CC BY
28
ЭКСПЕРТНЫЕ КРИТЕРИИ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, O.JI. Верстакова, А.Н. Яворский,
А.Н. Васильев,О.В. Феденко
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва subaev @regmed. ru
Резюме: Обоснованы принципы формирования системы критериев доклинической оценки безопасности, учитывающие специфические факторы риска, связанные с возрастным изменением гомеостаза, а также неспецифические факторы, характеризующие нерациональность комбинированной терапии. Актуальность исследований ЛС, применяемых в гериатрии, обусловлена демографическими процессами и дефицитом доказательных данных о безопасности фармакотерапии для растущей популяции пациентов пожилого и старческого возраста. Особенность доклинических исследований безопасности ЛС заключается в прогностической и/или экспериментальной оценке их влияния на специфические возрастные и патологические мишени и риска лекарственного взаимодействия. Использование «гериатрических критериев» при экспертизе безопасности ЛС в значительной мере зависит от совершенства аналитического аппарата прогнозирования и доступности информационных ресурсов.
Ключевые слова: безопасность лекарственных средств, гериатрическая популяция, экспертные критерии, лекарственное взаимодействие.
EXPERT CRITERIA OF NONClINICAl SAFETY EVALUATION OF PHARMACOTHERAPY
IN GERIATRIC PATIENTS R.D. Subaev, G.N. Engalycheva, O.L. Verstakova, A.N. Yavorsky, A.N. Vasil’ev, О. V. Fedenko
Abstract: The principles of elaboration of nonclinical safety evaluation criteria system that takes into consideration the specific risk factors associated with age-related homeostasis changes as well as nonspecific factors characterizing the irrationality of combination therapy were justified. Timeliness of geriatric drugs studying is due to demographic processes and deficiency of evidence-based information of safety pharmacotherapy for the growing population of elderly and geriatric patients. The specific characteristic of drug safety nonclinical studies is prognostic and/or experimental evaluation of the impact on specific age-related and pathological targets and risk of drug interaction. The use of «geriatric criteria» for drug safety evaluation greatly depends on efficiency of analytical tools for forecasting and availability of information resources.
Key words: drug safety, geriatric population, expert criteria, drug interaction.
В соответствии с регламентом экспертизы в ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России проводится экспертная оценка безопасности клинических исследований и оценка ожидаемой пользы и возможного риска для медицинского применения лекарственных средств (ЛС). Экспертиза безопасности имеет отношение ко всем категориям лекарственных препаратов и касается всех аспектов разработки лекарства — от состава и качества лекарственной формы до интерпретации результатов доклинических и клинических исследований, оценки соотношения польза/риск и адекватности рекомендаций по применению препарата. Существующие экспертные критерии оценки безопасности имеют свои особенности в зависимости от популяции, для которой предназначены лекарственные препараты. Эти особенности находят отражение в рекомендациях по применению Л С (режим дозирования, противопоказания, особые указания) и должны обеспечивать минимизацию потенциального риска развития нежелательных явлений в условиях «особого» физиологического состояния организма и качественных изменений гомеостаза у пациентов пожилого возраста.
По данным, опубликованным в 2012 г. на сайте
ВОЗ, одна из самых значительных социальных тенденций 21 века — это старение населения. Ожидается, что абсолютное число людей в возрасте 60 лет и старше возрастет с 2000 г. по 2050 г. с 605 миллионов до 2 миллиардов человек [7]. Аналогичный прогноз сделан и для Европы [12].
Возрастные периоды имеют условные границы. Начало периода пожилого возраста обычно совпадает с возрастом выхода на пенсию, т.е. в России с 55 лет для женщин и с 60 лет для мужчин, за рубежом — старше 65 лет. В отечественной литературе по геронтологии, как правило, приводят ссылки на классификацию, рекомендованную ВОЗ: 60-74 года - пожилой возраст; 75-90 лет — старческий возраст; свыше 90 лет — возраст долгожителей. В зарубежной литературе встречается также деление гериатрической популяции на другие возрастные периоды: от 65 до74 лет, от 75 до 84 лет, от 85 лет и старше.
Анализ результатов экспертизы ЛС, проводимой в ФГБУ «НЦЭСМП», указывает на определенный методологический дефицит доклинической оценки безопасности применения ЛС в гериатрии и отсутствие системы экспертных критериев. Следует отметить,
что методические руководства и специализированные периодические издания освещают в основном клинические вопросы геронтологии и гериатрии, но практически не касаются специфических проблем доклинической оценки безопасности препаратов для пожилых пациентов [5, 9—11]. Это связано с ограниченной практикой использования экспериментальных моделей и дополнительного изучения токсичности ЛС на стареющих животных в стандартных программах токсикологических исследований, несмотря на соответствующее примечание о «веществах для геронтологической практики» в отечественных методических рекомендациях по изучению общетоксического действия фармакологических веществ [5].
Методические подходы к клиническим исследованиям ЛС в гериатрической популяции, сформулированные в руководстве Международной конференции по гармонизации (1СН Е7), в настоящее время пересматриваются в связи с изменившейся демографической ситуацией (старение населения и увеличения субпопуляции людей старше 75 лет) [9, 10].
ОСОБЕННОСТИ ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ. ФАКТОРЫ РИСКА ФАРМАКОТЕРАПИИ
В клинической геронтологии отмечают следующие особенности патологии пожилого возраста: полиморбидность, хроническое течение болезней, стертость клинической картины, остроты процесса, лекарственный патоморфоз, поликаузальная моно-симптоматика [2]. Пожилые больные представляют собой наиболее гетерогенную группу, если сравнивать различных индивидуумов одинакового возраста в физиологическом отношении, даже при отсутствии у них выраженных патологических изменений. Этот феномен, по-видимому, является следствием кумуляции возрастных фенотипических различий в популяции. По некоторым клиническим данным, больной пожилого возраста получает от 1,5 до 7,1 ЛС. Наиболее часто пожилыми пациентами применяются сердеч-но-сосудистые препараты (гипотензивные средства, антиаритмики) — 55%, ЛС, действующие на ЦНС — 11%, ненаркотические анальгетики — 9%. Среди безрецептурных препаратов анальгетики составили 40%, витамины и пищевые добавки — 33%, препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, включая слабительные — 22% [4]. Один из парадоксов гериатрии заключается в том, что при разработке лекарственных препаратов и клинических исследованиях не учитывают особенности их фармакологии у данной возрастной категории, т.к. клинические исследования большинства ЛС проводятся на пациентах молодого и среднего возраста. В разных областях клинической практики обнаруживаются сходные проблемы неадекватной терапии у пожилых пациентов, приводящие к нежелательным реакциям и серьезным осложнениям
[1, 6, 13]. Проявлением нерациональной фармакотерапии и следствием полиморбидности у пожилых пациентов является полипрагмазия. Негативное отношение к полипрагмазии в медицине является традиционным, однако это явление продолжает существовать.
У пожилых пациентов процессы всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС замедлены из-за возрастных изменений функций ЖКТ, печени, почек. Вместе с тем ЦНС пожилых людей более чувствительна к наркотическим анальгетикам, бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь — к холиноблокаторам [3]. Специфической причиной изменения фармакологического действия, токсичности и фармакокинетики ЛС у пожилых пациентов являются возрастные изменения их гомеостаза (рис.1). Про-
Рис. 1. Изменение гомеостаза у пожилых пациентов
грессирующий функциональный дефицит на фоне системных морфологических изменений приводит к снижению реактивности и резистентности организма, следствием чего является преобладание депрессивных и альтеративных реакций организма на действие ЛС (рис. 2). Оценка риска нежелательных эффектов фармакотерапии является результатом анализа влияния факторов риска, между которыми зачастую существует причинно-следственная связь (таб. 1). Факторы риска у пожилых пациентов можно разделить на специфические и неспецифические. К специфическим факторам следует отнести возрастные изменения гомеостаза, которые являются уникальным фактором риска популяции, а также его следствия — полиморбидность и полифармация, являющиеся частой причиной нерациональности терапии. К неспецифическим факторам, которые напрямую не связаны с возрастной
Полифармация Старение
/ \
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО < ОРГАНИЗМ
t
t
Рис. 2. Особенности действия лекарственных средств у пожилых пациентов
популяцией, относятся факторы, объединяемые понятием «нерациональность терапии» (неадекватный выбор ЛС, несовместимость ЛС в комбинации, нежелательные взаимодействия), узкая широта терапевтического действия ЛС, а также количество ЛС (комбинаторный фактор). Комбинаторный фактор, являясь показателем вариантного разнообразия, возрастает с геометрической прогрессией и достигает экстремальных значений в условиях полифармации. При этом многочисленные наложения разнонаправленных векторов токсичности и фармакокинетики, меняющихся при изменении уровня и соотношения доз компонентов, могут стать причиной своеобразной фармако- и токсикодинамической аморфности комбинации и парадоксальных эффектов [8]. Гомеостатический дисбаланс и значительная гетерогенность популяции по степени нарушения физиологических функций и разнообразию патологических нарушений, вызванных многочисленными вариантами сочетания патологий и лекарственных комбинаций, определяют высокий уровень непредсказуемости реакции организма на действие ЛС. Это дает нам основание считать, что влияние неспецифических факторов риска в гериатрической популяции чаще может иметь критичное значение для безопасности фармакотерапии, чем у пациентов молодого и среднего возраста.
ОСОБЕННОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ (ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)
Исходя из особенностей действия ЛС на организм пожилых пациентов, характерной полиморбидности и полифармации, главной целью доклинических исследований является оценка специфических аспектов безопасности ЛС, к которым в первую очередь следует отнести изменение гомеостаза у конкретной субпопуляции и лекарственное взаимодействие.
Методы доклинической оценки безопасности фармакотерапии можно условно разделить на аналитические (прогностические) и экспериментальные. Стандартная программа экспериментальной оценки безопасности ЛС включает комплекс исследований токсических свойств и фармакологической безопасности (в т. ч. на стареющих животных). Для выяснения механизма нежелательного взаимодействия используют фармакокинетические методы для изучения токсикокинетики и биотрансформации. Прогнозирование позволяет a priori определить конечные точки и потенциальные мишени токсического действия ЛС для всех этапов экспериментальных и клинических исследований безопасности фармакотерапии у пожилых пациентов с учетом функционального дефицита и специфической патологии в этой популяции. Результатом прогнозирования является предварительная оценка риска токсикологического взаимодействия и определение ожидаемого профиля токсичности комбинации. Основной аналитический прием прогнозирования основан на оценке факторов риска и выявлении у компонентов комбинации сходных свойств, параметров, эффектов, общих субстратов и мишеней воздействия [8].
ЭКСПЕРТНЫЕ КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
При экспертизе материалов по безопасности клинических исследований с участием пациентов пожилого возраста проводится оценка адекватности программы и результатов доклинических исследований безопасности в отношении специфических популяционных и неспецифических факторов риска для конкретного случая фармакотерапии, а также оценка представленной интерпретации результатов исследования (табл. 2).
Для оценки отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС у гериатрических пациентов, эксперт должен получить ответы на следующие вопросы:
■ имеются ли прямые или косвенные указания на оценку влияния возрастных факторов риска при фармакотерапии (обоснование цели и программы исследования)?
■ имеются ли аналитические данные прогнозирования риска; определены ли специфические конечные точки для доклинических и клинических исследований?
■ имеются ли данные доклинических исследований; определены ли специфические конечные точки?
Таблица 1. Факторы риска нежелательных эффектов фармакотерапии у пожилых пациентов
Факторы риска Влияние фактора риска на действие JIC
Возрастные Физиологические мишени взаимодействия ЛС с организмом: дисбаланс системы гомеостаза и снижение ее компенсаторного резерва
Изменения гомеостаза Патологические Патогенетические мишени взаимодействия ЛС с организмом: морфофункциональные нарушения, вызванные заболеваниями
Фармакологи- ческие Фармакологические мишени взаимодействия ЛС с организмом: морфофункциональные изменения, вызванные сопутствующей терапией
Широта терапевтического действия Потенциальный риск токсического действия ЛС с узкой широтой терапевтического действия
Терапевтическая адекватность режима дозирования Потенциальный риск побочного/токсического действия при использовании максимальных терапевтических доз Л С
Количество Л С в комбинации Комбинаторный фактор риска взаимодействия
■ имеются ли данные клинических исследовании безопасности фармакотерапии; определены ли конечные точки?
■ имеются ли данные мониторинга безопасности фармакотерапии (Р51Ж, план управления рисками)? При этом следует учитывать, что во многих случаях основным критерием пользы для пациентов пожилого возраста может быть качество жизни, а не излечение, поскольку терапия нередко оказывается малоэффективной и, по объективным причинам, может не привести к существенному улучшению течения заболевания.
Таким образом, при экспертизе безопасности фармакотерапии у пожилых пациентов необходимо применять научно обоснованную систему оценочных критериев, учитывающих возрастные изменения гомеостаза и усиление влияния факторов риска, которые приобретают критичное значение. Для эффективного использования современных научных знаний и результатов специальных исследований необходимо создание информационно-аналитической базы по безопасности ЛС для гериатрии и развитие на ее основе исследований по прогнозированию безопасности фармакотерапии.
Таблица 2. Экспертные критерии доклинической оценки безопасности фармакотерапии у пожилых пациентов
Критерий Содержание Критичность
Прогностическое обоснование безопасности фармакотерапии Оценка рациональности фармакотерапии: • профиль безопасности ЛС/комбинации ЛС (общетоксическое действие, специфи- ческая токсичность, фармакологическая безопасность свойства, органы-мишени); • специфические для популяции/субпопуляции мишени токсического действия (конечные точки); •взаимодействие (фармакокинетическое, фармакологическое, токсикологическое) Критично дня всех случаев фармакотерапии
Экспериментальное обоснование безопасности фармакотерапии Результаты изучения общетоксического действия, специфической токсичности и фармакологической безопасности ЛС/комбинации ЛС с учетом прогностических конечных точек Критично дня оригинальных ЛС, впервые применяемых ЛС и новых комбинаций ЛС
Интерпретация результатов доклинических исследований безопасности фармакотерапии Токсикологическое прогностическое и экспериментальное обоснование адекватности фармакотерапии у данной гериатрической субпопуляции: • выбора ЛС/комбинации ЛС (совместимость ЛС); • режима дозирования (рекомендации по коррекции режима дозирования); • безопасности межлекарственного взаимодействия; • безопасности взаимодействия ЛС с патологическими и физиологическими мишенями (патологические и возрастные изменения гомеостаза); • противопоказаний/критериев исключения; • рекомендаций, направленные на минимизацию риска нежелательных эффектов фармакотерапии Критично дня всех случаев фармакотерапии
ЛИТЕРАТУРА
1. Кошевая Е.Г. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов у лиц пожилого и старческого возраста: необходимость и последствия//Клин. геронтол. 2010. №3-4. С. 45-48.
2. Лазебник Л.Б. Гериатрия (к 100-летию термина «гериатрия»)// Клин, геронтол. 2010. №1-2. С. 3-8.
3. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств / Под ред. М.А. Пальцева, В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. М.: АстраФарм-Сервис. 2004. 224 с.
4. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей /Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов и др.; Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика. 2002. 368 с.
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новыхфармакологическихвеществ//Подобщ. Ред. Р.У.Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина». 2005. 832 с.
6. Симонова Я.О., Никитина Н.М., Ребров А.П. Качество жизни пожилых больных с ревматоидным артритом//Клин. геронтол. 2010. №3-4. С. 32-36
7. Старение и жизненный цикл (Электронный ресурс)//ВОЗ (сайт). URL: http://www.who/int/ageing/ru (дата обращения 22.08.2012)
8. Сюбаев Р.Д.. Енгалычева Г.Н. Доклиническая оценка безопасности лекарственного взаимодействия //Лекарственные средства. 2011. №3(4). С. 39-44
9. ICH Е7 Guideline: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics, June 1993. (Электронный pecypc)//ICH (сайт). URL: http://www.ich.org/
