля курс ингаляций КККРЦ продолжался ежедневно. Работоспособность прогрессивно улучшалась, в начале мая стала посещать школу. Лечение прекращено, всего на курс использовано 108 ингаляций КККРЦ. Нейролептики, транквилизаторы и антидепрессанты не применялись. Девочка успешно сдала ЕГ в специализированной биологической школе Новосибирска. и поступила на педиатрический факультет медицинской академии. Катамнез один год. Настроение устойчивое, сон крепкий, иногда спит даже днем (на лекциях), аппетит прекрасный. Психопродуктивной симптоматики нет. К пережитым галлюцинациям критика полная. По оценкам всех психиатров, наблюдавших пациентку в остром состоянии, шизофренический дебют закончился без признаков дефекта, что само по себе замечательно. Оценка по шкале РА№8 100%.
Второй эпизод. Больная Л. Ровно через год, в период сдачи зимней сессии, пропал сон, появились слуховые и зрительные галлюцинации. Симптомы психического автоматизма. Пациентка перестала спать, «начала понимать язык собак и кошек, мысленно общалась с ними», «видела Бога, похожего на пожилого человека. Бог поцеловал ее в лоб и сказал, что «все у нее будет хорошо», «в общежитии ее поведением управлял черт, принявший образ охранника. Управлял мыслями и действиями на расстоянии, заставлял куда-то бежать, бинтовать голову, отдавать золотые украшения посторонним людям.», «боялась отца и мать, потому, что внутри них она видела дьявола». Многочисленные голоса постоянно звучали в голове. Раздала все свои золотые украшения, перестала ходить в институт, ничего не ела. В состоянии острого психоза (Б20.0) была госпитализирована в психиатрическую больницу, где в течение полутора месяцев была резистентна к высоким дозам галопе-ридола, клопиксола, аминазина. Не смотря на назначение циклодола, развился нейролептический синдром, осложненный каловым завалом (вначале ошибочно принятый врачами за 17 недельную беременность). Всюду видела «смотрящие на нее нечеловеческие глаза». Все время госпитализации «пела и плясала» в наблюдательной палате, часто персонал вынужден был фиксировать пациентку к кровати. Через полтора месяца, ввиду явной неэффективности проводимой терапии, родители подписали информированное согласие и обратились к уже применявшейся в первом приступе методике.
Перед началом цитокинотерапии - осмотрена консилиумом врачей и проф. В. Л. Дресвянниковым. Диагноз; Шизофрения, параноидная форма. Галюци-наторно-параноидный синдром. (Б20.0) Все нейролептики, транквилизаторы и корректоры отменены. Первые трое суток ингаляции проводились каждые 8
часов, причем первые ингаляции осуществлялись не полностью из-за психической неадекватности и крайнего возбуждения пациентки. Изрисовала всю палату «глазами и символами». Видела «дьявола» внутри отца и матери, которые попеременно за ней ухаживали. Слышала мужские и женские голоса, целые хоры постоянно пели ей песни. Разрисовывала себя косметикой, в самых немыслимых местах украшала себя бантиками и т.д. Двигательно расторможена, постоянно «поет и пляшет». Вместе с тем, уже после третьей ингаляции немного успокоилась, появился самостоятельный сон, а на пятые сутки галлюцинации полностью прекратились. Ингаляции стали осуществляться через 12 часов. Пациентка отмыла палату от своих рисунков, стала выходить на улицу, работала на чистке снега. Однако не в состоянии была сосредоточиться и выполнить простейшие арифметические действия. На пятнадцатые сутки переведена на однократный режим ингаляций в утренние часы. Стала много спать, в том числе и днем. Самостоятельный сон более 10 часов в сутки. Появилась вначале частичная, а к концу месяца полная критика к пережитым галлюцинациям. Через месяц цитокинотерапии стала производить математические вычисления без бумаги и компьютера (до этого не в состоянии была отнимать от ста по семь). Однако продолжала испытывать трудности при пересказе простых текстов. Читала нехотя и с трудом. К концу второго месяца ингаляции проводились один раз в двое суток. Читать стала охотнее. Правильно пересказывала суть прочитанного. Эмоции полностью восстановились, критика к пережитому состоянию полная. Терапия прекращена. Признаков дефекта нет. Оценка по шкале РА^8 92%.Катамнез два года.
Вопреки сложившейся практике, клинический случай представлен читателю в начале статьи. Сделано это для того, чтобы его результат, как самый важный аргумент в пользу аутоиммунной теории шизофрении, отчетливо прозвучал в самом начале и оставшиеся в нашем распоряжении доказательства, только дополнили общую картину. Дело в том, что аутоиммунная теория шизофрении не нова. Предположения на этот счет в двадцатых годах прошлого века высказывали психиатры Е.К.Краснушкин (1920) и П.Е. Снесарев (1934). В конце шестидесятых годов в США и России велись успешные работы по обоснованию этой теории.
Исследователи Хис и Крапп, используя метод иммунофлюоресценции, доказали, что у больных шизофренией имеется атипичный иммуноглобулин, антитело, вступающее в реакцию с элементами мозговой ткани. В восьмидесятых годах прошлого столетия в Томской психиатрической больнице, Т. П. Вет-лугиной, получены убедительные данные активации В клеточного звена гуморального иммунитета и специфической дисфункции иммунитета Т-клеточного звена при шизофрении. Именно ее многолетнее, кропотливое исследование вдохновило нас провести первые клинические испытания терапевтического действия цитокинов.[2] Мы надеемся продолжить исследование, ибо, в цепи доказательств ничто не может перевесить достигнутый клинический резуль-
тат, тем более что он далеко не единственный. Мы ведем наблюдение за пациентами с установленным диагнозом шизофрения, которые после применения цитокинов имеют многолетнюю ремиссию.
Бурно развивающаяся иммунология не позволяет большинству моих коллег следить за научными спорами вокруг ее достижений. Поэтому краткий экскурс в иммунологию, точнее в психонейроиммуно-логию может оказаться полезным для психиатров моего поколения.
Организм человека состоит из отдельных клеток. Таких клеток около 300 типов. Есть даже безъядерные. Все до одной клетки произошли из единственной оплодотворенной яйцеклетки, следовательно, имеют одинаковый код генетической информации. В разных, по функции, клетках одного организма «работают» разные участки этого кода. Если в процессе бесчисленных делений генетический код меняется, специальные клетки атакуют изменившееся «родное» ставшее «чужим». Чтобы сохранять единство целостного организма, все, как бы «отдельные» клетки, обмениваются между собой информацией. Информация передается двумя способами; первый - кодированными электрическими сигналами. Второй, с помощью вполне материальных объектов, представленных различными молекулами, иначе называемые цитокинами. Информация кодируется их химическим составом и пространственной конфигурацией. В специализированных нейронах - это нейротрансмит-теры, иначе медиаторы (например дофамин, серото-нин, норадреналин и т.д.). Микропузырьки с этими, или подобными веществами несут информацию в пределах синапса, то есть совсем недалеко. Но в принципе, образовавшись в одном месте, цитокины способны нести информацию по всему организму. Прочитать эту информацию могут только те клетки, которым она адресована, т.е. имеющие на своей мембране специальные рецепторы. Поэтому «почта» всегда находит адресатов способных «прочесть послание». После считывания, клетки, которым передано послание, видоизменяют свою деятельность. Например, начинают делиться (пролиферировать). Или саморазрушаются (апоптоз), или секретируют гормон. Собственно гормоны - это не что иное, как комплекс цитокинов, посланных группой специализированных клеток (железой) в качестве приказа другим клеткам. Такие информационные обмены всегда сбалансированы, весьма сложны и исследованы только частично. Количество специализированных иммунных клеток весьма велико и психиатру-клиницисту понять принципы их взаимодействия, не просто.
Большую наглядность в понимании устройства иммунной системы придаст сравнение организма с жестко организованным государством, многочисленные армии которого при поддержке всего населения вынуждены вести постоянную борьбу с окружающими племенами. Одновременно с этим, такое «воображаемое, абстрактное» государство (организм) должно держать в постоянной готовности специальные подразделения против внутреннего врага (например раковых клеток).
Центральное управление, имеется в виду головной и спинной мозг, надежно укрыто в «столице» за тройной стеной, (три мозговых оболочки, плюс многослойный гематоэнцефалический барьер). Такие мощные укрепления обеспечивают постоянно ровную и спокойную обстановку в «столице». Что бы ни творилось в «империи», - мозг старательно поддерживает постоянный уровень комфорта «для себя любимого».
По всей «империи» построены специальные укрепленные поселения, где рождаются, выращиваются и воспитываются будущие воины для армии и специальных полицейских подразделений. Анатомически -это ниши между костными трабекулами, где надежно укрыт красный костный мозг. Именно тут, в окружении клеток поддержки, стволовые клетки в течение всей жизни делятся и пополняют армию лейкоцитов, нейтрофилов, натуральных киллеров, В клеток, Т клеток хелперов (помошников) и Т клеток супрессоров (миротворцев). Огромное количество появившихся клеток тут же подвергается испытанию. Все не способные «носить оружие» или способные обратить его против собственных клеток - безжалостно уничтожаются.
Та часть клеток, которая признается «чужой» (не способной сражаться за империю) уничтожается еще до появления на их мембранах специальных рецепторов (вооружения). Всед за этим, уничтожаются те «солдаты», (читай Т и В бластные клетки), которые способны направить выданное им оружие против своих. В прекрасном учебнике А. А. Ярилина этот процесс более удачно сравнивается с алфавитами разных языков. Из такого, абсолютно полного буквенного набора вначале выбрасываются все иностранные буквы, а затем исключаются буквы, с помощью которых можно написать слово «человек». Оставшиеся буквы и представляют полный набор иммунных клеток, не способный однако воевать против человека. [3]
Все население «империи» имеет примитивное, неспециализированное, подручное оружие против чужаков (система комплемента). До подхода военных отрядов население, партизанскими способами, «с косами и вилами» окружает врага и связывает его действия (неспецифическое воспаление, температура, отек, систВоенные команды в «империи» отдаются четко, а главное, надежно дублируются несколькими видами связи. «По телеграфу» - кодированными электрическими разрядами нейронов по нервным волокнам. «Письменными приказами» - цитокинами. Но каждый житель (каждая клетка) знает, как ему действовать и без приказа по сложившимся правилам, обычаям, неписаному закону (эти правила поддерживаются определенным уровнем гормонов). На опасных направлениях, провинциальное население (все находящиеся рядом с «чужаками» клетки), устраивает «противотанковые ежи, копает рвы, наполняет их водой» и т. д. в переносе на организм - это создание защитных барьеров в виде слезы, соляной кислоты желудочного сока, ферментов слюны, ушной серы, носовой слизи и т.д. Пока противник, например бак-
терия, пытается пробиться через такие барьеры, иммунитет готовит специальные войска.
Из отобранных воинов (лейкоцитов), в закрытых поселениях, (костном мозге), готовят специалистов -воинов - оружейников. Это В-клетки, которые расселятся по всей империи и постоянно производят «снаряды, мины и гранаты» - (антитела) против агрессоров, причем против каждого типа агрессора индивидуально, сообразуясь с их особенностями и вооружением.
Готовят там и специальные Т-клетки (натуральные киллеры). В империи, кроме того, есть уникальная, хорошо укрепленная военно - диверсионная школа (вилочковая железа,). В этой железе Т-клетки проходят особое обучение. Там они разбиваются на несколько отрядов. Т-хелперы, Т-супрессоры, натуральные киллеры. Их взаимодействием и присутствием соответствующих цитокинов определяют тип иммунной защиты. Типов защиты всего два (ТЫ или ТЬ2). Взамен погибшим, военное училище постоянно готовит новые кадры.
Например, при шизофрении аутоиммунная агрессия против клеток собственного мозга идет по типу ТЬ2. Последнее доказано работами Т.П. Ветлу-гиной. [2] То есть, в очаге «командуют» цитокины, обуславливающие аутоиммунную деструкцию второго типа.
Многочисленные отряды специальных войнов (Т-клетки) выйдя из укрепленных поселений, отправляются в тимус (вилочковую железу), обучение в которой сделает их офицерами, разделит на отряды, каждый отряд снаряжается оригинальным оружием (интерфероны, перфорины, интерлейкины), и потом они все время будут мигрировать по всему организму с целью отыскать и уничтожить врага. Часть из них превратится в инструкторов, прекрасно знающих, как победить старых врагов. Это клетки памяти. Они живут долго. Таких клеток достаточно и среди оружейников (В-клеток памяти).
Инструкторы (клетки памяти), сохраняют данные об оружии прошлых агрессоров, чтобы в случае повторного нападения быстро отразить атаку, точно зная, каким оружием бить старого агрессора. (приобретенный иммунитет). Большинство войск, как и положено, расквартировано вблизи границ. Везде существуют «оружейные мастерские» постоянно кующие разные виды оружия (антитела) против разных врагов (В клетки).
Великолепные дороги империи, (кровеносные и лимфатические сосуды) позволяют значительным военным подразделениям Т клеток вместе с вспомогательными отрядами (Т хелперы), быстро прибывать на место агрессии и подавлять внешнего и внутреннего врага. В военных поселениях (лимфоузлах) идет интенсивный обмен информацией между разведчиками, вспомогательными войсками и воина-ми.(Т клетки хелперы, супрессоры и т.д.)
Так, в общих чертах, должна работать иммунная система. Но в какой империи обходилось без «изменников». Речь в данном случае идет не о простых клетках, изменившихся в процессе деления и угрожающих организму бесконтрольной пролиферацией (на-
пример, рак). Раковые клетки до поры до времени уничтожаются безжалостно, как чужие. Все дело портят «интриги офицеров - изменников», (собственных, уже обученных Т- и В-лейкоцитов) которые повернули выданное им оружие против своих. Это и есть аутоиммунная агрессия против собственных «за-барьерных» органов, например мозга. При шизофрении Т-лимфоциты атакуют собственные нейроны и швановские клетки мозга, извращая передачу сигналов. Небольшое количество таких изменников (аутоиммунных лейкоцитов) не опасно империи, но стоит нарушиться кокому-либо барьеру (например гемато-энцефалическому) и аутоиммунные «заговоры» могут погубить всю империю (читай центральную нервную систему). Такие процессы лежат в основе не только шизофрении, но и других нейродегенеративных заболеваний.
В организме человека щитовидная железа, хрусталик глаза, кохлеарный орган, ткань половых желёз, а главное, весь головной и спинной мозг воспринимаются иммунной системой, как иммунологически чуждые. В норме иммунная система как бы «не знает» о существовании этих органов потому, что они защищены особым, сложно устроенным «барьером», состоящим из многих слоев специальных клеток. Через «барьер» в норме не проникает «ничего лишнего». У здоровых людей к забарьерным тканям, в организме, формируется иммунологическая толерантность (иммунное безразличие). Иммунная толерантность к собственным антигенам поддерживается на протяжении жизни множеством механизмов, которые не позволяют образовываться специальным белкам (антителам) и аутореактивным лимфоцитам, способным повреждать собственные клетки и ткани организма. Если эти механизмы не работают или функционируют недостаточно, (как при шизофрении)- то начинается продукция аутоантител и аутоагрессив-ных лимфоцитов, вызывающих хронические воспалительные процессы, разрушение клеток и деструкцию отдельных тканей. (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, тиориедит Хасимото и т. д.) Мы уверены, что таков и патогенез шизофрении. Наследственная генетическая несостоятельность в сочетании со средовыми факторами (гармональные колебания в пубертатном периоде, нейротравма, нейроинфекция, переутомление) приводят к прорыву гематоэнцефа-литического барьера и последующей аутоиммунной атаке. Приблизительно тот же процесс осложняет течение инсульта и черепно-мозговой травмы. Известная дисфункция этого барьера наступает в период естественных гормональных колебаний. Например, в период полового созревания. В этот период у генетически предрасположенных субъектов дебют шизофрении наблюдается чаще. Иммунная система, без видимых причин, вдруг «обнаруживает» «чужой» орган и начинает против него интенсивную иммунную атаку. Этот процесс можно сравнить с ситуацией, когда травма одного хрусталика ведет к иммунной атаке против другого хрусталика и человек слепнет на оба глаза. То же самое происходит в результате травмы, или воспалительного процесса в кохлеар-ном органе. Через небольшой период времени им-
мунная атака на второй орган вызывает глухоту и потерю равновесия. В случае геморрагического инсульта, травмы черепа, гнойного менингита, или временной, обусловленной резкими колебаниями гомео-стаза, несостоятельности гематоэнцефалического «барьера», например при шизофрении - ткань мозга будет подвергнута иммунной атаке и разрушению. Клиническая картина последствий этой атаки всецело будет зависеть от топики и глубины поражения. Именно поэтому клинические проявления шизофрении столь различны, даже у однояйцевых близнецов.
Такая несостоятельность гематоэнцефалического барьера может иметь, в том числе и генетические, наследственные причины.
Тридцать лет назад, при шизофрении, предполагался дефект по крайней мере двух генов [4]. Непрерывный тип ее течения чаще ассоциируется с ИЬА-А10, тогда как ИЬА-Б12 чаще сочетается с приступообразно текущей шизофренией.
Обзор 2003 года обнаруживает 7 таких генов. В двух более свежих обзорах утверждается, что эта связь наиболее сильна для генов, известных как дис-биндин ^уБЫМт, БТОБР!) и нейрегулин-1 (пеиге^Ип-1, МЯв1), и множеством других генов (таких, как СОМТ, Яв84, РРР3СС, 2БИИС8, Б18С1, и АКТ1). Кроме того, у пациентов с шизофренией чаще отмечаются «блуждающие» гены. Паттерн их наследственного материала нерегулярен. Иногда какие-то гены отсутствуют, а иногда повторяются два и более раз[5].
Вероятнее всего, даже одинаковые по клинике формы шизофрении, генетически отличаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наследственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие картины и течения различных форм заболевания.
Для лучшего понимания оригинального, применяемого нами способа доставки комбинации цитоки-нов в лимбическую систему мозга: напомним основные анатомические особенности васкуляризации обонятельной системы и устройства носового теплообменника. Существуют «реки империи» - кровеносные и лимфатические сосуды и «каналы империи» - система ликвородинамики в головном и спинном мозге. Кровоснабжение области носогубного треугольника, всех раковин и слизистых носа осуществляется артерией напрямую связанной с внутричерепными сосудами (анастомоз). Поэтому некоторые вещества, например хороший коньяк, моментально попадают в систему сосудов мозга, если закапать его в нос, глаза, а лучше «немного понюхать, слегка покачивая бокал». Или некоторые наркотики, например кокаин, героин, 1ЖИ 250 «соль» -вовсе не обязательно вводить в вену, чаще их просто нюхают.
Кроме того, в нашем случае чрезвычайно важно, что человеческий мозг, именно в области обонятельных полей слизистой верхнего носового хода непосредственно контактирует с внешней средой. Обонятельная система - это единственный анализатор, в которой сенсорные нейроны (читай участок мозговой ткани) имеют непосредственный контакт с внешней средой. Ее рецепторы лежат на поверхности, в толще
слоя слизистой обонятельных зон. Посредника, передающего элемента, нет! Площадь такого контакта у человека может достигать десяти квадратных сантиметров, что вполне достаточно для правильно организованной ингаляции.
Обонятельные эпителиальные клетки непосредственно воспринимают внешние воздействия. Отходящие от обонятельных нейронов длинные и тонкие аксоны, проецируются в обонятельную луковицу, нейроны последней дают начало аксонам заканчивающимся синаптическими контактами на клетках обонятельной коры. Передача сенсорных сигналов в лимбическую систему осуществляется поразительно прямым путем. Обоняние функционирует как распознаватель градиентов интенсивности концентрации большого спектра веществ, в первую очередь опасных для макроорганизма. [6].
Фактически, в данной ситуации, имеется прямой и удивительно короткий путь для цитокинов, способных быстро попасть в подкорковые области не только с током крови, но и по нервным обонятельным волокнам - аксонам. Исследователи обнаружили, что аксонным транспортом в тело нейрона могут передвигаться даже частички пыли. Есть данные, что микроскопическая токсическая пыль может попадать в мозг через обонятельную луковицу (опыты на крысах) [8]. Попадание, микродоз цитокинов на обонятельную зону слизистой носа ведет к немедленному их всасыванию и в нашем случае, создает их терапевтическую концентрации. Проникая в артериальное кровяное русло в непосредственной близости от анастомоза супраорбитальной и внутримозговой артерии, цитокины мигрируют по вилизиевому кругу в область основания мозга, то есть в кровеносные сосуды лимбической системы, где анатомически фокусируются эмоции. (При шизофрении эмоции страдают в первую очередь).
Следует отметить еще одно замечательное обстоятельство; подслизистый слой крыши носа в области обонятельных пятен (площадь от 5 до 10 см квадратных) и обонятельная луковица содержат гли-альные и нейральные стволовые и прогениторные клетки. При постоянной естественной гибели рецеп-торных нейронов, практически соприкасающихся с агрессивной внешней средой, в норме, регенерирующие аксоны этих клеток полностью восстанавливают утраченные синаптические связи [7]. Постоянный нейрогенез в обонятельной системе- это один из древнейших защитных механизмов. Отсюда стволовые клетки с большой вероятностью могут мигрировать в очаги аутоиммунной деструкции, превращаться там в нейроны, более того брать на себя функции погибших нейронов. Стволовые клетки мозга способны активироваться, активно продвигаться в область поражения (например, после инсульта, травмы). Они способны не только превращаться в нейроны, строму и глию, но даже замещать погибшие нейроны, а возможно и встраиваться в нейронные ансамбли. Открыты области в переднем мозге человека, где в течение всей жизни новые нервные клетки, вопреки утверждению, все-таки образуются. В переднем мозге, кроме того, постоянно присутствуют глутаматер-
гические нервные клетки, которые регулярно делятся. Их обнаруживает конкретный фактор транскрипции: Tbr2, который есть только в клетках-предшественниках данных клеток.
Пока хоуминг (автономная миграция иммунных клеток по градиенту цитокинов) стволовых клеток мозга убедительно продемонстрирован только на мышиной модели. У крыс и мышей стволовые клетки мигрируют из неповрежденных участков в соседние поврежденные ткани головного мозга. Там они образуют зрелые нейроны, тем самым, производя замену поврежденных нервных клеток новыми. У крыс ней-рональные стволовые клетки располагаются поблизости от боковых желудочков мозга. Их перерождение в нейроны идет очень интенсивно. У взрослых крыс за месяц из стволовых клеток образуется около 250000 нейронов, замещая 3% всех нейронов гиппо-кампа. Продолжительность жизни таких нейронов, для крыс, очень высока - до 112 дней. Стволовые нейрональные клетки преодолевают длинный путь (около 2 см). Они также способны мигрировать в обонятельную луковицу и там превращаться в нейроны. По словам Магдалены Гоц, «нервные клетки-предшественники могут образовывать новые нервные клетки в соседней коре головного мозга, например, после его травмы» [8].
У человека в исследовании Z. Liu и соавт [9] раковым пациентам в предтерминальном состоянии вводился бромодеоксиуридин (BrdU) как компонент терапии при опухолях мозга. Это вещество накапливается во вновь образующихся клетках и может быть легко обнаружено, что позволяет отследить пути его миграции. Таким образом, обнаружено, что сердцевина обонятельной луковицы (olfactory bulb core) содержит собственные, постоянно пролиферирую-щие, мультипотентные стволовые и прогениторные клетки, которые при последующем культивировании дифференцируются в нейроны и глию [10].
Видимо, активно ингалируемая нами терапевтическая смесь цитокинов, сдвигает иммунную реакцию, характерную для шизофрении и условно обозначаемую как Th2 в сторону Th1 - и таким образом останавливает аутоиммунный процесс. Мы используем уникальную физиологическую и анатомическую возможность, не инвазивным путем, доставлять набор управляющих цитокинов прямо в лимбическую систему мозга где небольшие их концентрации прекращают деструктивный Тн 2 процесс .
Все современные протоколы и тактики вмешательства с использованием стволовой клетки предполагают внесение аутолитичной или эмбриональной СК в кровоток или вблизи проблемной зоны или непосредственно в проблемную зону (например, опухоль). Управлять дальнейшим иммунным процессом средств практически нет. В 30% случаев СК может переродиться в рак. Это еще не все проблемы. Новые нейроны, возникающие из стволовых клеток, не могут включиться в нервную систему. Видимо, в ней предусмотрена специальная защита. Выделены даже особые сигнальные вещества, появляющиеся в зоне травмы и препятствующие образованию межклеточных связей. Логика природы ясна: в отличие от почти
всех остальных тканей организма (кроме разве что иммунной) клетки нервной ткани не взаимозаменяемы. Каждый нейрон несет уникальную информацию, и создавать новые нейроны взамен погибших столь же малополезно, как «вставлять в книгу чистые листы вместо выпавших текстовых». Более того, поскольку нейрон, в отличие от книжной страницы, не только носитель информации, но и активный элемент системы управления, замена его другим, не обладающим его «компетенцией», может привести к непредсказуемым последствиям. Поэтому регенерация нервной ткани (по крайней мере, «автоматическая», бесконтрольная) не только не нужна, но и опасна - и эволюция приняла меры против нее.
В нашем случае, ингаляцией цитокинов, мы активируем стволовые клетки, во-первых, собственные, во вторых они покидают клеточную нишу самостоятельно, стимулируемые особым сочетанием цитоки-нов. Простимулированые стволовые клетки двигаются именно туда, где наиболее интенсивно проходила деструкция нейронов. В описанном клиническом случае, КККРЦ применялся в форме носовой ингаляции, но возможно и внутривенное его введение, как в нескольких более ранних экспериментах, подробности которых мы пока опускаем.. Далее, подчиняясь законам хоуминга, СК автономно продвигаются в проблемную зону, где создают свою нишу и возможно даже в минимальном, штучном количестве, дают клинически выраженый эффект. Именно этим мы объясняем положительную динамику у заведомо дефектных пациентов. Наблюдаемые нами, медленно смягчающиеся симптомы шизофренического дефекта, мы объясняем тем, что стволовые прогениторные клетки обонятельной зоны не просто заменяют апоп-тировавшие в результате нейродегенеративного шизофренического процесса нейроны, но и берут на себя некоторые их функции, чего точно не происходит в случае хирургической подсадки стволовых клеток в мозг. Нашим экспериментом инициируется и создается принципиально новое направление терапии нейродегенеративных заболеваний.
В момент написания этой статьи, уже более года, проводится клинический эксперимент у пациента с выраженным шизофреническим дефектом (пациент Ф. 27 лет. Шизофрения (Б20.0) установлен 7 лет назад. Частые госпитализации; вербигерация, аутизм, интеллектуально мнестическое снижение, эмоциональное уплощение).. Ингаляционное интраназальное введение ККРЦ в рваном ритме (пять - восемь раз в месяц) во- первых, остановило очередной приступ, который не купировался значительными дозами нейролептиков. Во-вторых, явно смягчили дефектную симптоматику. При этом нейролептики отменены сразу после начала эксперимента и нужды в них не возникает по сей день (около двух лет).
На наш взгляд, шизофрения представляет собой множественное микроочаговое органическое поражение мозга в результате генетически обусловленной аутоиммунной деструкции ядер и глии мезолимбиче-ского контура. Прогредиентность заболевания и все клинические проявления - обусловлены локализацией, мощностью и скоростью нарастания деструктив-
ных процессов. Аутоиммунный процесс инициируется, направляется и поддерживается симфонией цитокинов. Повлиять на нежелательный выбор организма, можно только используя язык самого организма, каковым без сомнения являются ансамбли цитокинов. Их правильный подбор позволяет остановить, видоизменить, или затормозить разрушительный аутоиммунный процесс. В этом смысле предпринятое нами лечение шизофрении не только успешно, но и патогенетично.
Литература:
1. Роберт Уайтэкр Сумасшедший в Америке. - М, 2006.
2. Ветлугина Т.П. Клиническая психонейроиммунология. - 2003 . - № 3.
3. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М., 1999.
4. Миткевич С.П. (1981)
5. Nature (от 31.07.2008). Internet, 01.08.08 (Нидерланды)^ойегеш1 DNA bij 8сЫ7о1хетер atient''
6. Наута У., Фейртаг М. Организация мозга. - М. Мир, 1982.
7. Лосева Е. Нейрогенез в зрелой обонятельной системе. Институт Высшей Нервной Деятельности и Нейрофизиологии РА Наук moikompas.ru/ compás/ neuron_progenitor
8. http://www.medlinks.ru
9. Liu Zh., Martin L.J. Olfactory bulb core is a rich source of neural progenitor and stem cells in adult rodent and human // J. Comp. Neurol. - 2003. - № 458. - Р. 368-391.
10. http://gerontology-explorer.narod.ru
ПСИХИАТРИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ И ЭВОЛЮЦИЯ ЭТНОСОВ
О.А. Гильбурд
Сургутский ГУ, Россия
Е-шаИ автора: [email protected]
В перманентно актуальном вопросе «Почему у некоторых людей наблюдаются психические расстройства?» ключевым представляется слово «наблюдаются». Человеческому социуму присуща система непрерывного взаимного «наблюдения», в процессе которого психические проявления объекта могут показаться субъекту неблагополучными, и возникает сигнал тревоги, в ряде случаев транслируемый в сферу деятельности психиатра. То есть распознавание психической патологии в чрезвычайной степени зависит от субъективного мнения наблюдателя. В этом клиническом субъективизме - ахиллесова пята и главная причина частых гипер- и гиподиагностиче-ских ошибок психиатров.
E. Bleuler (1916) категорически утверждал в своём «Руководстве по психиатрии»: «Не существует границ помешательства». Авторская аргументация этой максимы сводилась к следующему. E. Kraepelin в большой статье «Сравнительная психиатрия» (1904) опубликовал результаты пилотного исследования психического здоровья жителей Юго-Восточной Азии. Основываясь на диагностических критериях
