Нарушение продукции и рецепции фактора некроза опухолей альфа у больных параноидной шизофренией Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.006: 616.8

А. П. Мельников, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий, А. П. Агарков, А. П. Зима, О. Б. Жукова

НАРУШЕНИЕ ПРОДУКЦИИ И РЕЦЕПЦИИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ АЛЬФА У БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет ФАЗСР, Томск Областное ГУЗ Томская клиническая психиатрическая больница

Параноидная шизофрения сопровождается дизрегуляционными изменениями продукции ключевого иммунорегуляторного и апоптозопосредующего цитокина ТОТ-а и экспрессии его рецепторов мононуклеарными лейкоцитами периферической крови, реализации рецеп-торзависимого апоптоза иммунокомпетентных клеток крови. Дисбаланс в системе ТОТ-а коррелирует с периодом активности патологического процесса, проведением нейролепти-котерапии и не зависит от длительности и характера течения шизофрении.

Ключевые слова: параноидная шизофрения, лимфоциты, апоптоз, фактор некроза опухоли альфа.

Специфика нервной системы заключается в свойственной только ей функции высшей регуляции и поддержания гомеостаза организма на физиологическом уровне. При ее срыве возникают расстройства, которые по своему происхождению являются патологией регуляции. В настоящее время с точки зрения анормальности нервной регуляции рассматривается также генез иммунного дисбаланса при заболеваниях нервной системы, в том числе при психических расстройствах [1-3]. Однако ряд авторов полагают, что новое понимание принципов функционирования иммунной системы как высокоразвитой и функционально дифференцированной системы позволяет по-новому оценить все известные на сегодняшний день результаты иммунологических исследований у больных шизофренией и дать интегральное представление о роли иммунных нарушений в патогенезе психических расстройств [3-6].

В целом, анализируя материалы иммунологических исследований, проведенных у больных шизофренией, состояние иммунитета при этой патологии можно охарактеризовать как иммунный дисбаланс в направлении угнетения неспецифического звена иммунорезистентности, дисфункции Т-клеточного и активации гуморального звеньев иммунного ответа. Наряду с этим следует отметить, что накопленные к настоящему времени фактические данные о

характере иммунных расстройств при шизофреническом процессе весьма неоднозначны, что, вероятно, обусловлено клинической гетерогенностью шизофрении и соответственно неоднородностью обследованных разными авторами клинических групп. Вместе с тем при оценке состояния клеточного звена иммунитета у больных шизофренией наиболее часто отмечаются снижение количества Т-лимфоцитов и нарушение их функциональной активности, а также баланса ТЬ1 /ТЬ2 и соотношения CD4+/CD8+. Переключение адаптивного иммунного ответа с клеточного пути на гуморальный, наличие аутоиммунного компонента рассматриваются исследователями в качестве определяющих патогенетических звеньев шизофрении [4, 5, 7].

Особое значение в уравновешивании процессов пролиферации и клеточной дифферен-цировки иммуноцитов при многих физиологических и патологических состояниях отводится апоптозу. В настоящее время апоптотическая гибель рассматривается в качестве фундаментального механизма регуляции функционирования иммунной системы [8, 9].

Согласно данным литературы модуляция апоптотического потенциала клеток вносит существенный вклад в патогенез шизофрении. С одной стороны, несомненна роль нарушения программированной гибели клеток нервной системы: выявленная при шизофреническом

процессе активация апоптоза, коррелирующая с активностью психопатологической симптоматики, приводит к быстрому истощению количества нейронов и глии в центральной нервной системе. С другой стороны, ряд авторов придерживается мнения, что иммунная дисфункция при шизофрении осуществляется путем нарушения реализации апоптоза иммунокомпетентных клеток [10, 11].

Известно, что одним из ключевых механизмов регуляции апоптоза лимфоцитов является рецепторный фактор некроза опухоли альфа (TNF-a) — опосредованный путь [8]. TNF-a существует в форме гомотримера и, соединяясь с TNF-R1, индуцирует ассоциацию смертельных доменов рецептора TRADD (TNFR-associated death domain). TNF-a - многофункциональный цитокин с выраженной плейотропностью, продуцируется в малых количествах в находящихся в покое клетках, но становится одним из главных факторов, секретируемых активированными макрофагами и лимфоцитами. Этот цитокин является не только одним из ключевых звеньев в регуляции уровня апоптоза, но и играет ведущую роль в развитии как местных, так и общих системных воспалительных процессов. TNF-a регулирует интенсивность воспаления, активирует Т- и В-лимфоциты, натуральные киллеры, принимает участие в пролиферации клеток, повышает устойчивость к действию инфекционных факторов [1, 12, 13].

Вместе с тем данные литературы об изменении продукции TNF-a клетками (микроглия, моноциты / макрофаги) при шизофрении имеют весьма противоречивый характер. В частности, рядом авторов у больных параноидной шизофренией обнаружен повышенный уровень этого иммунорегуляторного цитокина. Согласно данным других авторов уровень TNF-a мало изменяется или имеет тенденцию к снижению по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе [4, 13, 14].

С учетом изложенного выше целью настоящего исследования является оценка системы TNF-a и его рецепторов, TNF-опосредованного пути реализации апоптоза лимфоцитов крови при параноидной шизофрении.

Материал и методы исследования

Обследовали 60 больных шизофренией (все мужчины, средний возраст которых составил 37±7 лет), находившихся на стационарном лече-

нии в Областном государственном учреждении здравоохранения «Томской клинической психиатрической больнице». Согласно критериям МКБ-10 все больные страдали параноидной формой шизофрении (рубрика F20.0): непрерывное течение заболевания (F20.00) было диагностировано у 25 больных, эпизодическое (F20.01-03) — у 35 пациентов. Обследование 37 больных проводилось на фоне клинически выраженного обострения шизофренического процесса непосредственно при госпитализации в психиатрический стационар до назначения психофармакокоррекции. Клиническая картина была представлена острой параноидной симптоматикой с выраженной аффективной напряженностью, псевдогаллюцинациями, бредовыми идеями воздействия, преследования, отношения, актуальными болезненными переживаниями и др. Повторное обследование этих больных проводилось через 1,5-2 мес при выписке из стационара в момент регресса психопатологической симптоматики в состоянии неполной терапевтической ремиссии, полученной в результате проведения психофармакотерапии (галоперидол, аминазин, азалептин, трифтазин, амитриптиллин и др.). Отдельную категорию обследованных составили 21 больной параноидной шизофренией, у которых проведение нейролептической терапии не приводило к полной редукции продуктивной психопатологической симптоматики. В зависимости от длительности заболевания пациенты были разделены на три группы: менее 5 лет (21 человек), 5-10 лет (23 человека), более 10 лет (16 человек). Проводили анализ связи регистрируемых показателей с типом течения шизофрении, периодом и продолжительностью заболевания.

Критериями исключения из исследования являлись наличие инфекционных заболеваний, обострений хронических болезней, алкогольной и наркотической зависимости пациентов.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту (все мужчины, средний возраст 36±4 лет).

Исследовали стабилизированную гепарином (25 ЕД/мл) венозную кровь, взятую утром до приема пищи.

Выделенные на градиенте плотности Ficoll-Paque («Pharmacia», Швеция) мононуклеарные клетки (2106 клеток/мл) культивировали в

среде RPMI-1640 с добавлением 10 % инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки, 0,3 мг/мл L-глутамина, 10 мМ HEPES («Flow», Великобритания), 100 мкг/мл гентамицина. Культивирование клеток проводили без мито-гена или с добавлением 10 мкг/мл фитоге-магглютинина (ФГА) («Difco», Германия) и липополисахарида (ЛПС) при 37 °С и 5 % СО2 в течение 24 ч. После инкубации разделяли клетки и культуральную жидкость.

Содержание TNF-a и растворимого к нему рецептора sTNF-R в супернатантах культур мононуклеаров оценивали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) в соответствии с инструкцией, прилагаемой производителем тест-систем («Procon», Россия и «Biosurce», США). Оптическую плотность растворов регистрировали на микропланшетном фотометре Multiskan EX («ThermoLabSystems», Финляндия). Концентрацию TNF-a и sTNF-R рассчитывали по калибровочной кривой.

Количество клеток, презентирующих мембранно-связанный рецептор к TNF-a первого типа (TNF-R1), в интактной и митогенстимулирован-ной культурах мононуклеарных клеток периферической крови проводили методом проточной лазерной цитометрии. После культивирования клетки отмывали фосфатным буфером (рН=7,2) и окрашивали стандартными моноклональными антителами к TNF-R1, меченными FITC («Immunotech», Франция), в объеме 10 мкл. Анализ проводили на основе определения малого углового светорассеяния (FSC), характеризующего размер клетки, и бокового светорассеяния (SSC), характеризующего цитоплазматические, а также мембранные особенности клетки. Кроме того, анализировали наличие зеленой (FITC — 530 нм) флюоресценции на FL1-канале в гейте лимфоцитарных клеток. Регистрацию параметров проводили на цитометре EpicsXL («Beckman Coulter», Франция).

Апоптоз лимфоцитов оценивали путем регистрации экспрессии на внешней поверхности клеточной мембраны фосфатидилсерина с помощью аннексина V, меченного FITC («Caltag», США). Для этого клетки суспендировали (105 в 1 мл) в буфере («Caltag», США), содержащем аннексин V-FITC, в течение 10 мин, затем взвесь подвергали проточной цитофлюориметрии. Анализировали параметры зеленой (FITC — 530 нм) флюоресценции в гейте лимфоцитарных клеток.

Для проверки нормальности распределения величин показателей использовали критерий Колмогорова - Смирнова; равенство выборочных средних проверяли по ^критерию Стью-дента (в случае нормального распределения) и и-критерию Манна - Уитни (при отклонении распределения от нормального).

Результаты исследования и обсуждение

TNF-a играет ключевую роль в развитии местного и системного воспалительного процесса. Этот цитокин принимает участие в формировании защитных реакций организма, стимулирует фагоцитарную и цитотоксическую активность клеток, процессы иммунного воспаления, способствует утилизации деструктивного материала, индуцирует апоптоз избыточного количества инфильтрирующих и пролиферирующих клеток. Широкий спектр регуляторной активности TNF-a объясняет его появление в крови уже на ранних этапах развития патологического процесса. Действие Т№-а распространяется как на эффекторное, так и регуляторное звенья иммунологической реактивности организма человека [12]. Особый интерес представляет церебральный компонент в спектре действия TNF-a: нейроны (иммунологически инертные клетки) при активации иммунной системы под действием TNF-a могут экспрессировать на поверхности молекулы МНС класса I и, следовательно, быть чувствительными к лизису цитотоксическими лимфоцитами [6]. Таким образом, гиперпродукция TNF-a может являться одной из ведущих причин, запускающих развитие иммунных реакций в центральной нервной системе.

Биологические эффекты Т№^ определяются его концентрацией. Системные эффекты TNF-a проявляются в том случае, когда доза раздражителей настолько велика, что активирует большое количество тканевых макрофагов, которые продуцируют в кровяное русло значительный уровень цитокина. Повышение содеражания TNF-a, как правило, сопряжено с реакцией повреждения и воспаления, а сверхвысокие концентрации - с развитием тяжелых генерализованных расстройств органов и систем [15].

Как показало проведенное нами исследование, у больных параноидной шизофренией концентрация TNF-a в супернатантах как интактных культур мононуклеаров, так и при стимуляции ЛПС и ФГА зависела от периода и длительности течения шизофренического

процесса (табл. 1, 2). Так, содержание TNF-a резко возрастало в интактных культурах клеток, полученных у пациентов с параноидной шизофренией в период обострения психопатологической симптоматики. Однако при стимуляции культуры мононуклеаров как ФГА, так и ЛПС продукция цитокина уменьшалась по сравнению с соответствующим показателем у здоровых людей (табл. 2). Содержание TNF-a в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов, полученных от больных параноидной шизофренией после проведения психофармакотерапии, как при редукции психопатологической симптоматики, так и в группе больных, резистентных к психофармакотерапии, снижалось по сравнению с аналогичным параметром у здоровых людей (табл. 2). При анализе особенностей продукции Т№^ мононуклеарами периферической крови у больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности течения шизофренического процесса нами было выявлено увеличение содержания TNF-a в супернатантах интактных культур клеток у пациентов с длительностью заболевания от пяти до десяти лет при общей тенденции к угнетению продукции изучаемого цитокина (табл. 1). Установленный нами характер изменения продукции TNF-a согласуется с результатами, представленными другими авторами [13, 14].

Таким образом, гиперпродукция TNF-a может являться одним из механизмов дисбаланса иммунного равновесия при переходе заболевания из латентного состояния в фазу клинических проявлений. Возможной причиной угнетения продукции исследованного цитокина у больных параноидной шизофренией в период терапевтической ремиссии психопатологической симптоматики является влияние нейролептиков, которые получали пациенты в период лечения. К настоящему времени накоплен ряд данных, свидетельствующих о том, что терапевтическая функция нейролептических средств может включать иммуномодуляцию путем дифференциального влияния психофармакологических средств на продукцию цитокинов. Согласно данным литературы длительная нейролептикотерапия приводит к снижению продукции клетками Т№^ [14].

Однако для формирования целостного представления об участии TNF-a в механизмах нарушения иммунного гомеостаза необходима

общая оценка взаимодействия этого цитокина с рецепторным комплексом эффекторных имму-нокомпетентных клеток. Известно, что клетки воспринимают цитокиновые сигналы через специфические рецепторы. TNF-a проявляет свою биологическую активность при связывании со специфическими высокоаффинными мембранными рецепторами TNF-R1 (CD120a или р55) и TNF-R2 (р75).

Нами была проведена оценка количества TNF-R1-несущих лимфоцитов периферической крови у больных параноидной шизофренией. Установлено статистически значимое по сравнению с аналогичным показателем у здоровых людей снижение количества CD120a+-лимфоци-тов в интактной культуре клеток у пациентов с эпизодическим течением шизофрении, а также у больных параноидной шизофренией в период редукции психопатологической симптоматики, наступившей в результате нейролептикотерапии (табл. 1, 2).

Наряду с экспрессией мембранных рецепторов активация иммунокомпетентных клеток также сопровождается синтезом растворимых форм рецепторных молекул, являющихся регуляторами активности цитокинов. Растворимый TNFR (sTNFR) конкурирует с мембранно-локализованным рецептором в связывании лиганда и может ингибировать TNF-опосредованный апоп-тоз. Анализ содержания sTNFR с молекулярной массой 55 kDa в культуральных жидкостях мононуклеаров периферической крови показал, что шизофренический процесс сопровождается увеличением конституциональной, ФГА- и ЛПС-стимулированной продукции sTNFR in vitro независимо от периода, характера течения и длительности шизофренического процесса (табл. 1, 2).

Обсуждаются различные причины возрастания концентрации растворимых рецепторов цитокинов в биологических жидкостях. Согласно многочисленным исследованиям ведущую роль в повышении содержания sTNFR может играть шеддинг белков с поверхности клеток в результате деструктивных процессов в плазматической мембране. Среди возможных механизмов возрастания концентрации растворимых рецепторов цитокинов называют также оверэкспрессию альтернативно сплайсированных мРНК мононук-леарных лейкоцитов, диссоциацию комплексов цитокин - рецептор.

БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН. 2007. № 6 (128)

Таблица 1

Содержание TNF-R1-несущих лимфоцитов, ТДГр-а и sTNF-R в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови

у больных шизофренией (Х±т)

Группы обследованных лиц Содержание ТЫР-а, пт/мл Количество ТЫР-Ю-несущих лимфоцитов, % общего количества лимфоцитов Содержание эТЫР-К, иг/мл

Интактная культура клеток Стимуляция ФГА Стимуляция Л ПС Интактная культура клеток Стимуляция ФГА Стимуляция Л ПС Интактная культура клеток Стимуляция ФГА Стимуляция ЛПС

Здоровые доноры 103,65± 16,22 342,85±60,86 238,75±54,47 13,89±0,89 14,79± 1,26 15,83±2,11 6,59±0,76 8,85±0,65 9,36±0,98

Характер течения шизофрении непрерывный 66,23±15,13* 60,21±10,25* 38,20±4,82* 12,12±2,09 16,01±2,15 15,13±0,76 41,12± 1,81* 41,69±2,31 * 37,68±1,64*

эпизодический 73,04±12,94* 70,90± 12,13* 53,51± 11,91 * 9,67±0,49* 13,43±2,04 10,38± 1,15 42,30± 1,39* 40,33±0,73 * 40,20±0,31 *

Длительность шизофрении до пяти лет 42,97±9,54* 60,78±12,95* 40,43±9,24* 8,13± 1,15* 15,14±3,24 13,85±2,14 43,87±2,09* 42,18±2,38* 37,85±2,65*

от пяти до десяти лет 102,67±28,35х 69,20± 16,50* 39,97±4,98* 9,78± 1,26* 13,53±1,98 14,08±2,31 41,23±2,39* 41,37±6,52* 34,53±2,58*

более десяти лет 43,24±7,19*+ 60,89±14,09* 53,50±9,91* 12,16± 1,36х+ 15,40±1,86 11,34± 1,72 37,95±1,28*х 40,36±0,53* 40,30± 1,22 *+

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями у здоровых доноров; х - р<0,05 ~ у больных с длительностью течения шизофрении до пяти лет; + - р<0,05 ~ у больных с длительностью течения шизофрении от пяти до десяти лет.

Таблица 2

Содержание TNF-R1-несущих лимфоцитов, ТДГр-а и sTNF-R в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови

у больных шизофренией, получающих психофармакотерапию (Х±т)

Группы обследованных лиц Содержание ТЫР-а, пг/мл Количество ТЫР-И, 1-несущих лимфоцитов, % общего количества лимфоцитов Содержание эТЫР-К, иг/мл

Интактная культура клеток Стимуляция ФГА Стимуляция ЛПС Интактная культура клеток Стимуляция ФГА Стимуляция ЛПС Интактная культура клеток Стимуляция ФГА Стимуляция ЛПС

Здоровые доноры 103,65± 16,22 342,85±60,86 238,75±54,47 13,89±0,89 14,79± 1,26 15,83±2,11 6,59±0,76 8,85±0,65 9,36±0,98

Больные параноидной шизофренией в период обострения (до проведения психофармакотерапии) 151,75±4,36* 82,16± 15,86* 108,36±21,73 * 13,20± 1,05 15,25± 1,02 14,18±1,93 41,02±2,50* 45,97±4,15* 43,21 ± 1,53*

Больные параноидной шизофренией в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) 43,70±3,93*° 47,26±5,77*° 43,30±4,46*° 9,03±0,39* 11,82±0,95 11,07±1,25* 41,73± 1,44* 40,37± 1,40 * 38,52± 1,17*

Больные параноидной шизофренией, резистентной к психофармакотерапии 89,32±5,18°" 78,25±10,21*" 47,81±4,13*° 12,24±2,01 16,14±2,25 14,03±0,89 43,08± 1,15* 41,96±2,46* 39,42± 1,28*

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями у здоровых доноров; ° - р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями у больных шизофренией в период обострения шизофренического процесса; " - р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями у больных в период редукции психопатологической симптоматики.

Мельников А. П. Нарушение продукции и рецепции фактора некроза опухолей альфа у больных параноидной

шизофренией / С. 37-43

В настоящее время наиболее хорошо изученным является молекулярный механизм регуляции клеточного гомеостаза путем активации апоптоза. Механизмы Т№^1-зависимой гибели клеток рассматриваются как универсальные, поскольку последовательность цитотоксических реакций, индуцированных другими агентами биологической, химической или физической природы, как правило, укладывается в цепочку событий, запускаемых активацией TNF-R1 [1, 8]. При исследовании реализации программированной гибели мононуклеаров в аннексиновом тесте установлено, что уровень спонтанного апоптоза лимфоцитов у пациентов, обследованных в различные периоды шизофренического процесса, изменялся разнонаправленно: возрастал в период обострения заболевания и угнетался в период редукции психопатологической симптоматики после проведения нейролептико-терапии (табл. 3).

Изучена возможная связь между уровнем апоптотической гибели клеток и некоторыми клиническими особенностями течения шизофрении. Известно, что при обострении шизофрении наступает прогрессивная потеря коркового серого вещества. Хотя механизмы, лежащие в основе этого процесса достоверно не установлены, последние данные свидетельствуют о доминирующей роли апоптоза в генезе изменений нервной ткани при шизофрении. Имеются также указания на локальные повреждения

невральных синапсов, блокирующих нервную передачу без смерти самих клеток и ведущих к начальному снижению когнитивных функций [6]. Очевидно, что несмотря на различие функций нервной и иммунной систем, дизрегуляция апоптоза является одним из важных механизмов, определяющих нарушение гомеостаза при шизофреническом процессе.

Таким образом, острое и хроническое течение шизофренического процесса сопровождается дизрегуляционными изменениями продукции ключевого иммунорегуляторного и апоптозо-посредующего цитокина TNF-a и экспрессии его рецепторов, что может обусловливать изменение реализации рецепторзависимого апоптоза иммунокомпетентных клеток крови и способствовать развитию иммунных нарушений при шизофрении.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ «Молекулярные механизмы нарушений структуры, метаболизма и функций клеток крови при патологии» (НШ-1051.2003.4) и «Молекулярные основы нарушения гомеостаза клеток крови при актуальных заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы» (НШ-4153.2006.7), а также в рамках государственного контракта на проведение научно-исследовательских работ РИ-19.0/001/011 «Разработка способов коррекции нарушений регуляции апоптоза клеток

Таблица 3

Особенности реализации апоптоза в лимфоцитарной популяции у больных шизофренией (X±m)

Группы обследованных лиц Количество лимфоцитов в апоптозе, %

Интактная культура клеток Стимуляция ФГА

Здоровые доноры 11,23±1,00 18,65±1,66

Больные параноидной шизофренией в период обострения (до проведения психофармакотерапии) 22,80±1,05* 19,15±1,20

Больные параноидной шизофренией в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) 5,34±0,59*# 7,18±0,78*#

Больные параноидной шизофренией, резистентной к психофармакотерапии 9,63±3,01 14,38±3,52

Характер течения шизофрении: непрерывный 8,57±1,92 12,01±2,36*

эпизодический 7,45±2,18 10,81±3,05*

Длительность течения шизофрении: до пяти лет 10,18±1,97 8,32±0,18*

от пяти до десяти лет 9,93±1,16 10,57±1,02*

более десяти лет 13,15±2,75 8,15±2,79*

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями у здоровых доноров; #- р<0,05 - у больных шизофренией с непрерывным течением.

при патологических процессах в условиях окислительного стресса» (№ 02.442.11.7276 от 20.02.2006 г.) ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006 годы».

DISORDER OF PRODUCTION AND

RECEPTION OF THE FACTOR

OF ALPHA-CELL TUMOR NECROSIS

IN THE PATIENTS WITH PARANOID

SCHIZOPHRENIA

A. P. Melnikov, N. V. Ryazantseva,

V. V. Novitsky, A. P. Agarkov,

A. P. Zima, O. B. Zhukova

The paranoid schizophrenia are accompanied dysregulation production key cytokine — TNF-a and expression his receptors mononuclears by leukocytes of peripheral blood, realization a receptor-dependent of an apoptosis immune blood cells. The dysbalance in system TNF-a correlates with the period of activity of pathological process, carrying out of neuroleptictherapy and does not depend on duration and character of current schizophrenia.

Литература

1. Ветлугина Т. П., Семке В. Я., Невидимова Т. И. и др. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе // Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. - 2003. -№1. - С. 34-36.

2. Крыжановский Г. Н. Дизрегуляционная патология. - М., 2002. - 632 с.

3. Рязанцева Н. В., Новицкий В. В., Агарков А. П., Степовая Е. А. Патология клеточных мембран при шизофрении. - Томск, 2004. - 122 с.

4. Коляскина Г. И. Секирина, Т. П., Андросова Л. В. и др. Изменение иммунного профиля больных

шизофренией в процессе лечения // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2004. - Т. 104, -№ 4. - С. 69-72.

5. Андросова Л. В., Секирина Т. П., Кушнер С. Г. и др. Система интерлейкинов у больных шизофренией // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2004. - № 2. - С. 43-47.

6. Muller N. Role of the cytokine network in the CNS and psychiatric disorders // Nervenarzt. - 1997. -Vol. 68(1). - P. 11-20.

7. Pae C. U., Yoon C. H., Kim T. S., et al. Antipsychotic treatment may alter T-helper (TH) 2 arm cytokines // Intern. Immunopharmacol. - 2006. - Vol. 6(4). -P. 666-671.

8. Потапнев М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. -2002. - № 4. - С. 237-243.

9. Ярилин А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. - 1996. - № 6. - С. 10-23.

10. Glantz L. A., Gilmore J. H., Lieberman J. A., Jar-skog L. F. Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of schizophrenia // Schizophr. Res. - 2006. - Vol. 81(1). -P. 47-63.

11. Jarskog L. F. Apoptotic mechanisms in the pathophysiology of schizophrenia // Prog. Neuropsychopharma-col. Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 29(5). - P. 846-858.

12. Зубова С. Г., Окулов В. Б. Молекулярные механизмы действия ФНО и ТФР в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология. - 2001. - № 5. -С. 18-22.

13. Kowalski J., Blada P., Kucia K., et al. Neuroleptics normalize increased release of interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha from monocytes in schizophrenia // Schizophr. Res. - 2001. - Vol. 50(3). - P. 169-175.

14. Kaminska Т., Wysocka A., Marmurowska-Micha-lowska H., et al. Investigation of serum cytokine levels and cytokine production in whole blood cultures of paranoid schizophrenic patients // Arch. Immunol. Ther. Exp. -2001. - Vol. 49(6). - P. 439-445.

15. Wassink T. H., Crowe R. R., Andreasen N. C. Tumor necrosis factor receptor-II: heritability and effect on brain morphology in schizophrenia // Mol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 5(6). - P. 678-682.