CC BY
9
УДК: 616.248-036-053.2:575.113.1 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.51274
ЩОДО ЗНАЧЕННЯ ОКРЕМИХ ГЕНОТИПОВИХ ХАРАКТЕРИСТИК ДЛЯ ФОРМУВАННЯ БРОНХ1АЛЬНО1 АСТМИ Ф1ЗИЧНО1 НАПРУГИ У Д1ТЕЙ
© Л. А. 1ванова
В po6omi до^джено значения делецшного полiморфiзму генiв GSTT1 та GSTM1 та мутацт гену eNOSу формуваннi ла6iльностi 6ронхiв у дтей, хворих на 6ронхiальну астму ф1зично1 напруги. У дтей i3 6рон-хiальною астмою ф1зичного зусилля часmiшe виявляеться «нульовий» генотип гетв GSTT1 та GSTM1, показники 6ронхоспазму найвищi у пацiенmiв з генотипом GSTT1delM1+. У кожноi друго'1' дитини, хворо'1' на 6ронхiальну астму, трапляються мутацп гену eNOS
Ключовi слова: дти, 6ронхiальна астма фiзичноi напруги, ла6шьтсть 6ронхiв, гени глутатюнтрансфе-рази, NO-синтази
Introduction. Exercise-induced bronchial asthma is a separate phenotype of bronchial asthma (BA) that defines an exercise-associated transitory obstruction of bronchial tubes, especially decrease of the forced expiration volume for 1 sec. (FEV1) by 10 % and more of an output quantity after the relevant bronchial provocation test. At the same time there is not sufficient elucidation of the role of genetic component especially GSTT1 i GSTM1 gene deletions and/or mutational polymorphism of eNOS gene in development of exercise-induced bronchial asthma in children. Aim. To study the value of deletion (GSTT1 and GSTM1 genes) and mutational (еNOS gene) polymorphism in formation of bronchial tubes lability in children with exercise-induced bronchial asthma to optimize individual medioprophylactic recommendations.
Materials and methods. During the study there were examined 102 school-aged children with BA in pulmo-al-lergology department of RSCH in Chernovtsy. To verify the exercise-induced bronchial asthma (EIBA) there was studied an exercise tolerance of patients and their bronchial tubes lability in the response to the dosed run and bronchomotor test with inhalation with 200 mkg of salbutamol. And the received results were represented as a bronchial tubes lability indicator (BTLI, %) and its components - bronchospasm index (BSI, %) and bronchodi-lation index (BDI, %). 2 clinical groups were formed in examination of children. The first (I, main) included 50 schoolchildren with EIBA and the comparative one (II group) - 52 children with BA without the signs of exercise-induced bronchospasm (EIBS).
Results of research. There was established that the "null" genotype of aforesaid genes is three times more often (10,0 % against 3,85 %, P<0,05)in children with exercise-induced bronchial asthma and mutations of eNOSgene (GT, ТТ genotype) take place in every second children. There was detected that the highest bronchospasm indicators are in patients with GSTT1delM1+ (1БС 24,2 % genotype , BTLI 35,4 %), and bronchodilation ones - in children with GSTT1+M1del genotype (BDI 21,0 %, BTLI 39,3 %). At exercise-induced bronchial asthma the highest bronchial tubes lability indicators are in children without mutation of eNOS gene exactly at the expense of bronchodilation test with salbutamol (BDI 19,8 %, BTLI 40,0 %).
Conclusions. The "null" genotype of GSTT1 and GSTM1, genes more often takes place in children with exercise-induced bronchial asthma and the highest bronchospasm indicators are in patients with GSTT1delM1 + genotype. The mutations of eNOS gene (GT, ТТ genotypes) take place in every second child with bronchial asthma but the gene mutation has no essential influence of an intensity of bronchospasm at the same time decreasing the results of bronchomotor tests with salbutamol
Keywords: children, exercise-induced bronchial asthma, bronchial tubes lability, glutathione transferase genes, NO-synthases
1. Вступ
Зпдно актуального Hapa3i визначення, запро-понованого у PRACTALL [1], бронхiaльнa астма фь зично! напруги (БАФН) - це окремий вaрiaнт бронхь ально! астми (БА), за якого визначаеться асоцшована з фiзичним навантаженням транзиторна обструкщя бронхiв, а поява li у дтгей без БА визначаеться як «бронхоспазм» чи «бронхоконстрик^ фiзичноl напруги» [2, 3]. Бронхоспазм фiзичноl напруги (БСФН) об'ективно визначають як зниження об'ем форсовано-го видиху за 1с (ФОВ1) на 10 % i бшьше ввд вихщно! величини шсля ввдповщного бронхопровокацшного
тесту [4, 5]. Хоча найбшьш частим тригером БАФН е штенсивне та ввдносно тривале фiзичне напруження, даному захворюванню властивий мультитригерний характер загострень, який перетворюе перебй БА у тяжчий [6]. Згвдно цих авторiв, наступними шсля фь зичного навантаження тригерами БА виступають: ме-теоролопчш чинники (32,9 %), ГРВ1 чи вплив холоду (22,3 %), пилку рослин (19,0 %), ешдермку тварин (14,4 %), домашнього пилу (11,0 %), а також експози-цiя тютюнового диму (8,0 %). Водночас, шдтверджен-ням ролi генетично! компоненти у розвитку БА як мультифакторного захворювання, е непоодинош даш
[7, 8], що, зокрема, присвячеш вивченню ролi делець йного полiморфiзму генiв, як1 кодують активнiсть глу-татiон-S-трансфераз для перебiгу БА у дней [9, 10].
Разом iз тим, слiд визнати, що патогенез фенотипу БАФН все ще вивчений недостатньо, що проявляешься у невиршених питаниях дiагностики та шди-вiдуалiзованих пiдходiв до лiкування. Дослвдження значення делецiйного (генiв GSTT1 та GSTM1) та мута-цшного (гену еNOS) полiморфiзму у формуванш ла-бiльностi бронхiв дозволить розробити шдив1дуал1зо-ванi лiкувально-профiлактичнi рекомендацп для дггей, що хворiють на бронх1альну астму фiзичноl напруги.
2. Обгрунтування дослiдження.
Бронхiальна астма фiзичноl напруги як окремий фенотип захворювання визнаеться не уама дослвдни-ками. Це пояснюеться тим, що (1) бронхоспазм, що викликаний фiзичним навантаженням, взагалi вважа-еться характерною особливiстю бронхiальноl астми; (2) у багатьох випадках саме хворi з бронхоспазмом фiзичноl напруги не звертаються за медичною допо-могою; (3) використовуються рiзнi дiагностичнi кри-терп бронхiальноl астми фiзичноl напруги i методи виявлення бронхоспазму фiзичного напруження; (4) медикаменти, як1 використовуються для л1кування бронхiальноl астми зазвичай е ефективними для про-фiлактики та лiкування БАФН. Усе це, напевно, при-зводить до того, що вщносно БАФН у дней частiше трапляеться гiподiагностика, нiж завищення часто-ти даного варiанту захворювання [11]. Так, за дани-ми [12] тсля проведеного комплексного обстеження БАФН виявили у 23 % школярiв, хоча у 40 % з них дiагноз бронхiальноl астми був вiдсутнiм. Викори-стання якiсних показник1в сшрометрп i максимально! шково! швидкостi видиху заметь ФОВ1 як критерiю визначення БАФН, дозволило збшьшити частоту И виявлення серед школярiв, як1 страждають на бронхiаль-ну астму, з 25 % до 30 % i 45 % вщповщно [13].
Хоча патогенез обструкцп бронхiв у хворих на БАФН недостатньо вивчений, юнуе припущення, що вiн багато в чому забезпечуеться охолодженням i висушуванням слизово! оболонки бронхiв, що при-зводить до дегрануляцп тучних клiтин, вивiльнення прозапальних медiаторiв з еозинофшв i подразнення iритативних рецепторiв [14]. Насамк1нець, данi меха-шзми бронхоспазму фiзичноl напруги призводять до запалення бронхов i пов'язано! з ним гх гшерсприйнят-ливостi [15, 16].
Генетична основа бронхiальноl астми i таких И характерних особливостей як атошя, запалення, п-персприйнятливють бронхiв, а також широкий спектр клжчних проявiв в теперiшнiй час не викликае сум-нiвiв. Численш огляди науково! лiтератури з цього питання систематезують уявлення про гени-кандида-ти та модифжатори, а також !х локалiзацil в хромосомах та полiморфiзм [17, 18]. Особливий штерес в цьому контекстi представляють таш «гени схильно-стЬ> (гени зовшшнього середовища) як два суперсь мейства генiв, що кодують бшки глутатюн^-транс-феразно! активностi (GSTTlта GSTM1) вщомих, як
ензими II фази детоксикацп ксенобiотикiв. Обидва GST сГмейства вiдiграють суттеву роль в захист кль тин вiд окисного стресу та токсичних хiмiчних речо-вин. Вони знешкоджують рiзноманiтнi електрофiльнi речовини, включаючи перекиснi лiпiди, ДНК, метаболии катехоламiнiв, якi уторюються при пошко-дженнi клiтин реактивними кисневими радикалами. Певний полiморфiзм цих гешв, особливо при втратi катали'ичнох активност (нульовий генотип), може асоцiювати з шдвищеною чутливiстю до ксенобюти-шв, що проявляеться виникненням або модифжащя-ми рiзних захворювань, в тому числГ i бронхГально! астми. Слад вiдмiтити, що зниження динамiчних по-казнишв вентиляцшно! функцп легень у дггей з по-лiморфiзмом вказаних гешв визначаеться у вс перь оди розвитку, в тому числГ i внутршньоутробно, що, ймовГрно, зумовлено реалiзацiею ризику розвитку ri-персприйнятливосл бронхГв [19]. Все це в кшцевому рахунку сприяе розвитку бронхГально! астми [20, 21] та li фенотитв [22, 23] у дитячш популяцп. Мутацп гешв NO-синтаз можуть також сприяти схильносп до БА, оскшьки визначають варГабельшсть продукцп NO, що в якост сигнального месенджера задГяний в регуляцш бюлопчних процесГв, включаючи i ГСБ [24, 25]. Водночас, наявшсть делецш в генах глута-тiон-S-трансфераз та/або мутацшний полГморфГзм гену eNOS можуть вдагравати суттеву роль у формуванш лабшьносп бронхГв у дггей, яш хворшть на бронхГальну астму фГзично! напруги, дослщженню яко! присвячена представлена робота.
3. Мета роботи
Дослщити значення делецшного (гешв GSTT г та GSTM) та мутацшного (гену еNOS) полГморфГзму у формуванн лабшьносп бронхов у дней, як1 хворшть на бронхГальну астму фГзично! напруги, для оптимь зацп ГндивщуалГзованих лшувально-профшактичних рекомендацш.
4. Матерiали i методи
Для досягнення мети роботи у пульмоалерголо-пчному вщщлент ОДКЛ м. Чершвщ обстежено 102 ди-тини школьного вшу, яш хворшть на БА. З метою ве-рифшацп БАФН вивчали переносимГсть хворими фь зичних навантажень, а також визначали лабшьшсть бронхов у вадповда на дозований бгг та бронхомотор-ну пробу з шгалящею 200 мкг сальбутамолу [26, 27]. При цьому одержат результата виражали у виглядГ показника лабшьносп бронхГв (ПЛБ, %) та його компонента - шдексу бронхоспазму (1БС, %) та шдексу бронходиляцп (1БД, %). Провокацшну сшрографГчну пробу з дозованим фГзичним навантаженням проводили за умови вщмши препарапв, яш могли змшити неспецифГчну реактившсть бронхГв до непрямих (дозований бгг) бронхоспазмогенних стимулГв.
На тдстаи обстеження дтей сформовано 2 клъ шчш групи. До першо! (I, основно!) увшшли 50 шко-лярГв Гз дГагнозом БАФН, а до складу групи порГвнян-ня (II групи) - 52 хворих на БА дней без ознак бронхоспазму фГзично! напруги (БСФН). Середнш вш дГтей
I клшчно! групи становив 11,2±0,4 (95 % Д1: 10,3-12,1) року. Серед них було 22 дiвчинки (44,0 %) та хлоп-чишв - 28 (56,0 %). У сшьськш мiсцевостi мешкали 27 дггей (54,0 %), а у мюьких поселеннях - 23 хворих (46,0 %). Середня тривалють захворювання становила 6,18±0,45 (95 % Д1: 5,3-7,1) року.
У II ктшчнш груш дiвчаток було 16 (30,8 %), а хлопчишв - 36 (69,3 %). Середнш вiк хворих II кль нiчноi групи становив 12,02±0,46 (95 % Д! 11,112,9) року. У сшьськш мюцевосп проживало 25 дь тей (48,1 %), а у мiстах - 27 хворих (51,9 %). Середня тривалють захворювання сягала 6,77±0,55 (95 % Д! 5,7-7,9) року. Наведеш даш дають пiдстави вважати, що за основними клшчними характеристиками групи порiвняння суттево не вiдрiзнялися, а отже були зютавлюваш
Генетичнi дослшження по вивченню полiмор-фiзму гешв GSTТ1, GSTM1 та eNOS проводились у сертифшованш лабораторii кафедри молекулярноi генетики та бiотехнологii Чершвецького нацюнально-го унiверситету iм. Ю. Федьковича з використанням методу полiмеразно-ланцюговоi реакцii. Дослшжен-ня проведене у паралельних групах, сформованих за принципом просто1' випадково1' вибiрки методом «дослш-контроль». Обстеження проводилося у по-заприступному перiодi. Провокацiйнi спiрографiчнi проби з дозованим фiзичним навантаженням прово-дилися за умови вщмши препаратiв, яш могли змь нити неспецифiчну реактившсть бронхiв до прямих (гiстамiн) та непрямих (дозований б^) бронхоспаз-могенних стимулiв.
5. Результати дослiдження
З урахуванням даних лiтератури щодо учасп генiв GSTT1 та GSTM1 у реалiзацii оксидативного стресу в дихальних шляхах [28], вивчена частота 1'х делецшного полiморфiзму у дiтей груп порiвняння (табл. 1).
Таблиця 1
Частота комбiнацiй полiморфiзму GSTT1 та GSTM1 у дней клшчних груп порiвняння
Kni- ШЧШ групи Юль-юсть хворих Розподш генотипш GSTT та GSTM
T1del M1+ T + M1del T1del M1del
А В А В А В А В
I група 50 21 42,0 9 18,0 15 30,0 5 10,0
II група 52 28 53,8 7 13,5 15 28,8 2 3,9
Рф >0,05 >0,05 >0,05 <0,05
Примтка: А - абсолютна кшьюсть nацieнтiв; В - % вiдсо-ток вiд загальноI кiлькостi пацieнтiв
Нами також були вивчеш показники лаб№носп бронхiв у дiтей I клiнiчноi групи залежно вiд делецш-ного полiморфiзму генiв GSTT1 та GSTM1 (табл. 2).
Вшома роль ендотелiальноi ЫО-синтази у роз-витку запальних процеав дихальних шляхiв, а ген
eNOS мае вiдношення до продукцii монооксиду т-трогену у раннiй фазi запалення, що призводить до релаксацп судин та збiльшeння ix проникливосп, а також сприяе синдрому «вшткання». Виходячи з цьо-го, представлялося доцiльним вивчити частоту мута-цшного полiморфiзму даного гену в групах порiвнян-ня (табл. 3).
Таблиця 2
Показники лабшьносп бронxiв у хворих на БАФН залежно ввд делецшного полiморфiзму гeнiв GSTTj та GSTMt (P±m)
Генотип 1БС, % 1БД, % ПЛБ, %
GSTT1+M1+ 21,0±2,44 10,1±2,16* 31,1±3,67
GSTT1-M1+ 24,2±4,98 11,2±4,24* 35,4±5,64
GSTT1+M1- 18,4±0,9 21,0±2,72 39,3±2,86
GSTT1-M1- 19,4±1,7 12,8±4,92 32,1±4,83
P >0,05 - >0,05
Примтка: * - P<0,05 eidmmo GSTT+М-
Таблиця 3
Частота генотишв eNOS у дггей ктшчних груп порiвняння
Клшчш групи Kiлькiсть хворих, n Розподш генотишв eNOS
GG GT TT
А В А В А В
Iгрупа 28 15 53,6 11 39,3 2 7,14
II група 22 10 45,5 8 36,4 4 18,2
Рф >0,05 >0,05 <0,05
Примтка: А - абсолютна ктьюсть пацieнтiв; В - % вiдсо-ток вiд загальноI кiлькостi пацieнтiв
Результати дослшження показнишв лабшь-ностi бронхiв у дггей, хворих на БАФН залежно ввд мутацiй гену ендотелiальноi N0 синтази наведеш в табл. 4.
Таблиця 4
Показники лабшьносп бронхiв у хворих на БАФН залежно ввд мутацiй гену eЫOS (Р±т)
Генотип ГОС, % ЩД, % ПЛБ, %
GG 20,3±2,57 19,8±3,49 40,0±3,85
GT 20,1±2,49 11,7±1,23* 31,3±4,9
TT 21,5±5,5 12,0±1,3 33,5±5,5
Р >0,05 - >0,05
Примтка: * - Р<0,05 вiдносно генотипу GG
Наведенi вище результати обумовили доцшь-нiсть вивчення показнишв дiагностичноi' цiнностi ок-ремих генотипових особливостей дней у виявленнi БАФН (табл. 5).
Таблиця 5
Дiагностична цiннiсть окремих генотипових характеристик у верифшаци БАФН
Генотитж особливосп Дiагностична цшшсть, % (95 % Д1) Вщношення правдопвдбносл
Чутливiсть Специфiчmсть Прогностична цшшсть Позитивного результату Негативного результату
Позитивного результату Негативного результату
GSTT,delM,+ 18,0 (11-27) 86,5 (78-92) 57,1 (38-74) 51,3 (43-59) 1,33 0,95
GSTT.+M.del 30,0 (21-40) 71,1 (61-80) 50,9 (37-64) 50,4 (42-59) 1,04 0,99
eNOS/GG 53,6 (43-64) 54,5 (44-64) 54,1 (44-64) 54,0 (44-64) 1,18 0,85
eNOS/GT 39,3 (29-49) 63,3 (53-73) 51,9 (40-64) 51,2 (42-60) 1,08 0,95
6. Обговорення результат1в
Аналiз результалв дослiдження частоти ком-бiнацiй полiморфiзму GSTT1 та GSTM1 у дИей кль нiчних груп порiвняння показав, що практично в кожно! друго! дитини, хворо! на БА, визначався де-лецiйний полiморфiзм генiв GSTT1 та GSTM. При цьому у 1/3 хворих I клжчно! групи (28,0 %) визна-чалися делецп гену GSTT1, а в аналопчно! частки дiтей групи порiвняння (32,7 %) - гену GSTМ. Ок-рiм того, у хворих iз фенотипом БАФН майже утри-чi частiше виявлявся «нульовий» генотип вказаних гешв (10,0 % проти 3,85 %, Р<0,05). Це дае шдстави вважати, що делецiя в генах GSTT1 може впливати на виразшсть розвитку БСФН.
Результата, наведеш в табл. 2 дозволяють вважати, що БСФН е найбшьш виразним у дiтей iз генотипом GSTМ1+ особливо в комбшацп з делец1ями гену GSTT1 (генотип GSTT1delM1+). За наявносп у хворих на БАФН генотипу GSTМ1+ особливо в комбшацп з GSTT1+ (генотип GSTT1+М1+) визначаеться найменш виражена бронхомоторна проба iз сальбутамолом, що, мабуть, вщображуе ремодуляцiю дихальних шляхiв [29]. Наведене вище дае шдстави вважати, що наявшсть у хворих на БАФН генотипу GSTМ1+ супрово-джуеться з потенцшним ризиком розвитку вираженого БСФН та слабко! бронхомоторно! реакци (за даними 1БД), зумовлено! ймовiрною ремодуляцiею бронхiв.
При вивченнi частоти генотишв eNOS у дiтей клшчних груп порiвияния встановлено, що в кожно! друго! дитини, хворо! на бронхiальну астму, трапля-ються мутаци гену еNOS (генотипи GT, ТТ). Гомози-готний генотип ТТ найчастше траплявся в дiтей без ознак БСФН, що дае пiдстави для припущення про вплив мутацiйного полiморфiзму гену eNOS на показ-ники лабiльностi бронхiв.
Данi отримаиi при вивченш лабiльностi бронхов у хворих на БАФН залежно ввд мутацш гену eNOS вка-зують на те, що мутащя гену eNOS суттево не впливае на виразшсть БСФН, зменшуючи, водночас, результати бронхомоторно! проби iз сальбутамолом, мабуть, внас-лвдок наявностi у дитини ремодуляци бронхов [30].
Таким чином, аналiз генетично! схильностi ор-ганiзму дней до змiн реактивностi бронхiв, у цшому, показав, що бронхоспазм фiзично! напруги суттево зростав за вщсутносп делецiй у генi GSTM, яш по-части можна розглядати як чинники схильностi до розвитку бронхiально! обструкцi! пiсля фiзичного навантажения. У хворих на БАФН виразшсть бронхо-
моторно! реакци шсля шгаляци сальбутамолу суттево зменшувалася за наявносп в них генотипу GSTM + та/або мутацш гену eNOS.
При вивченш дiагностичноi щнносп окремих генотипових характеристик у верифшацп БА встановлено, що лише ввдсутшсть у дитини делецш у геш GSTMj може розглядатися як специфГчний тест з ве-рифшаци БАФН. Мутацшний полГморфГзм гену eNOS, зпдно наведених даних, не володГв достатньою шфор-матившстю у верифшаци БАФН.
Слад вадштити, що лише вщсутшсть делецш у геш GSTMj шдвищувала посттестову вГропдшсть БАФН при позитивному результат на 7,0 %, суттево не впливаючи на вГд'емну посттестову вГропдшсть. Наявшсть у дитини шших наведених вище генотипо-вих характеристик суттево не впливала на посттестову вГропдшсть при позитивних i вГд'емних результатах даних теспв.
7. Висновки
В результат проведених дослщжень показано значення делецшного полГморфГзму гешв GSTT2 та GSTMj та мутацш гену еNOS у формуванш лабшь-носп бронхГв у дггей, яш хворшть на бронхГальну астму фГзично! напруги. Показана необхздтсть вра-хування генетично! схильносН до розвитку бронхь ально! астми фГзично! напруги, що дозволить розро-бити шдивГдуалГзован шдходи до профшактики та лГкування цих хворих.
1. У дней Гз бронхГальною астмою фГзичного зусилля часттше виявляеться «нульовий» генотип гешв GSTTj та GSTM , причому показники бронхоспазму найвищГ у пащенлв з генотипом GSTT delM +.
2. У кожно! друго! дитини, хворо! на бронхГаль-ну астму, трапляються мутаци гену еNOS (генотипи GT, ТТ), однак мутацГя гену eNOS суттево не впливае на виразшсть бронхоспазму, зменшуючи, водночас, результати бронхомоторно! проб Гз сальбутамолом.
Лггература
1. McFadden, E. R. Exercise-induced asthma [Text] / E. R. McFadden, I. A. Gilbert // New England Journal of Medicine. - 1994. - Vol. 330, Issue 19. - P. 1362-1367. doi: 10.1056/ nejm199405123301907
2. Anderson, S. D. Exercise-induced bronchoconstric-tion: pathogenesis [Text] / S. D. Anderson, P. Kippelen // Current Allergy and Asthma Reports. - 2005. - Vol. 5, Issue 2. -P. 116-122. doi: 10.1007/s11882-005-0084-y
3. Panrsons, J. P. Exercise-induced bronchoconstriction in athletes [Text] / J. P. Panrsons, J. Y. Mastronarde // Chest. -2005. - Vol. 128. - P. 3966-3974.
4. Yotshall, R. W. Exercise-induced bronchoconstriction [Text] / R. W. Yotshall // Drugs. - 2002. - Vol. 62. - P. 1725-1739.
5. Rundell, K. W. Exercise-induced bronchospasm in the elite athlete [Text] / K. W. Rundell, D. M. Jenkinson // Sports Medicine. - 2002. - Vol. 32, Issue 9. - P. 583-600. doi: 10.2165/00007256-200232090-00004
6. Ostrom, N. K. Exercise-induced bronchospasm in children with asthma in United States: results from the exercise-induced bronchospasm Landmark Survey [Text] / N. K. Ostrom, N. S. Eid, T. J. Craig, G. L. Colice, M. L. Hayden, J. P. Parsons, S. W. Stoloff // Allergy and Asthma Proceedings. - 2011. -Vol. 32, Issue 6. - P. 425-430. doi: 10.2500/aap.2011.32.3502
7. Cookson, W. O. Asthma genetics [Text] / W. O. Cook-son // Chest. - 2002. - Vol. 121. - P. 7-134.
8. Ober, C. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery [Text] / C. Ober, S. Hoffman // Genes and Immunity. - 2006. - Vol. 7, Issue 2. - P. 95-100. doi: 10.1038/ sj.gene.6364284
9. Mykaliuk, L. V. Pharmacogenetic aspects of airways obstruction relief therapy of bronchial asthma attacks in schoolchildren [Text] / L. V. Mykaliuk // Zdorovia dytyny. - 2013. -Vol. 2, Issue 45. - P. 43-46.
10. Saadat, M. Genetic polymorphism of glutathi-one-S-transferase T1, M1 and asthma, a meta-analysis of the literature [Text] / M. Saadat, M. Ansari-Lari // Pakistan Journal of Biological Sciences. - 2007. - Vol. 10, Issue 23. - P. 4183-4189. doi: 10.3923/pjbs.2007.4183.4189
11. Lopesa, W. A. Exercise-induced bronchospasm in obese adolesctntes [Text] / W. A. Lopes, R. B. Radominski, N. A. Rosario Filho, N. Leite // Allergologia et Immunopatho-logia. - 2009. - Vol. 37, Issue 4. - P. 1765-179. doi: 10.1016/ j.aller.2009.03.001
12. Anderson, S. D. Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation [Text] / S. D. Anderson // Med. J. Aust. - 2002. - Vol. 177. - P. 61-63.
13. Vichyarond, P. Exercise-induced asthma among Thai asthmatic children [Text] / P. Vichyarond, P. Anurak-lekha, S. Ruengrub // J. Med. Assoc. Thai. - 2002. - Vol. 85. -P. 579-585.
14. Zarga, A. Haw to diagnose exercise induced asthma? [Text] / A. Zarga // Asian J. Sports Med. - 2011. - Vol. 2, Issue 2. -P. 63-67.
15. Parsons, G. P. Exercise induced asthma [Text] / J. P. Parsons, J. G. Mastronarde // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2009. - Vol. 15, Issue 1. - P. 25-28. doi: 10.1097/ mcp.0b013e32831da8ab
16. Bougault, V. Asthma, airway inflammation and epithelial damage in swimmers and cold-air athletes [Text] / V. Bougault, J. Turmel, J. St-Laurent, M. Bertrand, L-P. Boulet // European Respiratory Journal. - 2009. - Vol. 33, Issue 4. -P. 740-746. doi: 10.1183/09031936.00117708
17. Postma, D. S. Genetics of asthma. Where are we and Where do we go? [Text] / D. S. Postma, G. H. Koppelman // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2009. - Vol. 6, Issue 3. - P. 283-287. doi: 10.1513/pats.200806-047rm
18. Kumar, A. Genetics of asthma: a molecular biologist perspective [Text] / A. Kumar, B. Ghosh // Clinical and Molec-
ular Allergy. - 2009. - Vol. 7, Issue 1. - P. 7. doi: 10.1186/ 1476-7961-7-7
19. Imboden, M. Glutation S-transferase genotype increases risk of progression from bronchial huperresponsiveness to asthma in adult [Text] / M. Imboden, T. Rochat, M. Brutsche, C. Schindler, S. H. Downs, M. W. Gerbase et. al // Thorax. -2008. - Vol. 63, Issue 4. - P. 322-328. doi: 10.1136/thx.2007.085555
20. Minelli, C. Glutation- S-transferase genes and asthma phenotypes: a human genome epidemiology (HuGE) systematic review and meta analysis including unpublished date [Text] / C. Minelli, R. Granell, R. Newson, M. J. Rose-Zerilli, M. Torrent, S. M. Ring et. al // International Journal of Epidemiology. - 2010. - Vol. 39, Issue 2. - P. 539-562. doi: 10.1093/ ije/dyp337
21. Baines, R. J. Differential gene expression and cyto-kine production from neutrophils in asthma phenotypes [Text] / K. J. Baines, J. L. Simpson, N. A. Bowden, R. J. Scott, P. G. Gibson // European Respiratory Journal. - 2009. - Vol. 35, Issue 3. -P. 522-531. doi: 10.1183/09031936.00027409
22. Kabesch, M. Epigenetic mechanisms and the relationship to childchood asthma [Text] / M. Kabesch, S. Michel, J. Tost // European Respiratory Journal. - 2010. - Vol. 36, Issue 4. - P. 950-961. doi: 10.1183/09031936.00019310
23. Munthe-Kaas, M. Genetic and epigenetics of childhood asthma [Text] / M. Munthe- Kaas, B. W. M. Willemse, G. H. Koppelman // Paediatric Asthma. - 2012. - P. 97-114. doi: 10.1183/1025448x.10016710
24. Salam, M. T. Genetic and Epigenetic Variations in In-ducible Nitric Oxide Synthase Promoter, Particulate Pollution and Exhaled Nitric Oxide in Children [Text] / M. T. Salam, H.-M. By-un, F. Lurmann, C. V Breton, X. Wang, S. P. Eckel, F. D. Gilli-land // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2012. -Vol. 129, Issue 1. - P. 232-239.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2011.09.037
25. Salam, M. T. Genetic Variations in Nitric Oxide Syn-thase and Arginase Influence Exhaled Nitric Oxide Levels in Children [Text] / M. T. Salam, T. M. Bastain, E. B. Rappaport, T. Islam, K. Berhane, W. J. Gauderman, F. D. Gilliland // Allergy. - 2010. - Vol. 66, Issue 3. - P. 412-419. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02492.x
26. Silverman, M. Standardization of exercise tests in asthmatic children [Text] / M. Silverman, S. D. Anderson // Archives of Disease in Childhood. - 1972. - Vol. 47, Issue 256. -P. 882-889. doi: 10.1136/adc.47.256.882
27. Novik, G. A. Spirometriya i pikfloumetriya pri bron-hialnoy astme u detey (praktika otsenki i monitoringa): ucheb-noe posobie [Text] / G. A. Novik, A. V. Borichev; I. M. Vorontso-va (Ed.). - SPb.: GPMA, 2007. - 68 p.
28. Grigola, E. G. Polimorfizm genov GSTM1, GSTT1 pri bronhialnoy astme fizicheskoy nagruzki u detey [Text] / E. G. Grigola, T. M. Belous. - Materialyi konferentsii molodyih uchenyih «Perspektivyi razvitiya meditsinskoy nauki i prakti-ki». - Sankt-Peterburg, 2014. - P. 79-80.
29. Chernyisheva, O. E. Markeryi remodelirovaniya dy-ihatelnyih putey pri bronholegochnyih zabolevaniyah [Text] / O. E. Chernyisheva // Zdorove rebenka. - 2014. - Vol. 7, Issue 58. - P. 80-83.
30. Jeffery, P. K. Bronchial biopsies and airway inflammation [Text] / P. K. Jeffery // European Respiratory Journal. - 1996. - Vol. 9, Issue 8. - P. 1583-1587. doi: 10.1183/09031936.96.09081583
References
1. McFadden, E. R., Gilbert, I. A. (1994). Exercise-Induced Asthma. New England Journal of Medicine, 330 (19), 1362-1367. doi: 10.1056/nejm199405123301907
2. Anderson, S. D., Kippelen, P. (2005). Exercise-induced bronchoconstriction: Pathogenesis. Current Allergy and Asthma Reports, 5 (2), 116-122. doi: 10.1007/s11882-005-0084-y
3. Panrsons, J. P., Mastronarde, J. Y. (2005). Exercise-induced bronchoconstriction in athletes, 128, 3966-3974.
4. Yotshall, R. W. (2002). Exercise-induced bronchoconstriction. Drugs, 62, 1725-1739.
5. Rundell, K. W., Jenkinson, D. M. (2002). Exercise-Induced Bronchospasm in the Elite Athlete. Sports Medicine, 32 (9), 583-600. doi: 10.2165/00007256-200232090-00004
6. Ostrom, N. K., Eid, N. S., Craig, T. J., Colice, G. L., Hayden, M. L., Parsons, J. P., Stoloff, S. W. (2011). Exercise-induced bronchospasm in children with asthma in the United States: Results from the Exercise-Induced Bronchospasm Landmark Survey. Allergy and Asthma Proceedings, 32 (6), 425-430. doi: 10.2500/aap.2011.32.3502
7. Cookson, W. O. (2002). Asthma genetics. Chest, 121, 7-134.
8. Ober, C., Hoffjan, S. (2006). Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery. Genes and Immunity, 7 (2), 95-100. doi: 10.1038/sj.gene.6364284
9. Mykaliuk, L. V. (2013). Pharmacogenetic aspects of airways obstruction relief therapy of bronchial asthma attacks in schoolchildren. Zdorovia dytyny, 2 (45), 43-46.
10. Saadat, M., Ansari-Lari, M. (2007). Genetic Polymorphism of Glutathione S-transferase T1, M1 and Asthma, A Me-ta-analysis of the Literature. Pakistan Journal of Biological Sciences, 10 (23), 4183-4189. doi: 10.3923/pjbs.2007.4183.4189
11. Lopes, W. A., Radominski, R. B., Rosario Filho, N. A., Leite, N. (2009). Exercise-induced bronchospasm in obese adolescents. Allergologia et Immunopathologia, 37 (4), 175-179. doi: 10.1016/j.aller.2009.03.001
12. Anderson, S. D. (2002). Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation. Med. J. Aust., 177, 61-63.
13. Vichyarond, P., Anuraklekha, P., Ruengrub, S. (2002). Exercise-induced asthma among Thai asthmatic children. J. Med. Assoc. Thai., 85, 579-585.
14. Zarga, A. (2011). Haw to diagnose exercise induced asthma? Asian J. Sports Med., 2 (2), 63-67.
15. Parsons, J. P., Mastronarde, J. G. (2009). Exercise-induced asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 15 (1), 25-28. doi: 10.1097/mcp.0b013e32831da8ab
16. Bougault, V., Turmel, J., St-Laurent, J., Bertrand, M., Boulet, L.-P. (2009). Asthma, airway inflammation and epithelial damage in swimmers and cold-air athletes. European Respiratory Journal, 33 (4), 740-746. doi: 10.1183/09031936.00117708
17. Postma, D. S., Koppelman, G. H. (2009). Genetics of Asthma: Where Are We and Where Do We Go? Proceedings of the American Thoracic Society, 6 (3), 283-287. doi: 10.1513/ pats.200806-047rm
18. Kumar, A., Ghosh, B. (2009). Genetics of asthma: a molecular biologist perspective. Clin Mol Allergy, 7 (1), 7. doi: 10.1186/1476-7961-7-7
19. Imboden, M., Rochat, T., Brutsche, M., Schindler, C., Downs, S. H., Gerbase, M. W. et. al. (2008). Glutathione S-trans-ferase genotype increases risk of progression from bronchial hy-perresponsiveness to asthma in adults. Thorax, 63 (4), 322-328. doi: 10.1136/thx.2007.085555
20. Minelli, C., Granell, R., Newson, R., Rose-Zerilli, M. J., Torrent, M., Ring, S. M. et. al. (2009). Glutathione-S-transferase genes and asthma phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and meta-analysis including unpublished data. International Journal of Epidemiology, 39 (2), 539-562. doi: 10.1093/ije/dyp337
21. Baines, K. J., Simpson, J. L., Bowden, N. A., Scott, R. J., Gibson, P. G. (2009). Differential gene expression and cyto-kine production from neutrophils in asthma phenotypes. European Respiratory Journal, 35 (3), 522-531. doi: 10.1183/ 09031936.00027409
22. Kabesch, M., Michel, S., Tost, J. (2010). Epigen-etic mechanisms and the relationship to childhood asthma. European Respiratory Journal, 36 (4), 950-961. doi: 10.1183/ 09031936.00019310
23. Munthe-Kaas, M. C., Willemse, B. W. M., Koppel-man, G. H. (2012). Genetics and epigenetics of childhood asthma. Paediatric Asthma, 97-114. doi: 10.1183/1025448x.10016710
24. Salam, M. T., Byun, H.-M., Lurmann, F., Breton, C. V, Wang, X., Eckel, S. P., Gilliland, F. D. (2012). Genetic and epi-genetic variations in inducible nitric oxide synthase promoter, particulate pollution, and exhaled nitric oxide levels in children. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129 (1), 232-239.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2011.09.037
25. Salam, M. T., Bastain, T. M., Rappaport, E. B., Islam, T., Berhane, K., Gauderman, W. J., Gilliland, F. D. (2010). Genetic variations in nitric oxide synthase and arginase influence exhaled nitric oxide levels in children. Allergy, 66 (3), 412-419. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02492.x
26. Silverman, M., Anderson, S. D. (1972). Standardization of Exercise Tests in Asthmatic Children. Archives of Disease in Childhood, 47 (256), 882-889. doi: 10.1136/adc.47.256.882
27. Novik, G. A., Borichev, A. V.; Vorontsova, I. M. (Ed.) (2007). Spirometriya i pikfloumetriya pri bronhialnoy astme u detey (praktika otsenki i monitoringa): uchebnoe posobie. Sankt-Peterburg: GPMA, 68.
28. Grigola, E. G., Belous, T. M. (2014). Polimorfizm gen-ov GSTM1, GSTT1 pri bronhialnoy astme fizicheskoy nagruzki u detey. Materialyi konferentsii molodyih uchenyih «Perspektivyi razvitiya meditsinskoy nauki i praktiki». Sankt-Peterburg, 79-80.
29. Chernyisheva, O. E. (2014). Markeryi remodeliro-vaniya dyihatelnyih putey pri bronholegochnyih zabolevaniyah. Zdorove rebenka, 7 (58), 80-83.
30. Jeffery, P. K. (1996). Bronchial biopsies and airway inflammation. European Respiratory Journal, 9 (8), 1583-1587. doi: 10.1183/09031936.96.09081583
Дата надходження рукопису 22.09.2015
1ванова Лорина AftiMiBHa, доктор медичних наук, професор, кафедра пeдiатрii та дитячих iнфeкцiйниx хвороб, ВДНЗ Украни «Буковинський держаний медичний унiвeрситeт», Театральна площа, 2, м. Чершвщ, Укра'на, 58000
E-mail: lorina.ivanova@gmail.com
