CC BY
56УДК 615.038 : 615.21/26
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ КОМБИНАЦИИ ИЗВЕСТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Р.Д. Сюбаев1, И.Н. Немкова1, Г.Н. Енгалычева1, Т.А. Гуськова2, А.Н. Васильев1
1 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП») Минздрава России, 127051, г. Москва, Российская Федерация
2Некоммерческое партнерство содействия здравоохранению «Научный центр контроля качества» (НП СЗ НЦКК), 109074, г. Москва, Российская Федерация
Программа экспериментальных исследований новых комбинированных препаратов, содержащих известные лекарственные средства, включает изучение общетоксического действия комбинации, но, как правило, не предусматривает исследований токсичности ее активных компонентов. Факт медицинского применения этих лекарственных средств предполагает наличие достаточных доклинических и клинических данных, подтверждающих их эффективность и безопасность. Однако фрагментарность или противоречивость доступных для разработчика сведений о токсических свойствах лекарственных средств существенно ограничивают возможность использования литературных данных для характеристики ожидаемого профиля токсичности комбинации, прогнозирования и выявления эффектов взаимодействия. На примере фиксированной комбинации метамизола натрия и ибупрофена проведены прогностическая и экспериментальная доклиническая оценки безопасности токсикологического взаимодействия активных компонентов. Использованы аналитические приемы оценки адекватности программы экспериментальных исследований и интерпретации результатов токсикологического изучения комбинированного препарата.
Ключевые слова: комбинированные лекарственные препараты, доклиническая оценка безопасности, экспериментальные исследования, прогнозирование, токсикологическое взаимодействие.
Введение. Уникальность комбинированных лекарственных препаратов обусловлена возможным изменением свойств лекарственных средств при совместном применении вследствие воздействия активных компонентов на общие мишени фармакологического действия, токсичности и биотрансформации [1, 2, 3]. В связи с этим принципиально важной характеристикой безопасности комбинированных препаратов, наряду с определением суммарного спектра токсических свойств комбинации, является оценка потенциальных взаимодействий
ее компонентов. Ожидаемые токсические свойства комбинированных препаратов, содержащих известные лекарственные средства, могут быть охарактеризованы a priori по сумме токсических свойств его компонентов только в том случае, если такая информация доступна и достаточно подробно изложена. Отсутствие достаточных сведений о токсичности активных компонентов не позволяет провести анализ их потенциального токсикологического взаимодействия и может стать причиной неадекватной доклинической оценки безопасности
Сюбаев Рашид Даутович(Syubaev Rashid Dautovich), доктор медицинских наук, начальник управления экспертизы лекарственных средств №4 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, г Москва, Subaev@expmed.ru
Немкова Ирина Николаевна (Nemkova Irina Nikolaevna), эксперт первой категории управления экспертизы лекарственных средств №1 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, г Москва, Nemkova@expmed.ru
Енгалычева Галина Нинелевна (Engalycheva Galina Ninelevna), кандидат биологических наук, ведущий эксперт управления экспертизы лекарственных средств №3 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, г Москва, Engalycheva@expmed.ru
Гуськова Татьяна Анатольевна (Guskova Tatyana Anatolievna), член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки Российской федерации, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела оценки эффективности и безопасности лекарственных средств НП СЗ «Научный центр контроля качества», 109074, г Москва, tagus@rambler.ru
Васильев Андрей Нинифорович (Vasiliev Andrey Nikiforovich), доктор биологических наук, директор Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, г Москва, Vasilev@expmed.ru
нового комбинированного препарата. Методические руководства по изучению комбинированных препаратов носят рекомендательный характер и не содержат жестких предписаний выполнять исследования по определенной программе или дизайну, вследствие чего характеристика безопасности таких препаратов нередко оказывается недостаточной.
Материалы и методы исследования. Проведена оценка безопасности гипотетической комбинации метамизола натрия и ибупрофена по литературным данным о токсических свойствах этих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В качестве информационных источников использованы базы данных, содержащие сведения о токсичности и биотрансформации лекарственных средств, в интернет-ресурсах Toxnet [4] и DrugBank [5], также сведения о побочном действии и межлекарственных взаимодействиях из инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов [6] и стандартов лечения [7]. Для оценки безопасности комбинированных препаратов применен комплексный подход, включающий сочетание прогнозирования с анализом результатов экспериментальных исследований токсикологического взаимодействия [3, 8]. Риск потенциальных взаимодействий оценивали по наличию общих мишеней токсического действия компонентов комбинации с помощью аналитических таблиц. Ожидаемые гипотетические значения клинических и доклинических дозовых параметров безопасности комбинации (терапевтической дозы или ЛД50) рассчитывали по формуле аддитивного действия, исходя из терапевтических доз или ЛД50 компонентов и их дозировки (или соотношения) в данной комбинации:
ожидаемая доза комбинации А+В = dA+d]/(dA/ факт. доза А + dJфакт. доза В),
где ожидаемая доза комбинации А+В - гипотетическая терапевтическая доза или ЛД50 комбинации компонентов А и В;
dA и d] - абсолютные дозировки или соотношения дозировок компонентов А и В в комбинации;
факт. доза А и факт. доза В - фактические значения терапевтических доз или ЛД50 компонента А и компонента В.
Эффекты токсикологического взаимодействия определяли сопоставлением ожидаемых и фактических характеристик токсичности комбинации. Характер возможного взаимодействия лекарственных средств по результатам изучения острой токсичности (на мышах при внутрижелудочном введении) оценивали путем сравнения фактического экспериментального значения ЛД50 комбинации с гипотетическими значениями ЛД50 комбинации, вычисленными исходя из экспериментальных значений ЛД50 ибупрофена и метамизола натрия, а также с использованием значений ЛД50 этих лекарственных средств по литературным данным.
Результаты и обсуждение.
1. Анализ сведений о клинической безопасности компонентов комбинации
Ожидаемый суммарный профиль безопасности комбинации представляет собой совокупность мишеней фармакодинамического действия отдельных компонентов комбинации, которые определяются по клинической информации о побочном действии, противопоказаниях и взаимодействиях, содержащейся в инструкциях по применению (табл. 1). Анализ клинических данных, содержащихся в инструкции, показывает, что рассматриваемая комбинация метамизол натрия + ибупрофен (1:1) характеризуется установленным клиническим взаимодействием ее компонентов, который может проявиться взаимным усилением их токсичности. Ожидаемый суммарный профиль безопасности этой комбинации складывается из нежелательных реакций со стороны нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделитель-ной, иммунной, кроветворения и свертывающей системы крови.
Потенциальные фармакодинамические взаимодействия компонентов комбинации, определяемые по наличию общих мишеней, могут проявляться количественным или качественным изменением ожидаемых побочных реакций. Как видно из данных, представленных в таблице 1, такими мишенями потенциальных взаимодействий в первую очередь являются: печень, почки, иммунная система, кроветворение. Во-вторую очередь следует отнести сердечно-сосудистую, нервную, дыхательную системы, гемостаз.
Оценка потенциальных взаимодействий компонентов комбинаций на уровне биотрансформации имеет важное значение для прогноза безопасности клинических исследований и определения критических мишеней для токсикологических исследований. Анализ влияния компонентов комбинации на систему цитохрома Р450 показывает, что для комбинации метамизол натрия + ибупрофен фар-макокинетическое взаимодействие типа «ингибитор-субстрат» или «индуктор-субстрат», по-видимому, не имеет существенного значения, поскольку у них нет общих мишеней биотрансформации (табл. 2). Вместе с тем комбинированный препарат может взаимодействовать на уровне биотрансформации с другими лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP 3А4, 2В6, 2С9.
Прогноз безопасной терапевтической дозы и клинической доминанты комбинации
Ожидаемая безопасная суточная доза, вычисленная по формуле аддитивности, для комбинации метамизол натрия + ибупрофен (1:1) составляет 1714 мг [2/(1/3000+1/1200)=1714] исходя из максимальных суточных терапевтических доз этих препаратов и их количественного соотношения в комбинации.
Анализ клинических данных о свойствах активных компонентов с учетом эквиэффективности их количественного соотношения в комбинации позволяет определить относительную клиническую доминанту безопасности комбинированного препарата, т.е. компонент или компоненты, которые могут внести преимущественный вклад в характеристику свойств комбинации. В комбинации метамизол натрия + ибупрофен для избранного состава (1:1) доминантой профиля безопасности и эффективности является ибупрофен, поскольку при равном количественном соотношении компонентов в комбинации его максимальная суточная доза (1200 мг) в 2,5 раза меньше максимальной суточной дозы метами-зола натрия (3000 мг), т.е. возможное относительное доминирование ибупрофена над метамизолом натрия выражается отношением 2,5:1. Для прогноза это означает, что нежелательные свойства ибупро-фена могут превалировать над свойствами метами-
зола натрия и могут определять базовый профиль безопасности комбинации в целом. В связи с этим при прочих равных условиях определение доминанты комбинации является основанием для корректировки конечных точек и порядка мониторинга органов-мишеней.
Определение очередности (порядка) мониторинга мишеней потенциального взаимодействия по результатам анализа клинических свойств известных компонентов новых комбинированных препаратов может оказаться полезным для интерпретации результатов токсикологических исследований, а также для обоснования необходимости дополнительных доклинических исследований и последующего клинического и пострегистрационного мониторинга их безопасности.
2. Анализ сведений о токсичности активных компонентов комбинации
На основании литературных сведений о токси-
Таблица 1
Ожидаемый профиль безопасности и взаимодействия комбинации лекарственных средств
Компоненты комбинации/ Комбинация ЦНС Серд.-сосуд. система Дыхательная система Пищев. система Мочевыделительная система Иммунная система Кроветворение Гемостаз Макс. суточная доза, мг
Метамизол натрия (0) (±) (0) (+) (+) (+) (+) (0) 3000
Ибупрофен (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 1200
Комбинация метамизол натрия + ибупрофен (1:1) (0 +) (± +) (0 +) (+ +) (+ +) (+ +) (+ +) (0 +) 1714(*)
Примечание: (+) - наличие эффекта, (±) - разноречивые данные, (0) - отсутствие данных, комбинация имеет двойные обозначения по сумме компонентов. (*) - ожидаемая максимальная суточная доза комбинации, вычисленная по формуле аддитивности.
Таблица 2
Потенциальные фармакокинетические взаимодействия компонентов (из базы данных Рг^Вапк [5])
Компоненты комбинации Изоферменты цитохрома Р450
3А4 2В6 2С8 2С9 2С19
Метамизол натрия Инд Инд
Ибупрофен С С Инг С
Примечание: Инг - ингибитор, Инд - индуктор, С - субстрат.
ческих свойствах компонентов комбинации из базы данных Toxnet составлен прогноз токсикологического профиля комбинации метамизол натрия + ибупрофен (табл. 3).
Оценка характера и дефицита имеющихся токсикологических данных. В указанных источниках имеется информация о мишенях общетоксического действия и отдельных токсических эффектах метамизола натрия и ибупрофена, их ЛД50 для мышей и крыс. Сведения о специфических видах токсичности включают данные о репротоксических, гено-токсических и канцерогенных свойствах. При этом отмечен абсолютный дефицит токсикологических данных, характеризующих влияние компонентов на фертильность и постнатальное развитие, практически неопределенны ожидаемые канцерогенные свойства комбинации. Менее определенны ге-нотоксические свойства комбинации in vivo.
Ожидаемый суммарный профиль токсичности комбинации (общетоксическое действие и специфическая токсичность). Ожидаемыми мишенями общетоксического действия комбинации являются печень, почки, кроветворение, ЖКТ, гемостаз. Комбинация обладает потенциальными репротоксиче-скими свойствами (влияние на эмбриофетальное развитие), генотоксическими свойствами in vitro. Не исключены канцерогенные и мутагенные (in vivo) свойства комбинации, а также ее возможное влия-
ние на фертильность и постнатальное развитие.
Потенциальные токсикологические взаимодействия. Общие мишени токсического действия, а также отсутствие определенных сведений о токсических свойствах метамизола натрия и ибу-профена определяют следующие потенциальные их взаимодействия при комбинированном применении: печень, почки, кроветворение.
Прогноз токсикометрических параметров комбинации. Ожидаемые значения ЛД50 комбинации (1:1), вычисленные по формуле аддитивности на основании литературных сведений о ЛД50 ибупро-фена и метамизола натрия, для мышей составляет 1178 мг/кг, для крыс - 1049 мг/кг. Токсиметри-ческих параметров по результатам исследования субхронической и хронической токсичности компонентов комбинации литературные сведения не содержат, что в значительной степени ограничивает возможности прогнозирования токсикологического профиля комбинированного препарата.
3. Анализ результатов экспериментальных исследований
Сравнительный дизайн экспериментального изучения острой токсичности метамизола натрия и ибупрофена и их комбинации (1:1) позволяет оценить характер возможного токсикологического взаимодействия этих лекарственных средств (табл. 4). Полученные результаты свидетельствуют о тен-
Таблица3
Прогноз токсикологического профиля комбинации Ибупрофен + Метамизол натрия (1:1) по данным литературы о токсичности активных компонентов в эксперименте
(из базы данных Toxnet [4])
Компонент Общетоксическое действие Репродуктивная токсичность Геноток-сичность Канцеро-генность
мишени ЛДМ мг/кг, внутрь, мыши/ крысы фер-тиль-ность эмбрио-феталь-ное развитие постнатальное развитие In vivo In vitro
Ибупрофен ЖКТ, печень, почки, кроветворение, гемостаз 740/636 0 + 0 + 0
Метамизол натрия Кроветворение, печень, почки 2891/3000 0 + 0 ± ±
Комбинация Ибупрофен + Метамизол натрия (1:1) Печень, почки, кроветворение ЖКТ, гемостаз 1178/ 1049 (0 0) (+ +) (0 0) (± -) (+ -) (0 ±)
Примечание: (+) - наличие эффекта, (-) - отсутствие эффекта, (±) - разноречивые данные, (0) - отсутствие данных.
денции к синергизму токсического действия мета-мизола натрия и ибупрофена, т.к. ожидаемое значение ЛД50 комбинации (2749 мг/кг), вычисленное по формуле аддитивности, исходя из экспериментальных значений ЛД50 компонентов и их соотношения (1:1), на 25% больше его фактического значения (2193 мг/кг). Использование литературных сведений о ЛД50 метамизола натрия и ибупрофена для оценки эффектов взаимодействия вместо значений их ЛД50, полученных при экспериментальном изучении острой токсичности комбинированного препарата, в нашем примере могло привести к противоположному выводу. Так, ожидаемое значение ЛД50 комбинации метамизол натрия + ибупро-фен (1:1), вычисленное по литературным данным, составляет 1178 мг/кг и почти в 2 раза меньше (54%) фактического экспериментального значения ЛД50 комбинации (2193 мг/кг), что соответствует выводу об отчетливом токсикологическом антагонизме активных компонентов.
Этот факт свидетельствует о возможной ошибке при интерпретации результатов экспериментальных исследований с помощью литературных данных о токсичности активных компонентов и подтверждает необходимость сравнительного дизайна экспериментального изучения комбинированного препарата - «комбинация/отдельные компоненты».
Очевидным преимуществом доклинической оценки новых комбинированных препаратов, содержащих известные лекарственные средства, яв-
ляется возможность анализа имеющихся клинических данных и возможности прогнозирования безопасности взаимодействия активных компонентов, что в определенной степени может компен -сировать дефицит токсикологических сведений и возможные ошибки экстраполяции экспериментальных данных на человека. Анализ свойств отдельных компонентов комбинации позволяет прогнозировать ожидаемый профиль токсичности комбинированного препарата, спланировать адекватную программу исследований и определить конечные точки экспериментального изучения комбинации, т.е. наиболее вероятные мишени потенциального взаимодействия. Данные литературы о токсичности компонентов комбинации помогают спланировать адекватную программу экспериментальных исследований комбинированного препарата с учетом отсутствия тех или иных данных, необходимых для полноценного прогноза безопасности. Вместе с тем эти сведения не всегда могут быть использованы непосредственно для прогнозирования и анализа результатов экспериментальных исследований вследствие их возможной противоречивости или фрагментарности. В связи с этим токсикологические исследования препаратов, содержащих новые комбинации известных лекарственных средств, необходимо проводить в сравнении с отдельными компонентами комбинации с целью выявления характера их возможного взаимодействия.
Таблица4
Интерпретация результатов изучения острой токсичности комбинации метамизола натрия и ибупрофена на мышах при внутрижелудочном введении
Экспериментальные данные Данные литературы
Компоненты комбинации/ Комбинация ЛД50 фактическая, мг/кг [д.и.] р = 0,95 ЛД50 ожидаемая, мг/кг ЛД50 фактическая, мг/кг ЛД50 ожидаемая, мг/кг
Ибупрофен 2002 [1422-2582] 740(*) -
Метамизол натрия 4383 [3967- 4799] 2891(*) -
Комбинация Ибупрофен+Метамизол натрия (1:1) 2193 [1513-2873] 2749 1178
Соотношение фактической и ожидаемой ЛД50 комбинации 1 1,25 0,54
Примечание: (*) По базе данных Toxnet [4].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гуськоеа Т.А., Сюбаев Р.Д. Влияние комбинаторного фактора на достоверность теоретического прогноза эффектов многокомпонентного токсикологического взаимодействия. Токсикологический вестник. 2003; 4. 2-11.
2. Гуськоеа Т.А., Сюбаев Р.Д. Токсикологические аспекты одновременного использования различных лекарственных средств. В кн.: Т.А. Гуськова Токсикология лекарственных средств. М.: Издательский дом «Русский врач»; 2003. 116-140.
3. Сюбаев Р.Д, Г.Н. Доклиническая
оценка безопасности лекарственного взаимодействия. Лекарственные средства. 2011; 3: 39-44.
4. База данных Toxnet. Available at: http://toxnet. nlm.nih.gov
5. База данных DrugBank. Available at: http://www. drugbank.ca
6. Государственный реестр лекарственных средств. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru
7. Чучатн А.Г., Яснецое В.В., ред. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XV М.: Эхо, 2014.
8. Миронов АН., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012.
REFERENCES:
1. Guskova T.A., Syubaev RD. Combinatorial factors influence the reliability of the theoretical prediction of toxicological effects of multi-component interaction. Toksikologicheskij vestnik. 2003, 4: 2-11 (in Russian).
2. Guskova T.A., SyubaevR.D. Toxicological aspects of the simultaneous use of different drugs. In: Guskova T.A. Toxicology of drugs. Moscow: Russkij vrach Publ.; 2003:116^0 (in Russian).
3. Syubaev RD., Engalycheva G.N. Preclinical safety assessment of drug interactions. Lekarstvennye sredstva.
2011, 3: 39-44 (in Russian).
4. Toxnet (data base). Available at: http://toxnet.nlm.nih. gov. (accessed 17April 2014).
5. DrugBank (data base). Available at: http://www. drugbank.ca (accessed 11 February 2014).
6. State register of medicines. Available at: http:://grls. rosminzdrav.ru. (accessed 26 March 2014).
7. Chuchalln A.G., Jasnecov V.V., eds. Federal guidelines on the use of drugs (formulary system). 15th ed. Moscow: Jeho, 2014 (in Russian).
8. Mironov AN., ed. in ch. Guidelines for pre-clinical trials of drugs. part 1. Moscow: Grif i K, 2012 (in Russian).
R.D. Syubaev1, I.N. Nemkova1, G.N. Engalycheva1, T.A. Guskova2, A.N. VasilieV
PRE-CLINICAL SAFETY EVALUATION OF PREPARATIONS CONTAINING A COMBINATION OF KNOWN DRUGS
1 Federal State Budgetary Institution «Scientific Center of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russian Federation
2 Non-commercial partnership of healthcare assistance «Scientific centre of quality control», Moscow, Russian Federation
А program of investigational studies of new combined preparations containing known medications includes investigation into general toxic effect of a combination but does not plan investigations into toxicity of its active components. The medical application of these medications assumes that pre-clinical and clinical data proving their effectiveness and safety are sufficient. But a fragmentary and controversial nature of data about toxicity of drugs available to those involved in new drug development significantly restricts the use of literature data in characterizing a combination toxicity expected profile , predicting and identifying the interaction effects. A prognostic and experimental evaluation of active components toxicological interaction was performed using the example of the metamizole sodium and ibuprofen fixed combination. The adequacy evaluation of the program of investigational studies and interpretation results of the combined preparation toxicological assessment was carried out using a common analytical practice.
Key words: combined medications, pre-clinicall safety evaluation, investigational studies, prediction, toxicological interaction.
Материал поступил в редакцию 07.07.2014 г
