CC BY
10
В то же время речь идет о практическом внедрении в жизнь рекомендуемых нормативов и разрабатываемых мероприятии, о методах контроля, 4ix эффективности и соответствии поставленной задаче. Последнее, по-видимому, также должно быть одним из важных аспектов настоящих и будущих исследований. Не менее важны разработка вопросов организации постоянно действующей информации, учет эффект -юности и действенности гигиенического контроля за уровнем содержания нормируемых факторов, за соблюдением на практике 11ДК химических в^щестз.
' Технический прогресс корэнным образом изменяет условия труда и ■быта советского человека. Дол л мышечных усилий в вырабатываемой чс'-. ловеком энергии за 100 лет сократилась со 100 до 1% (А. И. Берг), хотя само по себе количество необходимой человеку, энергии возросло со много раз. Это определяет необходимость научной разработки ряда сложных вопросов, касающихся физиологически рационального режима- труда и отдыха. Профессий с преимущественным использованием мышечной энергии становится все меньше и, очевидно, к концу 15—20-летнего срока число их будет резко сокращено.
— Возникают профессии, требующие от человека нервно-эмоциональных усилий; чем дальше, тем больше они будут занимать ведущее место в обществе. В связи с этим актуальной является разработка классификации видов умственного труда, к которому по характеру его можно отнести работу операторов пультов управления, наладчиков аппаратуры, диспетчеров и представителей других профессии, требующих значительного напряжения, точных и быстрых реакции, высокой подвижности нервных процессов, чбольшого нервно-эмоцноналыюго напряжения. Вместе с тем, как мы знаем, умственным трудом занимаются и управлеическо-техпнческий персонал, преподаватели, ученые, писатели, художники, артисты, большая группа других творческих работников. Психофизиологическая характеристика и классификация различных видов умственной деятельности нуждается в изучении и обосновании.
Не случайно указанные выше вопросы явились основной темой диск ус-" сии на состоявшемся в нюне 19G9. г. в Киеве Всесоюзном симпозиуме по физиологии умственного труда.
Не останавливаясь на других аспектах развития гигиены, возможно, не менее важных, чем те, которые названы нами, мы хотим в заключение отметить, что для успешного реиення задач, выдвигаемых жизнью, нужно современное оснащение гигиенических институтов i кафедр, развертывание современных методов исследования, поскольку все методы, которые могут помочь в осуществлении проблем, стоящих ne¡ сд гигиеной, являются в сущности методами гигиеническими.
Поступила 21/V1I 19G'i г.
УДК Г|15.0:«12г|1Я
СТАПНИТЕЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЧЕЛОВЕКА и жипотных К ДЕЙСТВИЮ РАЗЛИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ ПО ПОКАЗАТЕЛЯМ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ
Г. //. К роспись ий, О. Р. Собиппки >л
К л ¡>сд;>.'1 коммунальной гигиены 1 М-г конского .чгдицн некого институт.
им. И. М. Сеченом
ГигнЬннстов в проблеме сравнительной чувстгитсльности человека и животных интересует два вопроса: выбор адек.чачной модели для иссл:•-Кований и выяснение количеств*иных соотношении в чувствительное^-.1 человека и животных к действию токсических веществ. Поде, га.очпор'ь информации по этим вопросам отражается в неопределенности таь; называемого коэффициента экстраполяции, т. е, показателя, который у ити-
вается врасчетах при переносе данных с животных на человека. Например, в области коммунальной гигиены этот коэффициент принимается за 1, а в гигиене питания — :.а 100; различны длительность и тщательность исследований, которые положены в 'осмосу рассуждений.!
Для выяснения некоторых сторон этой проблемы была предпринята попытка сопоставить уровни смертельных доз одних и тех же вешеств для человека и животных. Именно этот принцип широко используется в санитарно-токсикологических исследованиях для сопоставления сравнительной видовой чувствительности лабораторных животных к действию вредных веществ. j
Основную информацию о смертельных дозах различных веществ для человека удалось получить из судебно-медицинской литературы. Для этого пришлось просмотреть около 1000 публикаций об отдельных случаях отравления в периодических журналах и десятки монографий и справочников по общей и судебной токсикологии. В ряде монографий, особенно последнего времени, приводится от нескольких десятков до нескольких сотен смертельных доз различных лекарственных Г токсических, веществ дл^1 человека Удалось установить с достаточно "! надежностью смертельные дозы для 386 соединений. При расчетах исходили из среднего веса человека 70 'кг. Затем были просмотрены литературные данные с целыо установления смертельных доз для различных видов животных. Основные сведения были получены из справочников и руководств (Spector, 1956; Xcgher-bon, 1959; Patty, 1962, и др.). Однако только.для 260 веществ удалось найти дозы, действующие смертельно па разных животных при условии перораль-ного поступления веществ в организм. Далее производился расчет коэффициентов различия путем деления смертельных доз для животных на смертельные дозы для человека по каждому веществу. С целыо более глубокого анализа пытались произвести группировку коэффициентов. Было бы наиболее правильным сгруппировать вещества по механизму их действия на организм, но, к сожалению, для большинства соединений такие Данные отсутствуют, что вынудило нас использовать смешанную классификацию веществ. Группировка производилась по химическим свойствам и по областям применения с выделением тех групп, которые особенно интересуют гигиенистов и достаточно представлены в выборке.
Для объективной оценки полученных данных нужно принимать во внимание следующее обстоятельство: если для животных мы ориентировались на средние смертельные дозы, то для человека во всех литературных источниках, очевидно, приводятся дозы минимальные смертельные, на что. указывают иногла и сами авторы работ. Более того, можно предположить, что это всегда именно так. В самом деле, если несколько десятков отравлений от одной- и той же дозы яда заканчиваются гибелью даже одного человека, возможно, наиболее чувствительного к данному веществу или наиболее ослабленного, то в литературу попадет именно этот случай и в качестве смертельной будет указываться именно эта доза. В то же время известно, что отношение смертельных отравлений к общему числу отравлений составляет 1:100—250. Поэтому для получения сопоставимых данных необходимо коэффициенты различия уменьшить во столько раз, во сколько минимальная смертельная дога отличается от средней смертельной дозы.
Проведенные расчеты показали, что примерно для 100 веществ, нормированных в воде водоемов, соотношение LDr,0:LDmln равнялось для мышей 3,5±0,25, для крыс 2,1±0,12, для морских свинок 2,8±0,51. Следовательно, подходя к этому вопросу с некоторой осторожностью, можно считать, оправданным уменьшение коэффициента различия вдвое. Окончательные данные для токсических вйществ приведены на рисунке.
1 В спискс литературы мы указываем только такио монографии. Библиография периодических публикации за последние годы приведена в указателе L. Schlosscr, Arcli Toxikol., 1965 г., 20, Ni 6, с. 341, включающем Сслсс 1 £00 раОот.
Средние величины коэффициентов отдельных групп токсических веществ не превышают 1—4 для различных видов лабораторных животных, т. е., другими словами, различия в чувствительности человека и лабораторных животных оказались не столь уж велики.
Как же в таком случае можно сопоставить полученные данные с широко распространенным представлением о несравненно более выраженной чувствительности человека к действию ядов? О последней весьма часто говорится в различных руководствах и учебниках по фармакологии и токсикологии. Однако, как правило, это относится к небольшому числу лекарственных средств. Сравнительная оценка коэффициентов различия токсических и
Сравнительная чувствительность человека и животных к действию отдельных групп токсических веществ по показателям острой токсичности.
/ — неорганические соединения; 2 — растворители; 3 — инсектициды; 4 — хлорорганические соединения; 5 — нитросоединения.
лекарственных веществ (около 60 соединений) показала, что, действительно, лекарственные соединения имеют как более высокие коэффициенты различия, так и большие величины среднеквадратичных отклонений. Вместе с тем нельзя не отметить, что только за счет небольшого числа алкалоидов показатели группы лекарственных соединений приняли такой вид. Некоторые из них — атропин, морфин, никотин и др.— имеют коэффициенты различия от 25 до 450, и не случайно именно эти алкалоиды приводятся в качестве примеров, доказывающих «особую» чувствительность человека к токсическим веществам.
При выборе вида животного, ближайшего по своей чувствительности к человеку, на первый взгляд кажется, что наиболее оправдано применение в опыте кошек, кроликов и собак. При попытке глубже проанализировать полученный материал была выбрана группа веществ, для которых имелся набор смертельных доз, не менее чем для 3 из обычно используемых в опытах 6 видов лабораторных животных (мышь — собака). Оказалось, что для 154 веществ мыши были наиболее чувствительными в 18 случаях, крысы — в 14, морские свинки — в 24, кошки — в 38, кролики — в 28, собаки — в 44. В некоторых случаях наиболее чувствительными оказалось сразу 2—3 вида животных. Эти данные показывают, что чувствительными были представители всех видов, хотя и вырисовывается четкая тенденция: чем крупнее животные, тем они чаще обладают большей чувствительностью.
Чрезвычайно распространено мнение, что наиболее чувствительным животным является обезьяна. Располагая ограниченным материалом,
мы можем лишь отметить, что только I из 7 обезьян оказалась чувствительнее других лабораторных животных. Были дополнительно проанализированы литературные данные о чувствительности обезьян по сравнению с другими видами животных к токсическому действию 31 вещества при разных путях их введения. Только для 5 веществ приведенное выше мнение оказалось справедливым.
Представляются малоубедительными всякие попытки априорно выбрать «универсальную», наиболее чувствительную модель для проведения сани-тарно-токсикологических исследований.
Какие же принципы являюгся определяющими при выборе модели? В общем виде адекватной моделью можно считать животное, аналогичное человеку по клеточным структурам, биохимическим процессам обмена и особенно по характеру метаболизма изучаемого вещества (Л. А. Тиунов, 1967). Широкое использование в токсикологических экспериментах именно млекопитающих животных отвечает первым положениям этого принципа. Требование же адекватности процессов метабол и рования веществ учитывается далеко не всегда, хотя именно различия в динамике поступления и распределения, характере и скорости детоксикации вещества обусловливают межвидовые различия животных и человека (разница в 10 раз и более). Эти различия особенно велики при качественно разных процессах метаболирования и детоксикации веществ в организме человека и животных. Как было показано, такими свойствами обладает, например, группа алкалоидов, для которых характерны резко различающиеся величины ЬО не только при сравнении человека и животных, но и при сравнении между собой различных видов животных. Очевидно, это объясняется широким распространением алкалоидов в растительном мире и филогенетически обусловленной специфической приспособляемостью животных к тому или иному пищевому рациону. Во всяком случае наибольшей устойчивостью к алкалоидам по сравнению с человеком отличаются травоядные и в первую очередь кролики, а плотоядные животные, особенно кошка и собака, к ним более чувствительны. Отсюда, однако, не следует, что человек вообще по своей чувствительности стоит ближе к плотоядным животным. Существует много веществ, при попадании которых в организм процессы метаболизма и токсикодинамическая реакция аналогичны у человека и такого типичного представителя травоядных животных, как морская свинка. Естественно, что смертельные для морской свинки и человека дозы ряда токсических веществ примерно одинаковы, иначе говоря, человек и морская свинка близки по своей чувствительности к ним.
Следовательно, резкие колебания величин средних смертельных доз для животных могут отражать качественные межвидовые отличия метаболизма. Напротив, если смертельные дозы для различных видов животных близки, то это обычно свидетельствует об аналогичном характере процессов метаболизма Еешеств. В этих случаях коэффициент различия может быть даже близок к 1, если выбирать наиболее чувствительное по величине смертельных доз животное. В самом деле, для 154 веществ с известными смертельными дозами (эксперимент проводился на 3—5 видах лабораторных животных) средний коэффициент различия ЬО-животное : ЬЭ-чело-век для белых крыс составлял 3,4±0,9, для мышей — 3,1, для морских свинок — 2,6, для кроликов — 2,8 и для собак — 2,3. Если же ориентироваться на наиболее чувствительное животное, то этот коэффициент снизился бы до 1,8±0,4.
При учете же того, что в хроническом санитарно-токсикологическом опыте интервал между дозами обычно выбирается равным 10. в большинстве случаев даже не возникает необходимости вводить поправку в виде коэффициента экстраполяции при переносе данных с животных на человека. Более того, если предварительно определить межвидовую чувствительность и в опыте использовать наиболее чувствительный вид животного, то коэффициент экстраполяции можно считать практически равным 1.
При резких различиях межвидовой чувствительности животных (более чем в 3—5 раз) требуется более осторожный подход. В подобных случаях при использовании в опытах наиболее чувствительного животного можно лишь ориентировочно предположить, что этот вид по характеру метаболизма качественно и количественно ближе других к человеку. При этом для получения результатов с высокой санитарной надежностью будет оправдано использование в опытах представителей 2—3 видов животных (желательно как травоядных, так и плотоядных). Такой подход позволяет уже в 70—80% случаев правильно предсказать токсикологические и фармакологические эффекты у людей (Litchfield, 1962). Кроме того, при переносе данных с экспериментальных животных на человека для большей надежности целесообразно использовать коэффициент экстраполяции, равный 10. Однако при нормировании вредных веществ в воде водоемов этот прием используется не более чем для 5—10% соединений, причем для некоторых из них, например для нитро- и аминосоединений, определенно известно, что по характеру их метаболизма и токсикодинамических свойств наиболее близки к человеку крысы и плотоядные животные.
Таким образом, разбираемые вопросы по существу относятся к проблеме моделирования и лежащей в ее основе теории подобия, которая помогает вскрыть связь качественных и количественных сторон в явлениях одинаковой биологической природы.
Близость модели к оригиналу определяется критериями подобия. Для биологических явлений вопрос о критериях подобия еще мало разработан. Ясно, однако, что моделирование интоксикаций должно предполагать в основном функциональный подход и носить вероятностный характер с необязательным соответствием временных параметров. Все эти условия будут выполнены, если коэффициенты различия рассматривать как критерий подобия. Относительно небольшие величины коэффициентов различия для всех видов млекопитающих позволяют заключить, что, несмотря на резкое несоответствие внешнего вида человека и лабораторных животных и имеющиеся различия в наборе структурных и биологически активных элементов, у млекопитающих удается моделировать заболевания, аналогичные (той же химической этиологии) заболеваниям человека. Ни для одного вещества не определен коэффициент различия, выраженный бесконечно большим или хотя бы многозначным числом. Иначе говоря, не найдено еще токсического вещества, избирательно влияющего только на организм человека. В то же время при моделировании других видов биологического действия химических соединений на организм (аллергического, канцерогенного и пр.), как известно, возникает множество затруднений.
При коэффициентах различия, близких к 1, можно считать, что данная модель не только подобна, но даже тождественна человеку в главном — в патогенезе, характере токсикодинамических реакций организма на данное вещество. Поэтому так велико значение исследований по определению сравнительной видовой чувствительности животных, поскольку они, хотя и косвенно, дают представление о величине критерия подобия. Следовательно, предварительное экспериментальное определение сравнительной видовой чувствительности лабораторных животных повышает надежность экстраполяции результатов санитарно-токсикологических исследований с животных на человека.
ЛИТЕРАТУРА
H и к о л о в П., П е т р о в В. Лекарствена токсикология. Ссфия, 1959. — Ш в а й -к о в а М. Д. Судебная химия. М., 1965. — Тиунов Л. А. В кн.: Обшие вопросы промышл. токсичности. М., 1967, с. 55.— Deich ша nn W. B.,Gerarde H. W., Symptomatology and Therapy of Toxicological Emergencies. New York, 1964,— Dreisbach R. H., Handbook of poisoning: Diagnosis and treatment. Los Altos, 1963. — Kohn-Abrest E., Précis de toxicologie. Paris, 1955. — L i t с h f i e 1 d J. T., Clin. Pharmacol. Ther., 1962, v. 3, p. 665. — Locket S., Clinical Toxicology. The Clinical Diagnosis and Treatment of Poisoning. London 1957. — Ludewig R., Karlheinz L., Akute Vergiftungen. Jena, 1966. —Moesehl in S., Klinik und Therapie der Vergiftungen. Stuttgart, 1959. —
2 Гигиена и санитария Ni 4
33
Neg herbon W,. O. (Ed.) В кн.: Handbook of Toxicology. Philadelphia,1959,v. 3.—P a t-t у F. A. (Ed.) Industrial Hygiene and Toxicology. New York, 1962, v. 2. — S p e с t о г W. S. (Ed.) Handbook of Toxicology. Philadelphia, 1955, v. 1.—Strymezyk F., Analiza Toksykologiczna do uzytku stacji sanitarnoepide milogkznych farmacentow, chimikow lekazzy с studentov. Wartsawa, 1959. —Vondracek V., Riedl O., Klinicka toxikologie. Praha, 1958. \
Поступила 20/1 1999 r.
THE COMPARATIVE SENSITIVITY OF MAN AND ANIMALS TO THE ACTION OF VARIOUS SUBSTANCES ACCORDING TO THE INDICES OF ACUTE TOXICITY
G. N. Krasovsky, O. R. Sobinyakova
In order to ascertain certain aspects of the problem of interspecific sensitivity an attempt was made to compare the levels of lethal doses of 260 substances for man and laboratory animals. Information on the human lethal doses was taken from the literature on forensic medicine. The sensitivity of man to toxic substances proved to be approximately equal to that of laboratory animals or exceeded (2 to 3 times) it to an insignificant extent. The finding was that differences in the sensitivity could be levelled if experiments were carried out on animals most sensitive to the investigated substance. It is shown that there is no «universal» most sensitive species of animals that could be used in the sanitary toxicological experiments.
УДК 613.32:546.16]:113.98
ИЗУЧЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ФТОРА ПИТЬЕВОЙ ВОДЫ В САНИТАРНО-ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОМ ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Проф. Р. Д. Габович, В. И. Циприян Киевский медицинский институт
Ряд исследователей справедливо указывает, что внедрение метода фторирования воды, как и всякого другого массового гигиенического мероприятия, должно сопровождаться всесторонним изучением его безопасности. В частности, Брца, ,Ма1с1Ьоо1, Иарроро^ и др. отмечают, что поскольку люди употребляют фторированную воду в течение всей своей жизни, то, принимая во внимание материальную кумуляцию фтора в организме, следует изучить влияние обогащенной этим веществом воды на процессы биологического старения организма. Указывается также, что воздействие употребляемой для питья фторированной воды на процессы канцерогенеза, мутагенеза и иммуногенеза изучено недостаточно.
В настоящей статье излагаются результаты санитарно-геронтологичес-кого эксперимента, который был проведен на 3 группах белых крыс (по 70—100 животных в каждой группе) 3-месячного возраста. Животные 1-й (контрольной) группы получали в течение 24 месяцев воду с содержанием фтора 0,2 мг/л, 2-й группы — воду с содержанием фтора 1,2 мг/л (максимальная концентрация, применяемая для фторирования воды), 3-й группы— воду с содержанием фтора 15 мг/л (это соответствует 0,75—1 мг фтора на 1 кг веса тела — доза, которая может поступать в организм в условиях производства). Вода обогащалась фтором за счет кремнефтористого натрия, который чаще всего применяется для фторирования воды.
Поскольку в проведении санитарно-геронтологических экспериментов, связанных с действием химического агента на организм, опыта почти нет, мы с поисковой целью для характеристики состояния животных применили широкий круг физиологических, биохимических, гистоморфоло-гических и гистохимических методов исследований. При выборе последних мы исходили из представления о том, что возрастная эволюция во многом определяется изменениями в разных звеньях систем регуляции обмена и функций организма, учитывали, что основной механизм токсического действия фтора — угнетение активности ферментов углеводного обмена.
Методика исследований заключалась в следующем. Характеристика регуляторных процессов была дана прежде всего на основании изучения функционального состояния центральной нервной системы (методом услов-
