CC BY
175УДК 615.033
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТА. Гуськова
Некоммерческое партнерство содействия здравоохранению «Научный центр контроля качества» (НП СЗ НЦКК), 109074, г. Москва
Безопасное применение лекарственных средств (ЛС) в медицинской практике является одной из важнейших задач здравоохранения. Для повышения безопасности проведения клинических исследований, особенно первого назначения ЛС человеку, рассмотрен алгоритм определения безопасной дозы ЛС на основании результатов доклинических токсикологических исследований.
Ключевые слова: безопасность лекарственных средств, токсические эффекты, доклинические исследования, клинические испытания.
Безопасность лекарственных средств (ЛС) - это характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе эффективности применения и риске причинения вреда здоровью [1]. Это соотношение пользы для пациента и риска развития у него нежелательных, в том числе токсических, эффектов.
По данным Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, в России в настоящее время зарегистрировано для медицинского применения более 12 тысяч лекарственных препаратов. Одно из первых мест среди всех острых отравлений занимают отравления лекарственными средствами. Но не меньшую опасность представляют собой побочные эффекты лекарственных препаратов, которые могут иметь тяжелое течение у пациентов, вплоть до летального исхода. Поэтому большое значение имеет доклиническая и клиническая оценка безопасности ЛС.
Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится в соответствии с правилами лабораторной практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства [2].
Одним из основных показателей для прогноза безопасности ЛС на стадии доклинических исследований является изучение всех видов токсичности нового препарата на нескольких видах экспериментальных животных. В настоящее время в нашей стране разработаны методические рекомендации по экспериментальной оценке всех видов токсичности (острая и хроническая токсичность, мутагенность, канцерогенность, эм-бриотоксичности и тератогенность и аллергенность и иммуно-токсичность) [3]. Результаты изучения острой и хронической токсичности являются основными данными, на основании которых строится прогноз безопасности для человека впервые на-
значаемого ему препарата. Особое внимание должно уделяться выбору начальной дозы препарата для первого применения человеку во время проведения 1-й фазы клинических испытаний. Задачей 1-й фазы клинических испытаний является изучение переносимости нового препарата волонтерами, т.е. здоровыми или, как их еще называют, бессимптомными добровольцами среди людей [4]. На этом этапе исследований, как правило, нет достаточного количества данных, полученных на животных, которые позволили бы построить научно обоснованную, фар-макокинетическую модель для точного выбора безопасной дозы. Даже если на стадии доклинического изучения у животных была установлена зависимость токсических эффектов от концентрации препарата в крови, существует ряд неизвестных на тот момент факторов, не позволяющих переносить эти данные на человека. Прежде всего, может быть существенное различие в биодоступности и метаболизме нового препарата у животных и человека. Токсичность препарата у животного может быть вызвана не самим веществом, а его метаболитом, который в организме человека может или не образовываться, или иметь место в незначительных количествах. Фармакокинетическое моделирование на животных для расчета безопасных начальных доз для человека можно использовать только в тех случаях, когда требуется ввести небольшое число исходных различий. В качестве примера можно привести белки с высокой молекулярной массой, например, моноклональные антитела, которые при внутривенном введении не подвержены метаболизму, оказывают на клетки крови немедленный эффект и объем распределения которых ограничен объемом плазмы крови. В этих случаях аллометрические, фармакокинетические и фар-макодинамические модели могут быть полезны для определения дозы для человека [5]. Но даже в этих случаях было показано, что наличие определенных факторов, например, различия в чувствительности рецепторов или их плотности у человека и
Гуськова Татьяна Анатольевна (Guskova Tatyana Anatolievna), член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела оценки эффективности и
безопасности лекарственных средств НП СЗ НЦКК, г Москва,
tagus@ramЫer.m
Токсикологический вестник (125)
животных, могут иметь очень большое значение при экстраполяции данных с животных на человека [6]. Поэтому решающими показателями для рекомендации величины безопасной начальной дозы нового препарата для волонтеров являются данные, полученные при доклинических токсикологических исследованиях, которые должны быть проведены качественно в соответствии с существующими требованиями.
Начальная клиническая доза не должна быть токсичной. Однако ее применение должно обеспечить выполнение целей 1-й фазы клинических испытаний, которые формулируются как оценка терапевтической переносимости препарата, его фар-макодинамического или фармакокинетического профиля. Все данные, полученные в доклинических испытаниях, а именно информация о фармакологически активной дозе, полная токсикологическая характеристика лекарственного средства и его фармакокинетика (абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция) должны учитываться при определении максимальной рекомендованной начальной дозой (МРНД) для человека.
Расчет МРНД должен проводиться после того, как будут проанализированы результаты доклинических токсикологических исследований, проведенные в соответствии с существующими.
Для каждого фармакологического вещества должна быть определена наивысшая доза, испытанная на животных, которая не вызывала существенных изменений в состоянии гоме-остаза подопытных животных по сравнению с контрольной группой. Эта доза может быть названа дозой без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ). Существуют несколько определений для дозы ДБНОЭ, но для выбора начальной дозы используют следующую формулировку: самый высокий уровень дозы, который не вызывает значительного усиления отрицательного действия по сравнению с контрольной группой. В этом контексте отрицательным действием является биологически значимое действие (даже если оно не является статистически значимым), которое следует учитывать при расчете дозы ДБНОЭ. Величина ДБНОЭ является общепризнанным эталоном безопасности, если она получена в ходе правильно выполненных исследований на животных. Хотя природа и степень отрицательных эффектов может сильно различаться у разных типов ЛС и в ряде случаев специалисты могут расходиться во мнениях относительно того, характеризовать ли выявленные эффекты как отрицательные.
При выборе этой дозы наибольшее значение имеют 2 позиции: длительность введения препарата животным и методы оценки влияния препарата на животных. Если речь идет о 1-й фазе клинических исследований, которая подразумевает применение препарата однократно или несколько дней, то в соответствии с существующими правилами длительность введения препарата животным может составлять 14 дней [3].
Методы определения наиболее чувствительных органов или систем организма к препарату (органы-мишени) разнообразны (физиологические, фармакологические, биохимические, гематологические, патоморфологические и другие). Оценка функционального состояния органов в хроническом токсикологическом эксперименте является очень важным исследованием. Однако при этом далеко не всегда учитывается один из важнейших принципов функциональных систем, сформулированный П.К. Анохиным, который гласит, что сила, отклоняющая параметры данной функции от нормального уровня, и сила со-
противления этому отклонению превышает силу отклонения. Это особенно важно учитывать при длительном введении веществ в малых дозах, когда интенсивность воздействия не превышает критического уровня, адаптационные системы успевают включиться в процесс детоксикации и компенсировать функциональную недостаточность органа-мишени.
Компенсаторные возможности организма чрезвычайно велики, например, признаки функциональной недостаточности надпочечных желез у крыс проявляются только при поражении 9/10 ткани надпочечников. Поэтому при отсутствии отклонений от физиологической нормы показателей функционального состояния органов у экспериментальных животных при оценке токсичности потенциальных ЛС основанным тестом, определяющим влияние препарата на организм, являются гистологические исследования. Дозы препарата, при введении которых у животных обнаружены незначительные изменения в структуре органа-мишени, носящие обратимый характер и не определяющиеся после прекращения введения препарата, могут быть приняты за дозы без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ). Определив эту дозу на различных видах животных, для прогноза безопасной дозы для человека рекомендуется использовать ДБНОЭ, установленную на самом чувствительном виде животных.
Обычно ДБНОЭ определяют в мг/кг массы тела животных. Однако известно, что более точная экстраполяция с животных на человека обеспечивается пересчетом по поверхности тела, поэтому для определения эквивалентной дозы препарата для человека (ЭДЧ) следует использовать именно этот метод. Так как площадь поверхности тела варьирует в зависимости от массы тела, то и коэффициенты пересчёта могут изменяться. Однако расчеты, выполненные для определения влияния массы тела на фактическую величину коэффициента пересчета по площади поверхности тела, показали, что стандартный коэффициент дает разумную оценку ЭДЧ в широком диапазоне величин массы тела животных и людей [6]. Авторами были определены коэффициенты пересчета для разных величин массы тела животных и человека в диапазоне массы тела человека от 50 до 80 кг. Данные коэффициенты пересчета согласуются с коэффициентами, разработанными нами ранее [7].
Коэффициенты пересчета дозы препарата с животных на эквивалентную дозу для человека
Вид Чтобы пересчитать дозу для животных, мг/кг, в ЭДЧ в мг/кг, нужно разделить дозу для животного на КП
КП зарубежные данные КП наши рекомендации
Человек - -
Мышь 12,3 11,8
Крыса 6,2 5,9
Морская свинка 4,6 4,7
Кролик 3,1 3,2
Отклонения от метода определения ЭДЧ с учетом площади поверхности тела при переводе дозы с животного на человека должны быть четко обоснованы, поскольку величина ЭДЧ, вычисленная на основе мг/кг без КП даст величину ЭДЧ, которая будет примерно в двенадцать, шесть и три раза превышать величину, полученную при стандартном методе с использованием нормирования по мг/м2 для мышей, крыс и кроликов соответственно. Если нет достаточных оснований, то для определения ЭДЧ необходимо придерживаться метода пересчета по поверхности тела, так как он позволяет получить более безопасные величины МРНД.
Для повышения уверенности в том, что первая доза для человека не вызовет отрицательных эффектов при определении МРНД для человека, следует дополнительно использовать коэффициент безопасности (КБ). Это необходимо, поскольку люди могут быть более чувствительны к токсическому действию лекарственного средства, чем это прогнозируется по результатам исследований на животных, биодоступность препарата у разных видов животных и человека может различаться. Кроме того, некоторые эффекты (головная, мышечная боль, психические расстройства и др.) могут остаться незамеченными из-за трудности в определении у животных, в то время как у человека они могут быть существенным проявлением токсичности препарата, ограничивающим величину его дозы. Дозу МРНД находят, разделив дозу ЭДЧ на КБ, который в большинстве случаев не должен быть менее 10.
Забота о здоровье волонтеров, или недостатки, отмеченные в планировании доклинических токсикологических исследований на животных, могут привести к необходимости увеличения коэффициента безопасности и, следовательно, еще большему снижению МРНД. Наоборот, если есть информация о хорошей переносимости лекарственных средств, относящихся к данному фармакологическому или химическому классу, то можно ослабить требования и допустить уменьшение стандартного КБ и, соответственно, увеличение дозы МРНД.
Данный подход к определению МРНД препарата для проведения 1-й фазы клинических исследований может обеспечить защиту волонтеров или пациентов от проявления токсических эффектов [8], что согласуется с этическими аспектами проведения клинических исследований, закрепленными в Хельсинкской декларации по правам человека [9].
Токсикологический вестник (125)
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» № 61, статья 4.
2. Там же, статья 11.
3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2012. Раздел 1.
4. Надлежащая клиническая практика. Издание официальное. ГОСТ Р52379-5005.
5. Reigner B.G. Blesch K.S., 2002 // Estimating the Starting Dose for Entry into Humans: Principles and Practice, European Journal of Clinical Pharmacology, 57:835-845.
6. Guidance for Industry the Maximum Safe Starting Dose Estimating in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volonters Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005, Pharmacology and Toxicology.
REFERENCES:
1. Federal law of Russian Federation «About the reference(manipulation) of medicinal means» N 61, article 4.(in Russian)
2. There, article 11. (in Russian)
3. Guideline of nonclinical researches of drugs // M. 2012. Chapter 1. (in Russian)
4. Good clinical practice. The official publication. M. 2005. (in Russian)
5. Reigner, B.G. K.S. Blesch, 2002// Estimating the Starting Dose for Entry into Humans: Principles and Practice, European Journal of Clinical Pharmacology, 57:835-845.
6. Guideline for Industry the Maximum Safe Starting Dose Estimating in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volonters Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005, Pharmacology and Toxicology.
7. Гуськова ТА // Хим.-фарм. журнал. 1990, № 7. С. 10-15.
8. Гуськова Т.А // Фармацевтическая служба. 2007, №12. С. 42-43.
9. Хельсинкская Декларация ВМА //Этические принципы проведения медицинских исследований, включающих людей в качестве испытуемых. 2000 г
7. Guskova T.A. // Chemistry- Pharmacology Journal. 1990, № 7. P. 10 - 15. (in Russian)
8. Guskova T.A. // Pharmaceutical service. 2007, №12. P. 42-43 (in Russian)
9. Helsinki Declaration BMA // Ethical principles of realization of medical researches including people as the examinees. 2000.
T.A. Guskova
Drug toxicology and safety of drugs
Non-commercial partnership of health care assistance «Scientific center of quality control», 109074, Moscow, Russian Federation
The safe application of drugs in medical practic is one of major tasks of public health services. To increase safety of conducting clinical trials, especially in case of the first prescription of a drug to the patient, a drug safe dose-defining algorithm is considered based on pre-clinical toxicologica studies.
Key words: safety of drugs, toxicity effects, pre-clinical research, clinical trials.
Материал поступил в редакцию 27.02.2014 г
НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ТОКСИКОМЕТРИЧЕСКУЮ ОЦЕНКУ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ
Ж.А. Лисовик1, В.И. Казачков2, Ю.Н. Остапенко2, ЕА. Лужкиоов1
1ГБОУДПО Российская мндицшттоая аоаднншя еослндшеюмного образовакия, Микздрава России, 123995, г. Москва 2ФГБУНаучко-ерактичнский токсикологический цнктр ФМБА России, 129090, г. Москва
При острых отравлениях психотропными лекарственными препаратами (амитриптилин, карбамазепин, клозапин, зопиклон) происходит накопление фармакологически активных и токсичных метаболитов: эпоксидов и азотсодержащих оксидов при критических и летальных уровнях (191 больной), что приводит к тяжелому нейротоксическому эффекту.
Ключевые слова: токсикометрия, острые отравления, психотропные лекарственные препараты, эпоксиды, азотсодержащие оксиды.
Лнсовин Жанна Андреевна (ивоч/к 2Ьаппа Апбгеечпа), кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник кафедры клинической токсикологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, г Москва, vatoll56@yandex.ru
Казачнов Владимир Иванович (Ка1асЬ^ Маёшг ¡капоукЬ), кандидат медицинских наук, заместитель директора по научной работе ФГБУ Научно-практического токсикологического центра ФМБА России, г Москва, vatoll56@
Остапенко Юрий Николаевич (Ostаpenko Уипу МШаеккЬ), кандидат медицинских наук, директор ФГБУ Научно-практического токсикологического центра ФМБА России, г Москва, rtiac2003@yahoo.com, rtiac2003@mail.ru
Лужников Евгений Алексеевич (ЬшЬткоу Yevgeniy Alekseevich), академик, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической токсикологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, г. Москва, vatoll56@yandex.ru
УДК 615.065
