CC BY
0УДК 616-003.829-007.1-053.36
О.К. Головко1, Г.Л. Линчевский1, О.Р. Есакова1, Т.В. Лысенко2
1Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Республиканский специализированный центр медицинской генетики и пренатальной диагностики, Донецк
СЕМЕЙНАЯ ФОРМА НЕДЕРЖАНИЯ ПИГМЕНТА В НЕОНАТАЛЬНОЙ ПРАКТИКЕ
Семейная форма недержания пигмента представляет собой редкий наследственный нейроэктодермит ребенка, в особенности женского пола (соотношение мальчик : девочка- 1 : 35), характеризующийся пигментным дерматозом в сочетании с неврологическими и глазными проявлениями. Синдром впервые описан в 1906 году A. Carrod, позже был уточнен в 1925 г. В. Bloch и в 1928 г дополнен М. В. Salzberger. Заболевание довольно редкое, частота встречаемости - 1:75000 [1].
Семейная форма недержания пигмента или синдром Блоха-Сульцбергера (Bloch-Sulzberger syndrome, familial incontinentia pigmenti) известен и под многими другими синонимами: «incontinentia pigmenti», «синдром Siemens», «синдром Bloch-Carol-Bour», «линейный мела-нобластоз», «меланобластоз Bloch-Sulzberger», «пигментный дерматоз Siemens-Bloch», «хро-матофорные семейные родинки», «пигментный дерматоз Doornink», «дегенеративный меланоз Siemens», синдром Абсо-Хансена [1, 2].
Этиопатогенез. Этиология не вполне выяснена. Некоторые авторы предполагают, что синдром обязан заболеванию плода вирусной этиологии (вирусы краснухи, герпеса), а пигментация является остаточным явлением.
Аллергическое происхождение обосновывается на наличии повышения эозинофилии и на существование предыдущих аллергических семейных заболеваний. Но это предположение не объясняет наличие глазных и неврологических проявлений.
Наследственное происхождение поддерживается существованием следующих фактов: болезнь появляется очень рано, описано множество случаев, имеющих семейный характер. Образ наследственной передачи аномалии не уточнен. Неизвестна еще хромосома, в котором отмечается аномалия; по мнению некоторых авторов, она определяется в аутосомальных хромосомах, а по мнению других - в половых. В настоящее время большинство авторов считает, что синдром Bloch - Sulzberger является на-
следственной эктодермической аномалией, различной проницаемости и выразительности [2, 3]. Согласно современным представлениям болезнь наследуется по Х-сцепленному доминантному типу, т.е. характерна для представительниц женского пола с 50 % риском повторения в семье для девочек, и обычно летальна для плодов мужского пола на ранних стадиях эмбриогенеза. Заболевание передается от матери или в результате возникновения мутации de novo (у 40 % пациенток), как правило, в отцовских половых клетках. Описаны редкие случаи рождения мальчиков с синдромом Блоха-Сульцбергера, выживание которых объяснялось наличием в кариотипе дисомии по хромосоме Х или соматическим мозаицизмом по мутантной хромосоме Х или 46, XY/47, XXY. Синдром обусловлен мутацией гена NEMO, картированного в участке Xq28 [2, 4].
Минимальные диагностические признаки: характерные изменения кожи; аномалии зубов; алопеция.
Симптоматика. Кожные проявления. Характерным кожным поражением является пигментный дерматоз, названный «incontinentia pigmenti»; меланический пигмент, производимый в избытке базальными клетками эпидермиса, мигрирует в дерму. Типичные изменения заключаются в эритематозно - везикулезной сыпи, расположенной линейно на сгибательной поверхности конечностей и боковых поверхностях туловища. Сыпь появляется в первые 2 недели жизни, а несколькими месяцами позже сменяется бородавчатой сыпью. Бородавчатые изменения сохраняются несколько лет, а затем уменьшаются и оставляют после себя умеренную атрофию кожи и депигментацию). У взрослых наиболее частыми кожными признаками синдрома являются участки атрофии и депигментации [2].
© О.К. Головко, Г.Л. Линчевский, О.Р. Есакова, Т.В. Лысенко, 2017 © Университетская Клиника, 2017
С клинической точки зрения, кожное поражение протекает в 3 этапа:
- воспалительная стадия. Начиная с первых часов жизни, а иногда с момента рождения, на покровах замечается множество пузырьков и пузырейс прозрачным содержимым (в редких случаях мутное), расположенных на отекшем эритематозном фоне; иногда вид кожи нормальный. Обычно после удаления содержимого, образуются корочки, а после их отделения, остаются маленькие, поверхностные эрозии. Эритематозная сыпь, пузырьки и пузыри протекают последовательными приступами. Сначала они появляются на одном только месте кожи, со временем они распространяются и становятся очень зудящими. Наиболее частая локализация - на уровне конечностей; сыпь всегда щадит лицо и слизистые покровы;
- пролиферативная стадия (бородавки). По истечению приблизительно 3-месячной эволюции на коже появляются гипертрофические бородавки и лишаи, располагающиеся линейно, преимущественно на конечностях. В этом периоде появляется повышенная эозинофилия в крови. Эта стадия течения болезни продолжается приблизительно три месяца;
- пигментная стадия следует за первыми двумя стадиями.
Следует отметить, что все три стадии могут существовать одновременно. Пигментация появляется как последствие предыдущей сыпи. Пигментарные пятна, коричневого цвета с более светлыми краями, имеют форму капель, расположенных в виде ровных, параллельных, полукруглых, или извилистых лент; они обычно двусторонние, симметричные и располагаются преимущественно на животе и конечностях [3].
Глазные проявления (33%) - различные, сочетающиеся чаще всего с ретрохрусталиковой фиброплазией (очень похожей на ретинопатию недоношенных детей), с отслойкой сетчатки, с поверхностными пли глубокими кератитами, с катарактой, с аномалиями пигментации радужки, со склерой голубоватого цвета, с глазной атрофией, косоглазием и нистагмом.
Неврологические проявления непостоянные (31%), но тяжелые: тетра- или параплегия, микроцефалия, гидроцефалия, конвульсии, умственная отсталость (16%).
Аномалии кожи сочетаются с кардиопатия-ми, аномалией зубов (65%) (отсутствие, коническая форма и дефицит дентина); с общей или частичной алопецией (в особенности на макушке) (38%); с дистрофией ногтей (7%). В ряде случаев наблюдаются отставание в росте, spina bifida, косолапость, расщелина губы и неба, деформация черепа и ушных раковин, синдактилия, ге-
миатрофия, врожденный вывих бедра. Отмечается не стабильность хромосом у больных [1-4].
Лабораторные исследования. Специфические молекулярно-генетические методы диагностики синдрома Блоха - Сульцбергера отсутствуют. Только лейкограмма показывает характерные изменения, состоящие из лейкоцитоза с выраженной эозинофилией. Эозинофилия (до 40%) развивается параллельно с кожными воспалительными приступами и спадает одновременно с установлением пигментной стадии. Диагноз ставится на основании симптомокомплекса клинических признаков, некоторые из них могут манифестировать позднее.
Гистология. В 1-й стадии, кожные поражения касаются только эпидермиса; дерма слегка воспалена.
Во 2-й стадии, дискератоз очень выражен. Эпителиальная гиперплазия сопровождается гиперакантозом и гиперкератозом. Мальпиги-евые клетки проходят через процесс кератини-зации.
3-я стадия соответствует пигментному прогрессивному дерматозу и характеризуется миграцией меланина из клеток базальной оболочки эпидермиса в дерму [3].
Степень проявления признаков синдрома очень варьирует среди больных, даже у членов одной семьи, поэтому строгих диагностических критериев для синдрома нет. Клинический диагноз может быть поставлен при наличии главного признака. Дополнительные признаки также свидетельствуют в пользу диагноза, в том числе семейная история, не исключающая Х-сцепленное наследование заболевания, или данные о привычном невынашивании беременности [4].
Точный диагноз позволяет поставить молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций в гене IKBKG (или NEMO). Данный ген кодирует ключевую регуляторную субъединицу NEMO ингибиторной киназы IKK2 сигнального пути ядерного транскрипционного фактора NF-кВ, который контролирует иммунный ответ, ответ на стресс, воспалительную реакцию, клеточную адгезию и защиту от апоп-тоза. Наличие дефекта в субъединице NEMO приводит к полному отсутствию активации сигнального пути NF-кВ на все известные стимулы, чем объясняется повреждение тканей, экспрес-сирующих мутантный ген IKBKG у больных девочек с недержанием пигмента, а также ранняя смерть плода мужского пола с мутацией в гене IKBKG из-за процесса апоптоза в печени, индуцированного ФНО. Мутации в гене IKBKG обнаруживаются у 70-80% пациенток с недержанием пигмента. Известна одна повторяющаяся протя-
женная делеция экзонов 4-10, которая составляет 80-90% всех мутаций в гене 1КВ^. Остальные мутации включают как толчковые дефекты, так и другие протяженные перестройки гена. Степень проявления внешних признаков синдрома, в частности обширность и рисунок поражения кожи, зависит от индивидуального паттерна инактивации хромосом Х в тканях, подтвержденных изменениями [2,4].
Известны редкие мягкие точковые мутации в гене 1КВШ, которые не полностью инактиви-руют №-кВ, что позволяет выживать эмбрионам мужского пола, несущим мягкую мутацию. Фенотипически у таких мальчиков наблюдается не синдром Блоха - Сульцбергера, а гипогидро-тическая или ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом (XL-HED/EDA-Ш) либо с иммунодефицитом с остеопорозом и лимфедемой (XL-OL-EDA-ID). Женщины с подобными мягкими мутациями в гене 1КВ^ либо асиптоматичны, либо имеют слабо выраженные признаки недержания пигмента [4].
Дифференциальную диагностику следует проводить с пиодермией, герпетиформным дерматитом, токсикодермией, крапивницей, мастоцитозом, пигментным веррукозным неву-сом, врожденным буллезным эпидермолизом, болезнью Дарье, синдромом Негели и т.д [2,3].
Эволюция и прогноз, в общем, благоприятны; единственным последствием, остающимся после выздоровления, является кожная пигментация.
Лечение. Не существует эффективного лечения. Кортикотерапия противодействует эозино-филии и улучшает на очень короткое время клиническое течение. Сразу же после окончания лечения, клинические симптомы появляются снова, иногда даже с большей интенсивностью. Ультрафиолетовые лучи уменьшают кожную пигментацию, а витамин А в дозах 25 00 ед/в день в течение 30 дней уменьшает воспалительный процесс, но не влияет на пигментацию.
Приводим случай собственного наблюдения. Девочка родилась 16.02.2015 года. Беременность первая, роды срочные. Масса тела при рождении 2770 гр. Наследственный анамнез не отягощен. На вторые сутки жизни на туловище появилась эритематозная сыпь, затем пузырьки и пузыри. Содержимое пузырей было прозрачное, после удаления содержимого образовывались корочки, а после их отделения оставались поверхностные эрозии.
В отделение патологии новорожденных девочка поступила в возрасте 1 месяца в связи с появлением псевдофурункулов на волосистой части головы, интоксикации. При пункции получено до 7 мл гноя. Лицо и слизистые покровы
чистые. При осмотре ребенка обращал внимание полиморфизм кожного синдрома: участки эритематозно-папулезной сыпи, местами с корочками и эрозиями, а также последствия предыдущей сыпи в виде пигментации. Пигментные пятна коричневого цвета с более светлыми краями имели форму капель (брызги грязи), расположенных в виде ровных, параллельных, полукруглых или извилистых лент; они двусторонние, симметричные и располагались преимущественно на животе и конечностях.
При обследовании девочки - лейкоцитоз (48,3 тысячи) с выраженной эозинофилией (от 48 до 76%). СОЭ - 6 мм. Эозинофилия развивалась параллельно с кожными воспалительными изменениями и уменьшалась одновременно с установлением пигментной стадии.
В общем анализе мочи, в биохимическом исследовании крови, копрограмме изменений не выявлено. Поскольку при поступлении и в динамике свежих папул не было, бактериологического исследование содержимого пузырьков не проводилось. Исследование крови (ПЦР) на ТОRCH - инфекции (вирус простого герпеса вирус герпеса типа 6, цитомегало-вирус, токсоплазма гондии, и реакция Вассер-мана- отрицательные. Посев крови на стерильность - стерилен.
При инструментальном обследовании по данным ЭХО-КГ диагностирован врожденный порок сердца: ДМПП с аневризмой в межпред-сердную перегородку до 0,7 см, расширением правых камер сердца, высокой легочной гипер-тензией (64 мм вод. ст.), фракция выброса 63%. Ребенок осмотрен кардиохирургом, даны рекомендации по лечению и наблюдению.
При УЗИ внутренних органов (печени, селезенки, поджелудочной железы. желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков. почек) интра- и параорганных патологических включений не выявлено, данные нейросонографии -без особенностей. Нормальная эхографическая картина вилочковой железы. При осмотре неврологом, окулистом и ортопедом патологических изменений не обнаружено.
Девочка консультирована дерматологом, в РСЦМГПД педиатром-генетиком, клинический диагноз подтвержден.
Таким образом, после обследования ребенка выставлен заключительный диагноз: Синдром Блоха - Сульцбергера (шифр по МКБ Х-Р 83). Бактериальная инфекция новорожденного (абсцессы волосистой части головы, шеи, везикулопустулез). ВПС: ДМПП с аневризмой в межпредсердную перегородку, расширением правых камер сердца, высокой легочной ги-пертензией.
Проводимое лечение: антибактериальная терапия (в течение 10-ти дней), каптоприл, верош-пирон, витамины, лаферобион, антигистамин-ные препараты. Местно - топикрем, экзамега.
Выписана девочка на 30 сутки с нормализовавшимися показателями крови и наличием двусторонних, линейных, симметрично расположенных (преимущественно на животе и конечностях) участков кожной пигментации. Рекомендовано наблюдение дерматологом, окулистом, генетиком, неврологом, продолжить терапию, назначенную кардиохирургом и госпи-
тализация в кардиохирургическую клинику в назначенные сроки.
Особенностью данного случая можно считать превалирование кожного синдрома, отсутствие сопутствующей патологии со стороны ЦНС, глаз, наличие врожденного порока сердца, а также быструю смену стадий высыпаний на фоне терапии. Следует отметить, что клинический диагноз в данном случае был поставлен при поступлении ребенка в стационар, а в последующем полностью подтвержден специалистами медико-генетического центра.
О.К. Головко1, Г.Л. Линчевский1, О.Р. Есакова1, Т.В. Лысенко2
1Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Республиканский специализированный центр медицинской генетики и пренатальной диагностики, Донецк СЕМЕЙНАЯ ФОРМА НЕДЕРЖАНИЯ ПИГМЕНТА В НЕОНАТАЛЬНОЙ ПРАКТИКЕ
Диагностика наследственной патологии кожи не редко вызывает трудности в связи с редкостью заболеваний. Одним из таких заболеваний является синдром недержания пигмента. В статье приведены данные литературы и собственное кли-
ническое наблюдение новорожденного ребенка с редким генным дерматозом - синдромом Блоха-Сульцбергера.
Ключевые слова: пигментный дерматоз, новорожденный, генетическое заболевание.
O.K. Golovko1, G.L. Linchevskyy1, O.R. Yesakova1, T.V. Lysenko2
M. Gorky Donetsk national medical university
2Republican Specialized Center for Medical Genetics and Prenatal Diagnosis, Donetsk METHODOLOGICAL ASPECTS OF TEACHING NEONATOLOGY
Diagnosis of hereditary skin pathology is not uncommon due to the rarity of the diseases. One of these diseases is pigment incontinence syndrome. The article presents literature data and own clinical
observation of a newborn child with a rare gene dermatosis - the Bloch-Sulzberger syndrome.
Key words: pigmentary dermatosis, newborn, genetic disease.
ЛИТЕРАТУРА
1. Shankar Y.U, Fatima N., Kumar M.A, Prakash K.S. Bloch Sulzberger syndrome (Incontinentia Pigmenti): a rare case report with dental defects. Exp Ther Med. Epub 2014 Oct 9. 2014 Dec;8(6):1797-1806.
2. Yang Y1, Guo Y1, Ping Y1, Zhou XG1, Li Y1. Neonatal incontinentia pigmenti: Six cases and a literature review. JAMA Pediatr. 2014 Sep;1689):859-860. doi: 10.1001/ jamapediatrics.2014.74.
3. Gonzalez E.M1., DeKlotz C.C2., Eichenfield L.F2. A 6-day-old male infant with linear band of skin-colored papules. Incontinentia pigmenti. An Bras Dermatol. 2014 May-Jun;89(3): 486.
4. Marques G.F1., Tonello C.S1., Sousa J.M1. Incontinentia pigmenti or Bloch-Sulzberger syndrome: a rare X-linked genodermatosis. Acta Med Iran. 2013;51(11):805-10.
REFERENCES
1. Shankar Y.U, Fatima N., Kumar M.A, Prakash K.S. Bloch Sulzberger syndrome (Incontinentia Pigmenti): a rare case report with dental defects. Exp Ther Med. Epub 2014 Oct 9. 2014 Dec;8(6):1797-1806.
2. Yang Y1, Guo Y1, Ping Y1, Zhou XG1, Li Y1. Neonatal incontinentia pigmenti: Six cases and a literature review. JAMA Pediatr. 2014 Sep;1689):859-860. doi: 10.1001/ jamapediatrics.2014.74.
3. Gonzalez E.M1., DeKlotz C.C2., Eichenfield L.F2. A 6-day-old male infant with linear band of skin-colored papules. Incontinentia pigmenti. An Bras Dermatol. 2014 May-Jun;89(3): 486.
4. Marques G.F1., Tonello C.S1., Sousa J.M1. Incontinentia pigmenti or Bloch-Sulzberger syndrome: a rare X-linked genodermatosis. Acta Med Iran. 2013;51(11):805-10.
