CC BY
46
Проблемы здравоохранения
УДК 616-053.2/5
СЕКРЕТОРНЫЙ ИММУНИТЕТ СЛЮНЫ ПРИ СИНДРОМЕ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МУКОЗАЛЬНОГО КОМПАРТМЕНТА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
О.Г. Степанов, С.Н. Теплова, Я.И. Жаков ЧГМА, г. Челябинск
В работе изучается характер изменений показателей секреторного иммунитета слюны у детей с синдромом раздраженного кишечника (СРК) в связи с предполагаемой связью СРК с формированием аллергии, с наличием гипэр-гических иммунологических реакций и напротив, с неадекватной активацией мукозальной иммунной системы в результате нарушения цитокинергической регуляции.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, секреторный иммунитет слюны, иммуноглобулины, цитокины, комплемент, дизрегуляторные нарушения
Введение. Среди заболеваний толстой кишки можно выделить 1руппу болезней, при которых у пациентов, несмотря на большое количество жалоб и их стабильность, не удается обнаружить морфологической основы клинических симптомов. В европейской литературе для этих состояний предложен термин «синдром раздраженного кишечника» [1, 2], синдром введен в Международную классификацию болезней МКБ-10. В 2000 г. введены диагностические критерии СРК (Римские критерии П, 2000), благодаря чему была унифицирована система диагностики и выделение групп СРК. Согласно современным представлениям, СРК относят к функциональным заболеваниям на том основании, что не удается обнаружить морфологических изменений, которыми можно было бы объяснить боли, нарушения стула и другие клинические симптомы.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) проявляется нарушениями моторно-эвакуаторной функции, развивающимися вследствие психологических, висцеральных и иных воздействий на избыточно реагирующий кишечник. СРК является наиболее распространенным среди гастроэнтерологических заболеваний, и отмечается у 40-70 % больных с заболеваниями органов пищеварения [3].
Синдром раздраженного кишечника считается многофакторным и гетерогенным заболеванием. К основным этиологическим факторам различные авторы относят: отрицательные эмоции, инфекционные заболевания, лекарственное воздействие особенности питания и др. Согласно современным представлениям, СРК является биопсихосоциаль-ным расстройством, в основе развития которого лежит взаимодействие 2-х основных патологиче-
ских механизмов: психосоциального воздействия и сенсорно-моторной дисфункции, т.е. нарушения висцеральной чувствительности и двигательной активности кишечника. Важным фактором, привлекающим сейчас внимание исследователей, являются стойкие нейроиммунные повреждения, которые развиваются после инфекционных заболеваний кишечника и рассматриваются как возможная причина формирования сенсорно-моторной дисфункции.
Изучение роли мукозального компартмента иммунной системы в патогенезе СРК находится на начальной стадии. В последние годы появились отдельные работы, предполагающие связь СРК с формированием пищевой аллергии [4, 5], с участием механизмов гистаминолиберации [6], с наличием гипэргических иммунологических реакций [7] и напротив, с неадекватной активацией мукозальной иммунной системы в результате нарушения цитокинергической регуляции [8]. Выдвигается гипотеза, что через активацию цитокинов и непосредственное влияние пищевых антигенов могут нарушаться нейроиммунологические функции и связанный с ними транспорт жидкости, кровоток толстой кишки [9]. А.И. Парфенов, И.Н. Ручкина [10], Ке11о\у Т.Е. е1 а1. [11] приводят данные о ги-пергических изменениях иммунного ответа при СРК в виде снижения у больных уровня сывороточного ^О, что авторы расценивают как показатель, играющий определенную роль в развитии синдрома раздраженного кишечника.
Вместе с тем имеющиеся в литературе данные об изменениях иммунных механизмов при СРК касаются преимущественно изучения показателей
системного иммунитета, отсутствуют сведения о состоянии мукозального иммунитета, способного оказать существенное воздействие на процессы регуляции функции кишечника. Механизмы участия секреторного иммунитета в патогенезе СРК до конца не выяснены. С этой точки зрения изучение характера изменений показателей секреторного иммунитета слюны у детей с СРК может соответствовать подобным изменениям секреторного иммунитета кишечника, а потому осветить дополнительные факторы патогенеза последнего, помочь выявить новые лабораторные диагностические маркеры, и в этой связи является актуальным.
Идея диагностического использования слюны является привлекательной не только в связи с неинвазивным способом получения исследуемой жидкости, но также в связи с тем, что она является по образному выражению МапёеИ 1.0. [12], «зеркалом тела». Слюна объективно отражает (1) уровень, содержания в тканевых жидкостях естественных продуктов метаболизма, а также субстанций, введенных извне с лечебной или иной целью, (2) эмоциональный статус человека от беспокойства до депрессии (для СРК это особенно важно), (3) гормональный статус, (4) иммунологический статус, (5) неврологический статус, (6) метаболизм и влияние питания.
Цель работы - изучение показателей секреторного иммунитета слюны у детей с различными киническими формами синдрома раздраженного кишечника.
Материалы и методы. Для проведения исследования секреторного иммунитета слюны мы обследовали 102 ребенка с СРК. Слюну собирали без стимуляции, необходимыми условиями для этого были отсутствие инфекционно-воспалитель-ных заболеваний в течение последнего месяца и предварительная санация полости рта [12].
В слюне определяли: количество иммуноглобулинов А, М, в, подклассы 1§С1-4 турбидимит-рическим методом (тест-система «Микроанализ 1§ ЗАО НПО «Синтеко», г. Москва); количество 51§А и 1§Е иммуноферментным методом (тест-система Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского М3 РФ, ООО «Микрофлора» и ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, соответственно); активность СН50 и компонентов комплемента С1-С5 методом молекулярного титрования; количество лактоферрина и туморнекро-тичский фактор ТОТ-а с помощью иммунофер-ментного метода с тест-системами «Вектор-Бест» (Новосибирск).
Группу больных с СРК составили 51 мальчик и 51 девочка (по 50,0 %) в возрасте от 5 до 17 лет. Группа детей от 5 до 9 лет включала 44 ребенка (43,2 %), дети подросткового возраста от 10 до 17 лет - 58 (56,7 %). Средний возраст обследуемых детей - 10,4 года. Это отвечает данным литературы о большей распространенности СРК среди подростков, ввиду большей выраженности вегетатив-
ных расстройств и психосоматических нарушений, характерных для этой возрастной группы. Показатели секреторного иммунитета слюны сравнивали с аналогичными у здоровых детей тех же возрастных групп [13,14].
Для статистической обработки материала использовался пакет программ ЗТАТКТЮА 6. Данные обработаны непараметрическим методом (тест Манна - Уитни), где критерием достоверности был уровень Р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Известно, что СРК - диагноз исключения. Поэтому все дети прошли полное клиническое обследование в специализированном детском гастроэнтерологическом центре. Для постановки диагноза СРК детям проведены тщательный сбор жалоб, анамнеза, общеклинические лабораторные исследования, биохимические исследования крови (общий билирубин крови, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП), исследования кала (копрограмма, кал на дисбактериоз, бактериологический анализ кала, анализ кала на скрытую кровь, паразитологическое исследование), иммунологическое исследование биологических проб пациентов методом реакции коагглюти-нации на антигены кишечных инфекций, исследование сыворотки крови методом реакции непрямой гемагглютинации для определения титра антител к кишечным инфекциям, инструментальные исследования, исключающие органическую патологию кишечника (по показаниям).
Показатели секреторного иммунитета слюны (медианы Ме и квартальные интервалы 025-75) У детей с СРК в сравнении с нормами аналогичных показателей у детей представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, содержание в слюне общего ^А в группе детей с СРК достоверно снижено, а уровень б1§А в слюне не отличается от показателя здоровых детей. Со стороны иммуноглобулинов первичного иммунного ответа в слюне при СРК падение количества 1§М можно оценить как статистически вероятную тенденцию (р = 0,08). Напротив, уровень иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа (общего 1§С) в слюне у пациентов достоверно и значительно увеличивается, что может отражать наличие высокой проницаемости сосудистого русла и транссудацию данных мономерных иммуноглобулинов из сыворотки крови в секреты ЖКТ. Тем более, что Ке11о\¥ Т.Е. [11], а также ТЬотрвоп ЛУО й а1. [2] описывают существенное падение общего в крови при СРК. Мы впервые определили содержание субклассов 1§в в слюне у детей с СРК и при сопоставлении полученных данных со здоровыми детьми нами также отмечено достоверное значительное увеличение всех субклассов. Содержание IgE в слюне в исследуемой группе оказалось также существенно выше нормы. Рост 1§Е у пациентов с СРК в сыворотке крови позволяют многим авторам предполагать аллергический характер иммунологических изменений при СРК [4,5, 8].
Проблемы здравоохранения
Таблица 1
Показатели секреторного иммунитета слюны у детей с СРК
Показатели Дети с СРК п = 102 Здоровые дети п = 40 Р
Ме <325-75 Ме С^25-75
1§ А мкг/мл 4,0 2,0-6,0 10,5 7,5-16,9 <0,05
^ в, мкг/мл 0,95 0,7-1,2 0,32 0,25-0,4 <0,05
1£ М, мкг/мл 2,0 1,0-3,0 3,1 1,8-5,2 = 0,08
в ^А, мкг/мл 63,35 48,6-78,9 60,4 40,4-78,8
1§ вь мкг/мл 1,7 0,9-2,3 0,3 0,15-0,7 <0,05
1§ вг, мкг/мл 0,64 0,16-1,2 0,2 0,05-0,6 <0,05
^ вз, мкг/мл 0,13 0,04-0,42 0,08 0,02-0,21 <0,05
]£ С4, мкг/мл 0,25 0,1-0,53 0,01 0,01-0,05 <0,05
1% Е, МЕ/мл 2,2 1,53-3,49 0,16 0,1-0,35 <0,05
СН50, уел. ед. 31,3 29,1-34,1 25,0 24,0-26,0
С1 х 108 эфф. мол/мл 2,9 1,6-4,6 6,0 2,8-12,0 <0,05
С2 х 108 эфф. мол/мл 1,4 0,9-2,8 3,5 1,0-7,8 <0,05
Сз х 108 эфф. мол/мл 3,8 2,6-5,6 6,3 4,5-9,4 <0,05
С4 х 108 эфф. мол/мл 3,3 1,9-5,1 3,4 1,2-5,6
С5 х 108 эфф. мол/мл 3,3 2,05-5,2 13,2 10,0-18,0 <0,05
ТИБ-а, нкг/мл 1,9 1,26-2,59 7,09 2,9-19,5 <0,05
1ас1х^етп, нг/мл 117,7 93,8-141,9 312 + 1,9 - -
Отмечается достоверное снижение активности фракций комплемента Сь С2, С3, С5, что может быть связано с уменьшением продукции этих компонентов клетками-продуцентами, с потерей данных белков при моторных нарушениях кишечника, а также с потреблением этих компонентов при взаимодействии антигенов и антител класса в.
Изучение количества локальной продукции цитокинов дает достаточно объективную информацию о состоянии провоспалительного потенциала биологической жидкости [15]. При исследовании содержания в слюне ТИБ-а и лактоферрина, который является транспортером железе и относится к острофазовым белкам воспаления, у детей с СРК нами получено достоверное снижение исследуемого цитокина и антимикробного фактора врожденного иммунитета в слюне, что опровергает участие данных белков в качестве эндогенной компоненты воспаления при СРК.
В соответствии с целями исследования далее все дети с СРК были разделены на 3 группы в зависимости от клинической формы заболевания: в 1 группу включены 45 детей, в клинической картине заболевания которых преобладали запоры, во 2 группу - 31 ребенок с преобладанием поносов в клинике СРК, 3 группу составили 26 детей с преобладанием болей в животе и метеоризмом.
В 1 группе детей с СРК, в клинике которого преобладали запоры из 45 детей было 26 девочек и 19 мальчиков, что составило 57,8 и 42,2 % соответственно. Средний возраст детей составил 11,1 лет. 2 группа детей с СРК, в клинике которой преобладали поносы, состояла из 31 ребенка, из них 19 мальчиков и 12 девочек (61,3 и 38,7 % соответственно). Средний возраст детей составил 10,5 лет.
В 3 группу детей с СРК, в клинике которого преобладали боли в животе и метеоризм, вошли 26 детей, из них 13 мальчиков и 13 девочек, что составило по 50 %. Собственно в эту группу подобраны дети, у которых не удалось выявить приоритетности в изменении стула, либо не удалось выявить явных нарушений пассажа пищи по кишечнику. Средний возраст детей составил 9,5 лет.
В табл. 2 приведены показатели секреторного иммунитета слюны у детей с разными клиническими формами СРК (медианы и квартальные интервалы), а также приведено их сравнение (тест Манна - Уитни).
При анализе табл. 2 видно, что показатели секреторного иммунитета слюны в разных клинических группах имеют существенные отличия, и в первую очередь, они отчетливо просматриваются в группах с моторно-эвакуаторными нарушениями и изменением скорости пассажа содержимого по кишечнику.
Так, в 1 группе пациентов с СРК с преобладанием запоров установлено довольно низкое содержание в слюне общего 1§А (2,0), минимальное в сопоставлении с другими группами содержание и субкласса ^в2 при максимальном уровне активности компонентов комплемента С1, СЗ, С4. Низкий уровень отдельных классов и субклассов иммуноглобулинов в слюне в сочетании с высокой активностью начальных и центрального компонентов комплемента позволяют предполагать отсутствие потребления компонентов комплемента при взаимодействии антигенов и антител в условиях сниженных уровней антител. У детей с СРК с преобладанием запоров определяется в слюне более низкое содержание ТЫР-а, чем при СРК с пре-
Таблица 2
Показатели секреторного иммунитета слюны в группах детей с разными клиническими формами СРК
Показатели 1 группа п = 45 2 группа п = 31 3 группа п = 26 Р
Me Q25-75 Me Q25-75 Me Q25-75
^ А мкг/мл 2,0 1,0-3,0 2,0 1,0-2,0 3,0 2,0-3,0 < 0,052_з
^ в, мкг/мл 1,0 0,8-1,2 0,95 0,7-1,2 0,7 0,4-1,2
^ М, мкг/мл 4,0 2,0-5,0 4,0 2,0-6,0 5,0 3,0-7,0
в ^А, мкг/мл 55,1 45,2-69,9 64,15 45,5-78,0 74,75 68,0-127,6 < 0,051,2-3
^ вь мкг/мл 1,78 0,9-2,3 1,49 0,75-2,14 1,86 0,99-2,6
02, мкг/мл 0,255 0,12-0,61 1,16 0,85-1,4 0,98 0,3-1,24 < 0,05]_2,з
^ вз, мкг/мл 0,21 0,03-0,74 0,075 0,04-0,16 0,26 0,04-0,53 < 0,051_2
^ 64, мкг/мл 0,23 0,095-0,5 0,305 0,09-0,67 0,19 0,11-1,0
^ Е, МЕ /мл 2,21 1,5-3,52 1,95 1,46-2,79 2,55 1,73-3,6
СН50, уел. ед. 30,2 27,7-35,2 31,6 30,9-34,2 31,4 30,4-32,7
С1 х 108 эфф. мол/мл 4,6 2,3-5,1 2,7 1,3-3,7 2,25 1,3-2,9 < 0,05і_2,з
С2 х 108 эфф. мол/мл 1,4 0,9-3,2 1,75 0,9-2,9 1,5 0,9-2,2
С3 х 108 эфф. мол/мл 5,0 2,6-6,5 3,3 2,4—4,9 4,6 3,7-6,0 < 0,05 із_2
С4 х 108 эфф. мол/мл 4,2 2,0-7,1 2,65 1,9-3,5 3,35 1,9-5,3 < 0,051_2
С5 х 108 эфф. мол/мл 3,5 2,2-4,1 3,15 2,0-5,5 3,1 1,9-5,7
Т№~а, нкг/мл 1,68 0,77-2,2 2,1 1,46-2,82 1,8 1,02-2,5 < 0,051_2
1асиз1еггт, нг/мл 121,35 99,8-145,8 117,6 93,8-137,6 113,1 92,3-122,5
обладанием поносов. Известно, что ТМБ-а в высоких количествах может влиять на нервные окончания кишечника и способствовать его раздражению, усилению перистальтики, развитию диареи. Напротив, более низкое содержание цитокина может объяснять формирование моторных нарушений в виде запоров.
Во 2-й группе выявлен достоверный минимум содержания общего ^А в сравнении с другими группами, более низкое содержание э^А, чем у детей с проявлениями метеоризма и болей. В слюне у детей, у которых в клинике преобладали поносы, установлен максимальный уровень субкласса ^02 и минимальный - ^вЗ в сопоставлении с другими группами. Дисбаланс активности выявлен среди компонентов системы комплемента слюны, активность СЗ и С4 при диа-рейной форме СРК была минимальной, а С2 была ниже только в сравнении с пациентами без каких-либо моторных нарушений ЖКТ. Интересно, что в этой группе установлен максимум содержания ТИБ-а в слюне. Полученные данные позволяют предполагать участие ТИБ-а в усилении перистальтики кишечника.
Для 3 группы пациентов с болевым синдромом и метеоризмом характерны максимальные уровни в слюне общего ^А, в^А, довольно высокие значения ^02, максимум ^03 при отсутствии закономерных изменений активности комплемента в сопоставлении с пациентами, имеющими эвакуа-торные нарушения. По уровню ТИБ-а эта группа занимает промежуточное положение между 1 и 2 группами.
Нами не получено достоверной разницы в
группах по уровню IgE, хотя в сравнении с показателями IgE у здоровых детей в каждой группе отмечено достоверное превышение. Исходя из данных, приводимых в многих публикациях о роли IgE-зависимой патологии в патогенезе СРК, в дальнейшем, в каждой клинической группе мы выделили детей с отягощенным аллергологическим анамнезом и зафиксированными клинически проявлениями пищевой аллергии. В 1-й группе (с преобладанием запоров) из 45 человек таких детей оказалось 15 (33,3 %), во 2-й группе (с преобладанием поносов) из 31 - 16 (51,6 %), в 3-й группе (с преобладанием болей в животе и метеоризма) из 26 - 12 (46,2 %). Необходимо отметить, что количество детей с проявлениями аллергии в группах детей с СРК достоверно отличается от доли детей с аллергией в популяции, что совпадает с мнением Zar S., D. Kumar et al. [4]. Для проверки гипотез о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот (критерий х2) мы использовали данные популяционных исследований В.И. Ку-личкова, Я.И. Жакова [16], где частота выявления детей с клиническими проявлениями пищевой аллергии составила 7,1 %, ас проявлениями аллергии в анамнезе - 11,4 %. Сравнение наблюдаемых частот выявления аллергии во всех группах детей с СРК выявило достоверные различия, как с клиническими, так и анамнестическими ожидаемыми частотами. При межгрупповом сравнении показателей IgE в слюне у этих детей, достоверное превышение получено в 1-й группе (с преобладанием запоров).
Далее нами был проведен непараметрический корреляционный анализ (Спирмена R) связей им-
Проблемы здравоохранения
мунологических показателей как в отношении всей группы детей с СРК, так и подгрупп детей разным клиническим течением синдрома.
При проведении корреляционного анализа в общей группе детей с СРК получено 12 достоверных зависимых пар признаков с коэффициентом корреляции г, в основном, умеренной силы (0,25-0,75). Так, наибольший интерес, с нашей точки зрения представляет выявление связи между ^М и С2 фракции комплемента (г = -0,25), что может указывать, на потребление последней в условиях повышения 1§М. То же самое можно сказать в отношении выявленной связи ^02 и С1 (г = -0,37). Интересно также обнаружение отрицательной связи между и С1 (г = -0,29), что отражает неспособность в^А активировать комплемент по классическому пути. Вполне объяснимо наличие положительных связей между количеством общего и уровнем субклассов 1§С1 и ^02, а также между ^01 и ^02-4, так как мы имеем содружественное повышение этих показателей у детей с СРК. Это подтверждает мнения некоторых авторов об дизрегуляторных изменениях показателей субклассов при СРК [15]. Обнаружено также наличие прямых связей в парах Т№-а и ^04 (г = 0,25), лактоферрин и С4 (г = 0,31). Наибольшее число связей при проведении корреляционного анализа в группах СРК с различным клиническим течением получено во 2-й группе детей с преобладанием поносов, где установлено 7 достоверных пар связей; в 1-й группе с преобладанием запоров - 5 пар, в 3-й группе детей с преобладанием болей в животе и метеоризма - 4 пары.
В 1-й группе детей также как и в общей группе детей с СРК обнаружены достоверные связи в парах б^А и С1 (г = -0,38), 1§С и ^02, а также положительные связи в парах 1§С1 и С4 (г = 0,32), ^СЗи1ёС4(г=0,42).
Во 2-й группе детей наряду с полученными достоверными и объяснимыми связями в парах субклассов 1{>0 (1^2 и ^01,3,4 (г ~ 0,5)) вызывают интерес следующие данные: умеренные положительные связи в парах в^А и IgE (г = 0,42), что может отражать активацию мукозоассоциированной лимфоидной ткани, а также взаимосвязь б^А и С4 (г = 0,4).
В 3-й группе детей с преобладанием болей в животе и метеоризма при небольшом числе достоверных пар связей (4), отмечается максимальная сила этих связей. Так, получены сильные отрицательные взаимосвязи в паре и 1§02 (г = -0,78), умеренные между и СЗ (г = -0,5), позитивные связи между ^02 и лактоферрином (г = 0,76), и между лактоферрином и С4 (г = 0,7),.
Таким образом, в результате изучения секреторного иммунитета слюны у детей с СРК мы не обнаружили ожидаемого увеличения уровня локальной продукции в^А при формах патологии, связанных с нарушением скорости пассажа пищи. Существенный рост количества ^А и з^А, некоторых субклассов установлен только при болевой форме заболевания.
Максимальное количество IgE в слюне выявлено при запорах, хотя максимальное число пациентов с неблагоприятным аллергическим пищевым анамнезом установлено при диаррейной форме СРК. При поносах найден максимум содержания в слюне TNF-a.
Резюме. Показатели секреторного иммунитета слюны у детей с синдромом раздраженного кишечника значительно отличаются от параметров здоровых детей. В общей группе больных детей с СРК отмечается снижение иммуноглобулинов IgA, IgM, тогда как количество IgG, субклассов IgGl-4, IgE значительно и достоверно повышено. Количество детей с неблагоприятным пищевым аллергическим анамнезом и клиническими проявлениями аллергии в целом по группе составляет 42,2 % и достоверно отличается от уровня популяционной нормы, что подтверждает возможное участие IgE-зависимых механизмов в патогенезе СРК. Происходит снижение активности отдельных компонентов комплемента и TNF-a, т.е. флогогенных факторов, что лабораторно объективно подтверждает отсутствие изменений провоспалительного характера при точной верификации СРК.
Изменения показателей секреторного иммунитета слюны и характер корреляционных взаимосвязей между ними зависят от клинической формы СРК. Для СРК, клинику которого определяли боли в животе и метеоризм, были типичными признаки активации показателей приобретенного иммунитета слюны в виде роста уровней IgA, slgA, IgM, IgG и его субклассов, а для форм СРК с моторно-эвакуаторными нарушениями типичны признаки гипоэргических изменений ряда этих показателей.
В целом, складывается впечатление, что изменение показателей секреторного иммунитета слюны при СРК относятся к дизрегуляторным нарушениям и свидетельствуют об изменениях активации мукозального иммунитета слюны при данной дисфункции кишечника.
Литература
1. Маев, И.В. Синдром раздраженного кишечника / И.В. Маев. - М: ГОУ ВУНМЦ М3 РФ, 2004. - 72 с.
2. Thompson, W.G. Gut / W.G. Thompson, G.F. Longstreth, D.A. Drossman et al. — 1999. — V. 45. -P. 1143-1148.
3. Дегтярева, И.И. Клиническая гастроэнтерология /И.И. Дегтярева. —М: МИА, 2004. — 613 с.
4. Zar, S. Role of food hypersensitivity in irritable bowel syndrome / S. Zar, D. Kumar et al. // Minerva Med. - 2002. - V 93(5). - P. 403-412.
5. Petitpierre, M. Irritable bowel syndrome and hypersensitivity to food. Annals of Allergy / M. Petitpierre, P. Gumowski, J.P. Girard. — 1985. — V. 54.-538-540.
6. Dobrilla, G. Gut / G. Dobrilla, B.P. Imbimbo, L. Piazzi et al -1990. - V. 31 (3). - 355-358.
7. Парфенов, А.И. Энтерология / А.И. Парфенов. -М.: Триада-Х, 2002. — 744 с.
8. Bra.ndtzja.eg, P. Current understanding of gastrointestinal immunoregulation and its relation to food allergy / P. Brandtzaeg. — Annals of the New York Academy of Sciences. — 2002. — V. 964. — P. 13-45.
9. Gastroenterology / N.J. Talley, A.K Unsmeester, LJ. Melton et al. -1991. - V. 101 (4). -P. 927-934.
10. Парфенов, А.И. // Рос. журн. гастроэнте-рол., гепатол., колопроктол. - 1993. - II (3). -С. 39-42.
11. Kellow, Т.Е. Enhanced perception of physiological intestinal motolity in the irritable bowel syndrome/T.E. Kellow, C.M. Eckersley, M.P. Jones// Gastroenterology. -1991. - V. 101, № 6. - P. 1621-1627.
12. Mandell, I.D. Salivary diagnosis: promises, promises / I.D. Mandell // Saliva as a diagnostic fluid. Ed. By Malamud D, Tabak L. — New York Acad. Sci. — 1993. - V. 694, September. -P. 1-11.
13. Подгорбунских, T.B. Иммунологические показатели слюны у жителей Южного Урала: автореф. дис. ... канд. мед. наук/ Т.В. Подгорбунских. — Челябинск, 2005. — 22 с.
14. Медведева, Л.В. Эпидемиология детской бронхиальной астмы на Южном Урале. Связь микро- и макроэкологических факторов, системы секреторного иммунитета с формированием бронхиальной астмы в различных экологических провинциях Южного Урала: автореф. дис. ... канд. мед. наук/Л.В. Медведева. - Челябинск, 2006. —26 с.
15. Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. - Челябинск: Уро РАН, 2002.-200 с.
16. Куличков, В.И. Клинико-эпидемиологи-ческие, клинико-лабораторные и морфологические аспекты воспалительных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей на фоне пищевой аллергии: автореф. дис.... канд. мед. наук /В.И. Куличков. — Челябинск, 2004. — 28 с.
Поступила в редакцию 24 августа 2008 г.
