CC BY
29
ко в а Н. В. Бюлл. экспер. биол., 1963, № 8, с. 93. — Маневич Э. Д. В кн.: Фармакология и токсикология. М., 1966, с. 45.— Мгебров М. J1. Труды Бакинск. ин-та по изучению профзаболеваний. Баку, 1929, в. 1, с. 199. — Рапопорт И. А. В кн.: Фармакология и токсикология. М., 1966, с. 7. — Самборская Е. П. Бюлл. экспер. биол., 1964, № 4, с. 105.—Сахаров П. П. Лабораторные животные. М., 1937. Сахаров П. П. Лабораторные мыши и крысы. М., 1933. — Стегай ло Е. А., Иванова Л. А., Алым ку лов Д. А. и др. В кн.: Сборник научных работ Киргизск. научно-исслед. ин-та охраны материнства и детства. Фрунзе, 1964, в. 2, с. 66. — Яковлева А. И., Шахназарова Н. Г. Фармакол. и токсикол., 1965, № 1, с. 108. — Giroud А., Tuchman-Duplessis Н„ Mercier-Parot L., С. R. Acad. Sci., 1962, v. 255, p. 1646. — Lucey J., В eh rm an R.. Science, 1963, v. 139, p. 1295.-De Meyer R., Isaac-Mathy M., Ann. Endocr. (Paris), 1958, v. 19, p. 167. — Vignali M., Folia Hered. path. (Milano), 1962, v. 11, p. 257. — W a r k a n у J., Advances Pediat, 1947, v. 2, p. 1.
Поступила 24/1 1967 r.
EMBRYOTROPIC ACTION OF BENZOL AND FORMALDEHYDE ON EXPERIMENTAL INTRODUCTION BY THE RESPIRATORY ROUTE
V. A. Gofmekler
The paper presents a short survey of literature on the effect of .environmental factors on the embryonic development, as well as the author's experimental findings concerning the effect of benzol and formaldehyde on the embryonic development of the first posterity of albino rats poisoned by means of 24-hour inhalation. Tests were carried out with benzol at concentrations of 670, 63.3, 56.6, 20.4, 5.6, and 1 mg/m3 and with formaldehyde at concentrations of 1 and 0.012 mg/m3. Findings on the changes of weight (newborn rats, relative weight of their organs), on the lenght of gestation and the number of embryos in an animal served as indices of the embryotropic action of the investigated substances. The author concludes that much smaller concentrations of benzol and formaldehyde produced an embryotropic effect than those affecting adult male albino rats.
УДК 613.32:[66.062.522 + 66.062.722.8]+614.777
ЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ И ДИЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ КАК ОБЪЕКТЫ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ В САНИТАРНОЙ ОХРАНЕ
ВОДОЕМОВ
В. П. Плугин
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Гигиеническое и санитарно-токсикологическое изучение влияния этиленгликоля и диэтиленгликоля применительно к интересам санитарной охраны водоемов показало, что предельно допустимую концентрацию этиленгликоля и диэтиленгликоля можно рекомендовать на уровне 1 мг/л по санитарно-токсикологическому признаку вредности. В статье приводятся результаты проведенных экспериментальных исследований.
По мере накопления различных экспериментальных данных все большее внимание исследователей привлекает изучение зависимости токсического влияния различных веществ от их физико-химических свойств. Наибольшее распространение получили соответствующие исследования в фармакологии, токсикологии и профессиональной патологии (Н. В. Лазарев; Э. Альберт). При этом некоторые авторы делали попытки установить те или иные закономерности, выраженные в ряде случаев даже в виде отдельных правил. Так, отмечено, что с увеличением числа атомов углерода в рядах наркотических веществ наркотический эффект усиливается (правило Ричардсона), при этом интенсивность наркотического действия нарастает лишь до определенного члена ряда, а затем резко снижается. Правилу Ричардсона в определен-
ной мере подчиняются и такие показатели токсического влияния наркотиков, как гемолитическое и раздражающее действие, способность вызывать отек слизистой оболочки и т. д. Правило Ричардсона, однако, не является универсальным, так, например, действие правила Ричардсона ограничено в отношении запаха: нередко встречается ослабление его с увеличением числа углеродных атомов в молекуле. Найдены и другие закономерности. Вместе с тем для неингаляционных наркотиков появление или увеличение в углеродной цепи кратных связей ослабляет их действие, а для ингаляционных усиливает. Отмечено также, что замыкание углеродных цепей и образование циклических углеводородов приводит к усилению наркотического эффекта, а введение в молекулу веществ различных атомов или групп вызывает разнообразные изменения в силе токсического влияния, а порой меняет и сам характер их действия. Известен и ряд других закономерностей. В случаях, когда степень и характер проявления токсических свойств различных членов одного ряда веществ невозможно увязать ни с одним из известных правил, считается, что характер и сила токсического действия объясняются изменениями, происходящими с веществом в процессе его метаболизма в организме.
Вместе с тем каких-либо закономерностей для многих классов и рядов химических веществ еще не установлено; в частности, не проводилось сравнение веществ с продуктами их поликонденсации, хотя это особенно актуально в связи с развитием Большой химии. К таким веществам относятся этилен гликоль и диэтиленгликоль, принадлежащие к классу двухатомных спиртов жирного ряда. Важность этого вопроса для санитарной охраны водоемов очевидна также и потому, что этилен-гликоль и диэтиленгликоль широко применяются в химичеокой, фармацевтической, текстильной, парфюмерной и табачной промышленности, производстве синтетических смол и тканей, пластмасс, взрывчатых веществ и в ряде других. В сточных водах некоторых предприятий содержание этиленгликоля и диэтиленгликоля достигает 100 мг/л.
В. Н. Гуськова с соавторами рекомендовали предельно допустимую концентрацию этиленгликоля в водоемах по общесанитарному признаку вредности (влияние на ВПК). Вместе с тем они при санитар-но-токсикологической оценке действия вещества пользовались доступными в то время, но ограниченными неадекватными для действия этиленгликоля тестами. Влияние диэтиленгликоля с точки зрения санитарной охраны водоемов и гигиенического нормирования его в воде совсем не изучалось.
Изучение влияния этиленгликоля и диэтиленгликоля на органолеп-тические свойства воды показало, что оба вещества воздействуют на привкус воды более выраженно, чем на запах ее. В качестве пороговых по влиянию на запах и привкус воды мы приняли концентрации, соответствующие интенсивности в 1 балл; это составило для этиленгликоля концентрацию 1320 мг/л по запаху и 450 мг/л по привкусу, а для диэтиленгликоля соответственно 3280 и 2050 мг/л. Стабильность этиленгликоля и диэтиленгликоля в воде исследовалась по косвенным показателям— устойчивости их запаха и привкуса. Выявлено, что запах и привкус обоих веществ не отличаются выраженной стабильностью; это объясняется их окислением с образованием дериватов, не обладающих выраженным запахом и привкусом. Для изучения влияния этиленгликоля и диэтиленгликоля на общий санитарный режим водоемов были взяты концентрации 0,2, 1, 5, 10 и 50 мг/л, т. е. значительно меньше пороговых по влиянию на органолептические свойства воды. Судя по результатам опытов, этиленгликоль и диэтиленгликоль заметно усиливают потребление растворенного в воде кислорода, главным образом за счет их химического окисления (табл. 1). В концентрации 1 мг/л оба вещества по сравнению с контролем оказывали пороговое действие.
2 Гигиеиа и санитария № 3
17
Таблица 1
Потребление растворенного в воде кислорода под влиянием этиленгликоля и диэтиленгликоля при бактериальном заражении
Инкубация (в сутках)
Вещество 1 3 5 10 15 20
потребление кислорода (в мг/л)
Этиленгликоль (5 мг/л)..... 1,80 4,70 5,70 7,00 7,45 7,90
Диэтиленглкколь (5 мг/л) .... 0,60 1,40 2,40 5,35 6,25 6,45
Контроль ........... 0,80 2,20 3,25 3,95 4,15 4,30
Токсикологическая характеристика этиленгликоля и диэтиленгликоля при пероральном поступлении их в организм в больших дозах достаточно широко освещена в отечественной и зарубежной литературе. Так, ряд авторов указывает, что эти вещества, как и другие гликоли, обладают четко выраженным токсическим действием на почки, печень и центральную нервную систему (И. Я. Сосновик; Fitzhuph и Nelson), вызывая дистрофические изменения в клетках извитых канальцев и клубочках почек и в клетках печени. В последнее время появились новые данные о токсичности гликолей, свидетельствующие о том, что влияние их на почки и печень проявляется в виде гидропического нефроза в первом органе и гидропической вакуолизации клеток второго; в тяжелых случаях встречались кровоизлияния в паренхиму органов и развитие некрозов (Ю. С. Викснин). Ряд авторов находит более глубокие нарушения в клетках, чем считалось ранее. В частности, обнаружены изменения митохондрий печеночных и почечных клеток вплоть до лизиса митохондриальных крист (Aizawa Shigeo). Другие авторы (Bove; David) указывают на трансформацию базальных мембран и дегенеративные изменения эпителиальных клеток почек, накопление кристаллов ок-салата кальция в просвете канальцев и т. д. Частично, как уже указывалось, токсикодинамические свойства этиленгликоля изучены также В. Н. Гуськовой с соавторами при его пигиенической оценке. Все это позволило нам в достаточной мере представить токоикодинамику изучавшихся веществ и отказаться в связи с этим от подострого эксперимента, ограничившись постановкой острого и хронического санитарно-токсикологического опытов.
Таблица 2
Верхние параметры токсичности этиленгликоля и диэтиленгликоля по данным LD60 (в мг/кг)
Вещество Белые мыши Белые крысы Кролики Морские свинки
Этиленгликоль...... 8 050 13 000 5017 11 150
(6 939Н-9 338) (11 207-г-15 080)
Диэтиленгликоль..... 13 300 15 650 2 688 14 000
(10 813-М6 359) (13 384Н-18 310)
Токсичность этиленгликоля и диэтиленгликоля в условиях острого опыта мы изучали на белых мышах и белых крысах с последующей статистической обработкой полученных результатов методом Литчфил-
да и Уилкоксона, а на морских свинках и кроликах по способу 50% прогрессии Дейхмана и Ле Бланка. Верхние параметры токсичности по данным ЬО50 представлены в табл. 2.
Как выяснилось, этиленгликоль в сравнении с диэтиленгликолем оказывает более выраженный токсический эффект в опытах на морских свинках, белых мышах и крысах. Диэтиленгликоль несколько более токсичен только для кроликов. Клиническая картина при отравлении этиленгликолем и диэтиленгликолем примерно одинакова и характеризуется непродолжительным возбуждением животных с повышением их подвижности и агрессивности, которые сменялись депрессивным состоянием, нарушением координации движений, отказом животных от пищи, затруднением дыхания и рвотой. У кроликов и морских свинок наблюдалась также ригидность затылочных мышц. На вскрытии макроскопически отмечались точечные кровоизлияния в стенках желудка
<го.а
ю
^ 35,0 |
£
яцо
£
зоо
/7) Фон
_1_
I
_1_
_1_
' I
; г з 4 $ б
6) Фон Г 2 3 4
Срони исследований (вуиесяцаэт)
_1_
Б
Рис. 1. Динамика содержания мочевины в сыворотке крови кроликов при длительном пероральном поступлении этиленгликоля и диэтиленгликоля.
/ — контроль; 2 — этиленгликоль в дозе 0,5 мг/кг-, 3 — диэтиленгликоль в дозе 0,5 мг/кг-, 4 — этиленгликоль в дозе 0,05 мг/кг; 5 — диэтиленгликоль в дозе 0,05 мг/кг.
и кишечника. В опытах на 30 белых крысах установлено, что как этиленгликоль, так и диэтиленгликоль при ежедневном пероральном введении в течение 20 дней их дозы, составляющей '/5 ЬОьо, не обладают выраженными кумулятивными свойствами.
Хронический санитарно-токсикологический эксперимент мы проводили на 2 видах лабораторных животных — кроликах как наиболее чувствительных к воздействию обоих веществ и белых крысах с целью изучения влияния этиленгликоля и диэтиленгликоля на условнорефлек-торную деятельность животных.
Учитывая данные литературы о выраженном влиянии обоих изучавшихся веществ на функциональное состояние почек, в хроническом эксперименте мы в качестве тестов применили определение содержания мочевины в сыворотке крови, содержания индикана в сыворотке крови и моче, ксантопротеиновую реакцию сыворотки крови. Кроме того, изучали поведение и динамику веса животных, состояние периферической крови (содержание эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина), активность холинэстеразы и щелочной фосфатазы крови, протромбиновое время крови, содержание БН-групп в сыворотке крови и копропорфирина в моче. В конце опыта при помощи ретенционной пробы с бромсульфа-леином исследовали экскреторную функцию печени. Посмертно определяли содержание аскорбиновой кислоты в печени, почке, селезенке и надпочечнике, а также весовые коэффициенты внутренних органов.
Для опытов ,на кроликах первоначально были использованы 3 дозы этиленгликоля — 0,5, 5 и 50 мг/кг и 2 дозы диэтиленгликоля — 0,5 и 5 мг/кг. Эти дозы эквивалентны концентрации этиленгликоля 10, 100 и 1000 мг/л и концентрациям диэтиленгликоля 10 и 100 мг/л. Каждую
Б) Фон 12 3 4 5 6
Срони исследований (6 месяцах)
Рис. 2. Динамика содержания индикана в сыворотке крови и моче кроликов при длительном пероральном поступлении этиленгликоля и диэтиленгликоля.
/ — контроль; 2 — этиленгликоль в дозе 0,5 мг/кг (Л): 3 — диэтнленгликоль в дозе 0,5 мг/кг (-4); 4 — этиленгликоль в дозе 0,05 мг/кг (Б); 5 — диэтнленгликоль в дозе
0,05 мг/кг (Б).
дозу испытывали на 6 животных. Уже в первые месяцы хронического эксперимента во всех группах подопытных животных и даже при наименьших (0,5 мг/кг) из принятых в опыт дозах обоих веществ (рис. 1
Рис. 3. Влияние длительного поступления этиленгликоля и диэтиленгликоля в организм животных на задержку бромсульфа-леина печенью.
/ — контроль; 2 — этиленгликоль в дозе 0,05 мг/кг-, 3 — этиленгликоль в дозе 0,5 мг/кг; 4 — этиленгликоль в дозе 5 мг/кг-, 5 — этиленгликоль в дозе 50 мг/кг: 6 — диэтнленгликоль в дозе 0,05 мг/кг; 7 — диэтнленгликоль в дозе 0,5 мг/кг-, 8 — диэтнленгликоль в дозе 5 мг/кг.
и 2) отмечалось увеличение содержания мочевины и индикана в сыворотке крови и снижение содержания индикана в моче. Поэтому в программу хронического опыта дополнительно была включена доза 0,05 мг/.кг.
Результаты хронического санитар,но-токсикологического эксперимента позволили установить, что дозы этиленгликоля 5 и 50 мг/кг и дозы диэтиленгликоля 5 мг/кг вызывают статистически достоверные изменения по большинству из принятых тестов. При этом характер изменений под воздействием веществ был примерно одинаков и различия отмечались в основном в степени сдвигов. Применение обоих веществ в дозе 0,5 мг/кг влекло за собой повышение содержания мочевины и ин-дикана в сыворотке крови, снижение индикана в моче, укорочение про-тромбинового времени крови, а также угнетение экскреторной функции печени, обнаруженное при помощи пробы с бромсульфалеином. Оценивая полученные результаты, следует отметить, что более выраженное влияние на печень было со стороны диэтиленгликоля, что ярко отразилось на результатах изучения экскреторной функции печени с помощью пробы с бромсульфалеином (рис. 3). Доза 0,05 мг/кг оказалась недей-
Рис. 4. Влияние этиленгликоля и диэтиленгликоля на условно-
рефлекторную деятельность белых крыс. А — появление положительной реакции; Б — упрочение; В — угашение;
Г — восстановление. /— контроль; 2 — этиленгликоль в дозе 0,05 мг/кг-, 3 — этиленгликоль в дозе 0,5 мг/кг-, 4 — этиленгликоль в дозе 5 мг/кг; 5 — диэтиленгликоль в дозе 0,05 мг/кг.
ствующей для обоих веществ в опытах на кроликах по всем изучавшимся нами тестам.
Влияние на условнорефлекторную деятельность белых крыс мы изучали в опытах с 3 дозами этиленгликоля (0,05, 0,5 и 5 мг/кг) и 1 дозой диэтиленгликоля (0,05 мг/кг). Использовали методику исследования способности к образованию новых временных связей (С. Н. Чер-кинский с соавторами) в камере Л. И. Котляревского, оборудованной устройством для автоматической регистрации показаний условнореф-лекторной деятельности животных (Н. И. Лосев и В. Е. Миклашевский). Этиленгликоль в дозе 5 мг/кг вызвал функциональные изменения высшей нервной деятельности, выразившиеся в некотором усилении процессов внутреннего торможения и ослаблении процесса возбуждения. Этиленгликоль в дозе 0,5 мг/кг оказывал пороговое действие на условнорефлекторную деятельность крыс. Доза обоих веществ 0,05 мг/кг была недействующей по этим показателям (рис. 4).
Постмортально у белых крыс определяли содержание аскорбиновой кислоты во внутренних органах и весовые коэффициенты последних. Отмечено снижение содержания витамина С в надпочечниках только для этиленгликоля в дозе 5 мг/кг.
Вывод
Обобщая результаты комплексного изучения этиленгликоля и диэтиленгликоля, можно отметить, что влияние обоих веществ на ор-ганолептические свойства воды не является ведущим признаком вредности при нормировании содержания их в водоемах. Порог по влиянию на общесанитарный режим водоемов (1 мг/л) для обоих веществ совпадает с недействующей дозой (0,05 мг/кг, или 1 мг/л) на организм теплокровных животных в условиях хронического санитарно-токсиколо-гического эксперимента. Лимитирующим признаком вредности этилен-гликоля и диэтиленгликоля следует считать санитарно-токсикологичес-кий, представляющий наибольшую опасность для населения. В качестве предельно допустимой концентрации может быть рекомендована концентрация этиленгликоля и диэтиленгликоля в водоемах на уровне 1 мг/л.
ЛИТЕРАТУРА
Альберт Э. Избирательная токсичность. М., 1953. — Гусь ко в а В. Н., Гур-фейн П. Н., Павлова 3. К. В кн.: Санитарная охрана водоемов от загрязнения промышленными сточными водами. М., 1959, в. 3, с. 194. — Лазарев Н. В. Неэлектролиты. Л., 1944. — Лосев Н. И., Миклашевский В. Е. Пат. физиол., 1962, Л» 3, с. 75. — С о с н о в и к И. Я. Гиг. и сан., 1949, № 12, с. 28. — Ч е р к и н с к и й С. Н„ Миклашевский В. Е., Мурзакаев Ф. Г. В кн.: Санитарная охрана водоемов от загрязнения промышленными сточными водами. М., 1964, в. 6, с. 323. — Aizawa Shigeo, Acta path, jap., 1962, v. 12, p. 155, —Bove K., Am. J. clln. Path., 1966, v. 45, p. 46.— David H„ Acta biol. med. germ., 1964, v. 12, p. 203. — F i t z h u p h O. G., N e 1 s о n A. A., J. industr. Hyg., 1946, v. 28, p. 40.
Поступила 22/IX 1967 r.
HYGIENIC STANDARDIZATION OF ETHYLENGLYCOL AND DIETHYLENGLYCOL CONTENTS IN SANITARY PROTECTION OF WATER BODIES
V. P. Plugin
The author studied the effect of ethylenglycol and the product of its polyconden-sation — diethylenglycol, on the organoleptic properties of water, the sanitary regime of water bodies and the body of warm-blooded animals in oral introduction. The threshold concentrations of ethylenglycol for the effect on organoleptic properties of water amounted to 1320 mg/1 (smell) and 450 mg/1 (after-taste), diethylenglycol — 3370 mg/I (smell) and 2060 mg/1 (after-taste). The threshold value of both substances for the effect of the general sanitary regime of water bodies equaled 1 mg/1. A chronic sanitary toxicologic test was carried out on two kinds of laboratory animals — rabbits and albino rats. The inefficient dose for both substances amounted to 0.05 mg/kg (lmg/1). The maximum permissible concentration of ethylenglycol and diethylenglycol is suggested to be set at a level of 1 mg/1 according to their sanitary-toxicologic noxious effect.
