CC BY
10
УДК 618.33-007-02:615.778.53 + 615.778.43
ЭМБРИОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ БЕНЗОЛА И ФОРМАЛЬДЕГИДА ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ПУТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Канд. мед. наук В. А. Гофмеклер Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
В статье дан краткий обзор литературы, посвященной влиянию внешних факторов на эмбриональное развитие плода, а также приведен экспериментальный материал автора, изучавшего влияние бензола и формальдегида на эмбриональное развитие первого потомства белых крыс при круглосуточной ингаляционной затравке животных. Приведены эксперименты с бензолом и с формальдегидом. Приводятся сведения об эмбриотропном действии этих веществ в опытах на крысах.
Автор делает вывод, что их эмбриотропное действие проявляется при ингаляции низких концентраций.
С развитием науки вскрываются все новые (неблагоприятные факторы влияния внешней среды на живой организм. Еще недавно развитие уродств среди детей рассматривалось как самопроизвольное, в отрыве от среды, но уже Bardeen и соавторы, Lihtle и Bagg, Vignali Mario, и Roszkowski и Kietlinska, Ю. В. Гулькевич и Г. И. Лазюк доказали, что уродства зависят именно от влияния внешних условий.
Binns Wayne и соавторы связывают уродства у ягнят и удлинение срока вынашивания плода овец с поеданием иа пастбищах калифорнийской черемицы. Е. А. Голома, Н. Д. Мухтаров наблюдали бытовое отравление беременных гранозаном, которое повлекло за собой гибель зародышей, гибель детей сразу после родов и другие последствия.
Вопрос о тератогенном действии приобрел остроту во всем мире после того, как некоторые фармакологические вещества и прежде всего снотворное та'лидомид в короткий срок вызвали во многих странах рождение детей с аномалиями развития. Winberg сделал попытку оценить роль лекарств в развитии уродств плода человека. Большие обзорные данные, посвященные тератогенному действию лекарственных препаратов, приводит Э. Д. Маневич.
В последние годы стали проводиться и экспериментальные работы на животных с изучением тератогенных свойств ряда веществ (в основном лекарственных). Подобные исследования на кроликах выполняли Giroud и соавторы, Е. А. Стегайло и соавторы, на морских свинках — Е. П. Самборская, на мышах — С. Н. Гордина и Р. И. Мараховская, Н. В. Красильникова, Swithberg и соавторы, на крысах — Meyer и Mat-hy, King и Kendrick, И. Р. Бариляк, А. И. Яковлева и Н. Г. Шахназарова.
Особый интерес для гигиениста представляют химические факторы воздействия, роль которых во внешней среде все больше возрастает в связи с бурным развитием промышленности. Однако исследований, посвященных этому вопросу, немного.
Тератогенное действие относится к ненаследственным изменениям; оно проявляется только в течение жизни организма в результате нарушения эмбрионального развития. При этом генная структура не затрагивается, а чаще всего вредный фактор влияет на ферменты — промежуточное звено между геном и сформировавшимся признаком (плодом). В огромном большинстве случаев модификации обусловлены частичным или полным подавлением действия фермента. Возможно и непосредственное влияние на определенные части субстрата (И. А. Рапопорт).
Как полагают И. А. Аршавский и соавторы, в организме самки с момента оплодотворения яйцеклетки происходят физиологические преобразования, направленные на обеспечение нормального развитая плода; иными словами, возникает «гестационная доминанта». Различные внешние воздействия, способствующие торможению «гестационной доминанты», ставят под угрозу нормальное развитие плода. И. А. Рапопорт указывает на 2 основные особенности модификаций при химическом воздействии: во-первых, они строго соответствуют концентрации химического вещества, которое введено в развивающийся организм; во-вторых, модификации появляются с исключительным постоянством у всех особей, подвергшихся воздействию. По данным автора, токсические свойства веществ прямо противоположны мутагенным и моди-фикационным. Такое расхождение между мутагенной (модификацион-ной) активностью и токсичностью свидетельствует, по мнению автора, о наличии 'самостоятельных механизмов в их действии. Однако механизмы, приводящие к появлению скрытых и явных уродств плода, еще недостаточно известны. Попытки вскрыть патогенез уродств влекли за собой раскрытие одной из систем сложного процесса эмбрионального развития.
Тератогенное действие в эксперименте на животных до сего времени определялось при введении очень больших доз изучаемого вещества, близких к летальным, с пищей и водой, непосредственно в желудок, кровь, мышцу и т. д. Однако вредное влияние на организм беременной женщины, а следовательно, и на плод могут, очевидно, оказывать не только фармакологические вещества в очень больших дозах, но и другие внешние факторы, в том числе атмосферные загрязнения, поступающие в организм через дыхательные пути.
В 1966 г. мы провели 4 серии ингаляционных затравок крыс-самок во время их беременности. Затравку производили круглосуточно бензолом (первые 3 серии опыта) и формальдегидом (IV серия). Условия эксперимента приведены в табл. 1.
Таблица 1
Условия эксперимента
Серия опыта Вещество, используемое для затравки крыс Концентрация (в мг/м») Число в каждой камере самок самцов Получено крысят Изученные показатели
I Бензол 47,3 5 1 16 Весовые и патогистология
Контроль — 5 1 36
II Бензол 670,0 10 2 52 То же и содержание аскорбино-
63,3 10 2 52 вой кислоты
Контроль — 10 2 84
III Бензол 56,6 12 3 111 То же, что и во II серии, а
20,4 12 3 59 также содержание нуклеино-
5,6 12 3 116 вых кислот
1.0 12 3 124
Контроль 12 3 106
IV Формальдегид 1,0 12 3 208 То же, что в III серии
0,012 12 3 235
Контроль — 12 3 135
Самки находились в камерах под действием изучаемого вещества 10—15 дней до оплодотворения; затем в камеру подсаживали самцов, которые находились вместе с самками 6—10 дней, с учетом того, что половой цикл самки длился 5 дней. Средняя продолжительность беременности у крыс составляла 22 дня.
Действие бензола и формальдепида в изученных концентрациях не привело к каким-либо видимым внешним уродствам плодов; получены лишь данные, характеризующие внутренние изменения в организме эмбрионов под влиянием бензола и формальдегида.
Результаты действия бензола сводятся к следующему. При анализе средней продолжительности беременности отмечена тенденция к увеличению срока ее с возрастанием концентрации бензола в воздухе. Самая высокая концентрация — 670 мг/м3 —привела к полному отсутствию беременности (табл. 2). Следует отметить, что средняя продолжительность беременности в наших наблюдениях (от 24,3 до 30,5 дня) несколько выше тех, которые приводит П. П. Сахаров (22 дня). Очевидно, это объясняется некоторой разницей в методике, рекомендуемой этим автором и применяемой нами. Мы определяли продолжительность беременности у крыс со дня подсадки самцов, а не со дня оплодотворения. У одной из самок, которые подвергались воздействию бензола в концентрации 63,3 мг/м3, на 26-й день после вскрытия обнаружена отчетливая картина рассасывания эмбрионов.
Таблица 2
Изменение весовых показателей у крысят под действием паров бензола
Серия опыта Концентрация бензола (в мг/м*) Вес крысят (в г) Вес органов (в мг на 10 г веса плода)
тимус сердце легкое печень селезенка почки надпочечники
II 670 Беременность не наступила
63,3 6,0 25,8 77,0 203,0 694,3 28,0 53,8 5,9
(Ь) (а) (с) (а) (Ь) (с)
Контроль 6,1 22,2 67,4 193,0 560,8 24,5 47,8 6,5
III 56,6 6,0 27,2 63,5 237,0 505,8 28,2 55,0 5,7
(с) (Ь) (а)
20,4 5,2 19,0 61,9 208,4 580,1 20,6 45,2 6,5
(с)
5,6 6,2 25,3 62,6 232,3 557,9 18,5 51,9 4,3
(а)
1,0 6,2 29,3 60,5 219,9 474,9 26,4 57,1 5,2
(Ь) (с) (с)
Контроль 5,8 28,2 63,9 255,5 583,4 22,8 51,2 5,3
Примечав ие. Степень достоверности: а — 95?г, Ь — 99% и с — 99,9».
Количество плодов на 1 самку также находится в прямой зависимости от концентрации бензола в воздухе; с увеличением ее оно снижалось до 3,2; в то же время в одной из контрольных групп это количество достигало 13,3 на 1 самку. Во всех группах у отдельных крыс количество плодов колебалось от 5 до 15 при отсутствии беременности у других. Наши данные по сравнению с теми, которые приводит П. П. Сахаров (1937)—6—7 плодов на 1 самку, также несколько выше.
Вес плацент в наших наблюдениях мало отличался друг от друга и, начиная с веса эмбриона, равного 1 —1,5 г, он в среднем по группам до зрелого плода был равен 0,5—0,6 г.
Достаточно убедительны следующие данные, показывающие влияние бензола. Если вес крысят, только что родившихся, существенно не отличался от контрольных (5,2—6,2 г), то вес отдельных органов имел достоверную разницу по сравнению с контролем. Все весовые показатели мы анализировали в виде относительных величин (на 10 г веса плода) для возможного сравнения между отдельными сериями. Соответствующие данные приведены в табл. 2.
Достоверные изменения произошли преимущественно в паренхиматозных органах (печень, легкое, селезенка, почка). Небезынтересно, что они наступили и при введении животным самой низкой концентрации бензола (1 мг/м3). Во всех пруппах, кроме той, которой вводили самую большую концентрацию вещества (63,3 мг/м3), по сравнению с
контрольными животными отмечалось снижение веса тимуса, сердца, легкого, печени и, .наоборот, относительное повышение .веса селезенки, почки и надпочечников. Концентрация 63,3 мг/м3 бензола привела к повышению веса всех органов, за исключением надпочечников. Нарушение деятельности паренхиматозных органов, наблюдаемое ,в нашем эксперименте, согласуется с данными М. Л. Мгеброва, указывавшего на то, что при отравлении бензолом поражаются именно эти органы.
Формальдегид оказал на эмбриональное развитие приблизительно такое же действие, как и бензол. Средняя продолжительность беременности у самок под воздействием формальдегида в большой концентрации (1 мг/м3) и малой (0,012 мг/м3) на уровне среднесуточной предельно допустимой для атмосферного воздуха оказалась увеличенной на 14—15%.
Также закономерно с увеличением концентрации вводимого вещества уменьшалось количество плодов при расчете на 1 самку. Внутри каждой группы наблюдались большие колебания в количестве плодов— от 2 до 19 на 1 самку, а иногда и полное отсутствие беременности. Полученные нами результаты показывают, что анализировать изменения можно только в каждой серии эксперимента по отношению к ее контролю.
Достаточно отчетливые сдвиги были отмечены и при анализе весовых показателей. Соответствующие данные приведены в табл. 3.
Пары формальдегида в обеих концентрациях оказали достоверное влияние на вес родившихся крысят и их органов. Характерно, что повышение концентрации вещества привело к увеличению общего веса и большинства органов крысят (тимус, сердце, почки, надпочечники). Очевидно, это своего рода компенсаторная реакция на воздействие неблагоприятных внешних факторов. В то же время вес органов, на которые формальдегид оказывает непосредственное влияние (легкие и печень), закономерно с увеличением концентрации вещества уменьшался.
Таблица 3
Изменение весовых показателей у крысят под действием паров формальдегида (серия IV)
Концентрация (в мг/м1) Вес крысят (в г) Вес органов (в мг на 10 г веса плода)
тимус сердце легкое печень надпочечники почка
1,0 6,3 31,7 64,5 223,2 550,8 3,8 55,7
(с) (С) (с) (Ь) (а) (Ь)
0,012 6.0 25,1 61,5 230,2 557,7 4,2 53,4
(Ь) (с) (а) (с)
Контроль 5,6 26,0 61,4 287,1 587,7 3,2 51,4
Примечание. Степень достоверности: а — 95%, Ь — 99% и с — 99,9%.
На основании приведенных данных можно сделать вывод, что ингаляционный путь воздействия на организм беременных крыс химических веществ .в сравнительно малых концентрациях может привести к нарушению нормального развития плода.
ЛИТЕРАТУРА
А р ш а в с к и й И. А., Немец М. Г., Суровцева 3. Ф. Вестн. АМН СССР, 19С2, № 11, с. 60. — Бари л як И. Р. Фармакол. и токсикол., 1965, № 5, с. 616.— Гордина С. Н., Мараховская Р. И. В кн.: Сборник научных трудов Актюбинск. мед. ин-та. Актюбинск, 1961, с. 236. — Гулькевич Ю. В., Лазюк Г. И. В кн.: Вопросы перинатальной охраны плода. Минск, 1963, с. 17. — Красильни-
ко в а Н. В. Бюлл. экспер. биол., 1963, № 8, с. 93. — Маневич Э. Д. В кн.: Фармакология и токсикология. М., 1966, с. 45.— М г е б р о в М. J1. Труды Бакинск. ин-та по изучению профзаболеваний. Баку, 1929, в. 1, с. 199. — Рапопорт И. А. В кн.: Фармакология и токсикология. М., 1966, с. 7. — Самборская Е. П. Бюлл. экспер. биол., 1964, № 4, с. 105.—Сахаров П. П. Лабораторные животные. М., 1937. Сахаров П. П. Лабораторные мыши и крысы. М., 1933. — Стегай ло Е. А., Иванова Л. А., Алым ку лов Д. А. и др. В кн.: Сборник научных работ Киргизск. научно-исслед. ин-та охраны материнства и детства. Фрунзе, 1964, в. 2, с. 66. — Яковлева А. И., Шахназарова Н. Г. Фармакол. и токсикол., 1965, № 1, с. 108. — Giroud А., Tuchman-Duplessis Н„ Mercier-Parot L., С. R. Acad. Sci., 1962, v. 255, p. 1646. — Lucey J., В eh г man R.. Science, 1963, v. 139, p. 1295.-De Meyer R„ Isaac-Mathy M., Ann. Endocr. (Paris), 1958, v. 19, p. 167. — Vignali M., Folia Hered. path. (Milano), 1962, v. 11, p. 257. — W a r k a n у J., Advances Pediat, 1947, v. 2, p. 1.
Поступила 24/1 1967 г.
EMBRYOTROPIC ACTION OF BENZOL AND FORMALDEHYDE ON EXPERIMENTAL INTRODUCTION BY THE RESPIRATORY ROUTE
V. A. Gofmekler
The paper presents a short survey of literature on the effect of .environmental factors on the embryonic development, as well as the author's experimental findings concerning the effect of benzol and formaldehyde on the embryonic development of the first posterity of albino rats poisoned by means of 24-hour inhalation. Tests were carried out with benzol at concentrations of 670, 63.3, 56.6, 20.4, 5.6, and 1 mg/m3 and with formaldehyde at concentrations of 1 and 0.012 mg/m3. Findings on the changes of weight (newborn rats, relative weight of their organs), on the lenght of gestation and the number of embryos in an animal served as indices of the embryotropic action of the investigated substances. The author concludes that much smaller concentrations of benzol and formaldehyde produced an embryotropic effect than those affecting adult male albino rats.
УДК 613.32:[66.062.522 + 66.062.722.8]+614.777
ЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ И ДИЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ КАК ОБЪЕКТЫ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ В САНИТАРНОЙ ОХРАНЕ
ВОДОЕМОВ
В. П. Плугин
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Гигиеническое и санитарно-токсикологическое изучение влияния этиленгликоля и диэтиленгликоля применительно к интересам санитарной охраны водоемов показало, что предельно допустимую концентрацию этиленгликоля и диэтиленгликоля можно рекомендовать на уровне 1 мг/л по санитарно-токсикологическому признаку вредности. В статье приводятся результаты проведенных экспериментальных исследований.
По мере накопления различных экспериментальных данных все большее внимание исследователей привлекает изучение зависимости токсического влияния различных веществ от их физико-химических свойств. Наибольшее распространение получили соответствующие исследования в фармакологии, токсикологии и профессиональной патологии (Н. В. Лазарев; Э. Альберт). При этом некоторые авторы делали попытки установить те или иные закономерности, выраженные в ряде случаев даже в виде отдельных правил. Так, отмечено, что с увеличением числа атомов углерода в рядах наркотических веществ наркотический эффект усиливается (правило Ричардсона), при этом интенсивность наркотического действия нарастает лишь до определенного члена ряда, а затем резко снижается. Правилу Ричардсона в определен-
