CC BY
54
УДК 616.056.52+616.379-008.65
ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНА ТЕРАП1Я Д1АБЕТУ 2 ТИПУ -МИСТЕЦТВО МОЖЛИВОГО
К.О. Зуев, Д.Г. Когут
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хирурги, трансплантацп ендокринних оргатв 7 тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Зуев Костянтин Олександрович
провгдний науковий ствробтник вгдЫлу проф1лактики 1 л1кування цукрового дгабету та його ускладнень Е-тай: endolikar@gmail.com
Хворi на цукровий дiабет (ЦД) 2 типу е одыею з найбтьш уразливих категорм пащетчв щодо розвитку серцево-судинних захворювань, в першу чергу наслщмв атеротромбозу (iшемiчно''' хвороби серця, шсульту, шемп нижнiх тнщвок та iн.) [1]. До того ж, хворi з ЦД 2 типу потерпають вiд специфiчних мiкроваскулярних ускладнень, якi е наслiдком хроычноТ ппергткемп: ураження очей (ретинопати), нирок (нефропатп) та нервовоТ системи (нейропатП) [2].
Первинною задачею лiкаря, який веде пащет1в з ЦД 2 типу, е застосування таких методiв лкування, якi б могли вилкувати дiабет або сприяти максимально тривалм його ремiсií iз нормалiзацiею уах видiв метaболiчних порушень. Сьогоднi ця мета е абсолютно досяжною у пащет1в з ЦД 2 типу з супутым ожиршням або, що бiльш правильно -внaслiдок ожиршня. Ефективнiсть бaрiaтричних оперaцiй щодо досягнення гткемп на рiвнi здорових оаб без дiaбету (глiкозильовaний гемоглобiн - НЬА1с <6% i глюкоза плазми кровi натще <5,5 ммоль/л без цукрознижувальноТ терапп) прогресивно зростае в залежносп вiд типу втручань - вщ бандажування i шунтування шлунку до бтюдигестивноГ диверсп, I досягае максимуму в рaзi останнього типу втручання (до 97%) [3]. Проте поки що в свт, в тому чи^ i в УкраМ, «вилiковувaння» пaцiентa з ожирiнням вщ ЦД 2 типу за допомогою бaрiaтричного втручання лишаеться в бтьшосп випaдкiв неможливим. ВщсутнктынформованоГзгоди пaцiентaнa операцю вiдсутнiсть державно!' реiмбурсaцií видaткiв на оперативне лкування, медичнi протипоказання до бaрiaтрично'!' операцп чи високий ризик
Когут Дмитро Георгшович
npoeidmdt науковий стврооттик eiddiny Заведует ендокринопогЫтш eiddinenmM E-mail: kogutcI63(a)gmaiI. com
анестезюлопчного забезпечення, «забобони» щодо такого типу втручань у медичноТ сптьноти - ось Ti основнi причини, чому застосування цього методу так повтьно просуваеться в нашiй кран
У разi ж, якщо з тих чи Ыших причин «вилковування» дiабету неможливе, ми повинн1 запропонувати пацiенту з ЦД 2 типу «компенса^ю» тих наслщмв хроычноТ ппергткемп, гiпер- i дислодемп, пперкоагуляцп, артерiальноТ ппертензп та метаболiчних порушень тощо, як1 виникають внаслiдок дiабету i скорочують його життя, спричиняють розвиток ускладнень та попршують якiсть життя. Слiд наголосити, що в цьому сена пщ компенса^ею слiд розумiти не усунення тих чи Ыших метаболiчних змш per se, а в першу чергу профтактику i/або зменшення смертносп i ускладнень дiабету, що, з сучасноТ точки зору, i досягаеться шляхом усунення або корекцп вище згаданих метаболiчних порушень.
Ще за чаав дослiдження UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1997 р.) було доведено, що зниження рiвня гткемп незалежно вiд виду л^в, якi застосовуються з цiею метою, призводить до iстотного покращення прогнозу у хворих на ЦД 2 типу [4]. Так, зниження рiвня HbAlc хоча б на 1% призводить до статистично вiрогiдного (р<0,0001) зниження смертносп внаслщок дiабету на 21%, зниження частоти шфаркту мюкарда (1М) на 14%, мiкроваскулярних ускладнень на 37% та ампутацп внаслщок захворювання периферичних артерiй на 43% [4]. В той же час, у дослщжены UKPDS було показано, що незважаючи на ствставне зниження рiвня HbA1c, цукрознижувальнi препарати iстотно
вiдрiзняються за ефективнктю i безпечнктю. Так, у rpyni пацieнтiв, що застосовували метформiн, вдалося досягти зниження смертносп, пов'язано''' з дiабетом, на 42% (р=0,0023), загально''' смертностi на 36% (р=0,011) та зниження частоти 1М на 39% (р=0,01) [5]. При цьому частота гiпоглiкемiчних стаыв при застосyваннi метформiнy не вщрГзнялася вiд тако''' у rpyni дГетотерапГ''. В той же час у групГ пацieнтiв, як1 отримували терапГю похiдними сyльфанiлсечовини (ПСС) або шсулшом, спостеpiгалася лише тенденцiя до зниження загально''' смертносп (р=0,49), смеpтностi вщ дiабетy (р=0,19) i зниження частоти 1М (р=0,11), при цьому частота випадкГв ппоглГкеми, в т. ч. тяжко''', зросла бтьше нiж вдвiчi поpiвняно iз групою метфоpмiнy i дГетотерапГ'' [5]. Також в дослщжены UKPDS спостеpiгалося вipогiдне збiльшення ваги у групГ пацieнтiв, якi отримували шсулш i ПСС, на вщмшу вiд групи хворих, якi отримували терапГю метфоpмiном та за допомогою дieти. Отже, було доведено, що за однакового цукрознижувального ефекту, терапГя ПСС та шсулшом, на вщмшу вщ терапГ'' метфоpмiном, призводить до збтьшення частоти гiпоглiкемiчних епiзодiв i збiльшення ваги пацieнтiв з ЦД 2 типу.
Сьогодн гiпоглiкемiя розглядаеться як суттевий фактор ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу. Виникнення ппоглГкеми спричиняе низку патолопчних змш в оpганiзмi пацiента iз ЦД 2 типу. Низький piвень цукру в кpовi призводить до збiльшення штервалу QT, що пiдвищyе ризик раптово''' смеpтi, визивае порушення реполяризацГ'' мюкарда i пщвищуе ризик виникнення фатальних аритмш серця, а також спричиняе пщвищення аpтеpiального тиску (АТ), пперкоагуля^ю та прогресування атеросклеротичного ураження артерш [6]. Виникнення хоча б одного епГзоду тяжко''' ппоглГкеми впродовж року спричиняе у хворих на ЦД 2 типу зростання частоти макроваскулярних ускладнень, серцево-судинно''' i загально''' смертносп бтьше ыж у 4 рази, а мiкpоваскyляpних ускладнень - у 2 рази [7].
Пщвищення серцево-судинного ризику у хворих на ЦД 2 типу, з яких 85% мають надлишкову вагу або ожиршня [8], також залежить вщ збтьшення маси тта. У Framingham Heart Study пкля 26 рокГв спостереження було показано, що збтьшення ваги хоча б на 5 кг спричинило зростання ризику розвитку ГшемГчно''' хвороби серця на 30% [9]. В тому ж дослщжены було показано, що 30-рГчний ризик розвитку серцево-судинного захворювання серед па^етчв хворих на дiабет в поеднанн з ожиршням
становить 78,8% у жшок i 86,9% у чолов^в, тобто переважна бiльшiсть пацГентГв цГе''' категорГ'' з часом стають, так би мовити, «кардюлопчними» хворими [10].
Таким чином, описане ще в UKPDS коло проблем, пов'язаних з лГкуванням пацГентГв з ЦД 2 типу, а саме з особливостями пацГентГв (нагромадження серцево-судинних фактоpiв ризику - гiпеpглiкемiя, гiпеpлiпiдемiя, аpтеpiальна гiпеpтензiя, протромботичний стан кровГ тощо), а також з особливостями цукрознижувальних пpепаpатiв, як1 застосовуються для лiкyвання дiабетy (обмежена ефективысть щодо досягнення необхiдного зниження HbA1c, збiльшення ваги i ризику «передозування» цукрознижувально''' активност1 з виникненням ппоглГкемм) потребувало pанiше i доа потребуе виpiшення.
Нaдiю на вирГшення проблем подовження життя i зменшення ускладнень ЦД 2 типу деякий час також пов'язували з досягненням найближчого до рГвня здорових людей рГвня компенсаци порушень вуглеводного обмшу. Прихильники «глюкоцентрично''» концепцГ'' допомоги хворим Гз ЦД 2 типу вважали, i небезпiдстaвно, що для покращення прогнозу у цГе''' категорГ'' хворих достатньо досягнення такого низького рГвня HbA1c, за межами якого ускладнення дГабету не виникатимуть. 2008 рГк, коли було отримано результати трьох мегадослщжень (ACCORD, ADVANCE i VADT), в якГ було рандомГзовано бтьше 24 000 пацГентГв з ЦД 2 типу, дещо «охолодив» цей запал [11, 12, 13]. В цих дослщженнях, нажаль, не вдалося довести, що досягнення рГвня HbA1c якомога ближчого до рГвня здорових людей (<66,5%), може Гстотно вплинути на жорсткГ кГнцевГ точки смертносп та макроваскулярних ускладнень. I хоча в цтому результат цих дослщжень можна вважати незадовтьним - в одних дослщженнях рГвень серцево-судинних ускладнень i смертнГсть не змшилися [12, 13], а в шших навГть зросли [11] - ми повиннГ з вдячнГстю дивитись на ГсторГю цих дослГджень. Бо саме завдяки ним ми тепер маемо шдивщуалГзований рГвень HbA1c в залежносл вГд вГку, наявних серцево-судинних захворювань, ризику ппоглГкемп тощо, та стали бтьш пильними щодо питань серцево-судинно' безпеки цукрознижувальних препаратГв. Також ми перестали навГювати самим собГ мГф про ефективнГсть i безпеку «старих» препаратГв, якГ так довго застосовували -ми стали готовими до сприйняття нового. ОднГею з можливих причин фГаско дослГджень ACCORD, ADVANCE i VADT розглядають види препаратГв, якГ
застосовувались для досягнення таких «зухвалих» piBHiB HbA1c, бо в цих дослщженнях дуже велика ктьмсть пафенпв для тривалого утримання глiкемiчного контролю отримували також шсулш i, знову ж, ПСС.
Дотепер з'являються все новi й новi метааналiзи pандомiзованих дослiджень, якi знову й знову стверджують нас в думцi, що так звичнi для нас ПСС е небезпечними цукрознижувальними препаратами, призначення яких бажано уникати. Так, в одному з них, який включив дан 33 pандомiзованих клЫчних дослщжень за участю 1 325 446 па^етчв з ЦД 2 типу, було показано, що застосування ПСС поpiвняно з уама iншими цукрознижувальними препаратами призводить до збтьшення частоти комбшованоТ кшцевоТ точки (IM, шсульт, серцево-судинна смерть або госпiталiзацiя з приводу серцево-судинного захворювання) на 27% [14]. I це не едине свщчення [15, 16]. Тому, викликае неабияке здивування опублкований 2015 р. оновлений узгоджений алгоритм з менеджменту глкемп у па^етчв з ЦД 2 типу АмериканськоТ дiабетичноï асофацп та СвропейськоТ асофацп з вивчення дiабету (ADA/ EASD), в якому на першому мiсцi на додаток до метформшу стоять ПСС. Пояснити цей вибip експеpтiв можна лише економiчними причинами, адже вiдомо, що подiбнi клiнiчнi рекомендацп е пщставою для pеiмбуpсацiï видаткiв на лкування, що стимулюе на перший план висувати препарати найнижчого цшового сегменту.
Зрозумто, чому так напружено очкували фахiвцi усього свiту pезультатiв дослщжень нових цукрознижувальних препара^в, а саме тих агетчв, якi впливають на шкретинову систему контролю piвня глюкози в плазмi кpовi, - iнгибiтоpiв дипептидилпептидази-4 (iДПП-4) i агонiстiв pецептоpiв до глюкагоноподiбного пептиду-1 (арГПП-1), а також препара^в iз новим мехаызмом впливу, якi блокують pеабсоpбцiю глюкози в нирках, - iнгiбiтоpiв натрм-залежного котранспортера глюкози-2 (iH3KTr-2).
Препарати шкретинопосередкованоТ дм мають значнi переваги: глюкозозалежний мехаызм дй' i низький ризик ппоглкемш, нейтральний вплив на масу тта (ЩПП-4) або достовipне зниження ваги (арГПП-1), позитивний вплив на серцево-судинну систему (на вщмшу вщ ПСС, якi, наприклад, зменшують ефект iшемiчного пpекондицiонування в мiокаpдi [17]), позитивний ефект in vitro на збтьшення ктькосп ß-клiтин пщшлунковоТ залози,
в той час, як ПСС прискорюють виснаження i апоптоз ß-^тин [18, 19], а також доа^рне зниження АТ (арГПП-1) [20]. Позитивы ефекти ШКТГ-2 теж важко переоцшити: низький ризик гiпоглiкемiй, зниження ваги, осмотичний дiуpетичний ефект i зниження АТ [21]. Ствставна з ПСС цукрознижувальна дiя з незаперечно бтьшою безпекою i зpучнiстю лкування (для бiльшостi пpепаpатiв прийом один раз на день без залежносп вщ прийому i без необхщносп титрування дози) - ось т переваги, якi видiляють ц три новi групи цукрознижувальних препара^в. Здавалося, що цi переваги дозволять також отримати дан про ефективнкть впливу глiптинiв, арГПП-1 та ШКТГ-2, щодо жорстких кiнцевих точок серцево-судинного ризику.
Але одна за одною у New England Journal of Medicine з'являлися статп з кшцевими результатами pандомiзованих клiнiчних дослiджень серцево-судинного ризику при застосуванн piзних ЩПП-4: саксаглiптину (SAVOR-TIMI 53), алоглттину (EXAMINE) i потiм атаглттину (TECOS), якi, на жаль, не довели здатносп глiптинiв знижувати piвень загально!' i серцево-судинноТ смеpтностi, а також макроваскулярних ускладнень, зокрема шфаркту мюкарда [22-24].
Звичайно, необхщно pозумiти також в якiй «системi координат» з'являлися результати цих епохальних дослщжень. Так, в дослщжены ACCORD на фон комбшованоТ цукрознижувально!' терапп, незважаючи на вipогiдне зниження частоти нефатального IM на 24% (р=0,004), було виявлено збтьшення смертносп вщ будь-яких причин на 14% (р=0,04) [11]. На pte pанiше в публкаци pезультатiв метааналiзу дослiджень застосування роз^лиазону (S. Nissen i K. Wolski) було виявлено збтьшення частоти шфаркту мюкарда на 43% (р=0,03), що призвело до вщкликання препарату i на довп роки зтсувало репута^ю всього класу глiтазонiв [25].
Зрозумто, що отриман пiсля цього результати «нейтрального» ефекту щодо кардюваскулярноТ захворюваносп i смеpтностi у дослiдженнях з глттинами дозволили заспокоТти медичну громадськкть щодо безпеки нового класу ЩПП-4. Але таку каpдiоваскуляpну «нейтральысть» iДПП-4 у крупних дослiдженнях деяк заангажованi особи, якi з самого початку в штики прийняли нову щею лiкування без гiпоглiкемiй та шших побiчних ефектiв ПСС, посушили охрестити слабкiстю глiптинiв. Ситуацiю пiдiгpiвали також вiдомостi про вipогiдне збтьшення випадтв госпп^зацП' з
приводу серцевоТ недостатност (СН) на фон терапп саксаглiптином (ВР 1,27; 95% Д1 1,07-1,51; P=0,007) у дослужены SAVOR-TIMI 53 i про тенденцГю до зростання цкТ кшцевоТ точки на ФонГ лiкування алоглттином у дослГдженнГ EXAMINE (ВР 1,07; Р=0,66) [22, 23]. Ми нГколи не пГдтримували цкТ думки. 1ДПП-4, як препарати другоТ лГнГТ пкля метформГну, хоча й поступилися своТм мГсцем препаратам з доведеною серцево-судинною ефективнГстю (арГПП-1 та ГНЗКТГ-2), тим не менше, вони, як i ранГше, завдяки своТй безпецГ займають почесне мГсце препаратГв альтернативних ПСС. СьогоднГ ГДПП-4 е препаратами вибору для тих пацГентГв, якГ не мають задовГльного глГкемГчного контролю на фонГ терапп комбГнацГею метформГну та ГНЗКТГ-2, i не бажають застосувати ш'екцшы препарати ГнсулГну чи арГПП-1. Проте медична сптьнота, пам'ятаючи про надто важкий прогноз у пацГентГв Гз ЦД 2 типу, очГкувала не тГльки доказГв серцево-судинноТ безпеки нових цукрознижувальних препаратГв, а й доказГв Тх ефективностГ.
I докази, на щастя, не змусили довго чекати на себе. Розпач вщ поразок дослщжень з вивчення серцево-судинноТ безпеки цукрознижувальних препаратГв, якГ тягнулися одне за одним з 2008 р., розвГявся пкля отримання результатГв дослщження EMPA-REG OUTCOME з ГНЗКТГ-2 емпаглГфлозином у вересн1 2015 р. В дослщження в яке було залучено 7020 пацГентГв з ЦД 2 типу, застосування емпаглГфлозину порГвняно з плацебо впродовж 3,1 рокГв сприяло вГрогщному зниженню первинноТ кшцевоТ точки (смерть з кардюваскулярних причин, нефатальний IM i нефатальний Гнсульт) на 14% (ВР 0,86; 95% Д1 0,74-0,99; P=0,04), кардюваскулярноТ смертностГ на 38% (ВР 0,62; 95% Д1 0,49-0,77; P<0,001), смертност1 вГд будь-яких причин на 32% (ВР 0,68; 95% Д1 0,57-0,82, P<0,001) i гостталвацп з приводу СН на 35% (ВР 0,65; 95% Д1 0,50-0,85; P=0,002) [26]. Результати EMPA-REG OUTCOME по сутГ змГнили весь алгоритм надання допомоги хворим на ЦД 2 типу, повернувши завойовану ще за чаав UKPDS славу цукрознижувальнш терапГТ, як важливоТ рушшно'Т сили у вирГшеннГ прогнозу в даноТ категорп пацГентГв.
ТерапГя емпаглГфлозином добре переносилася в дослщженнк З побГчних ефектГв емпаглГфлозину звертали на себе увагу лише вГрогщне збГльшення генГтальних ГнфекцГй (у 1,8% пацГентГв в груп1 плацебо i 6,4% в групГ емпаглГфлозину, Р<0,001), а також невГрогщне збГльшення фатальних i нефатальних шсультГв (ВР 1,18; 95% Д1 0,89-1,56;
Р=0,26), що можливо пов'язано з вГрогщним збГльшенням гематокриту i згущенням кровГ [26]. НевГрогГдне збГльшення ктькосп ГнсультГв на фон терапп емпаглГфлозином у дослщжены EMPA-REG OUTCOME стало поштовхом для реввп ефективностГ та безпеки ГНЗКТГ-2. Так, у метааналГзГ 57 клшГчних дослГджень за участю 37 525 пацГентГв з вивчення семи молекул сучасних ГНЗКТГ-2 було виявлено, що ризик нефатального шсульту зростав на 30% (ВР 1,30; 95% Д1 1,00-1,68; Р=0,049) [27]. ЦГ данГ отриман при аналГзГ лише двох ГНЗКТГ-2 (емпаглГфлозину i канаглГфлозину). Зауважимо також, що велике штервенцшне рандомГзоване клГнГчне дослщження спрямоване на вивчення безпеки ГНЗКТГ-2 щодо жорстких кшцевих точок (смертнкть, кардюваскуляры наслГдки тощо) наявне поки що ттьки для емпаглГфлозину, а щодо шших ГНЗКТГ-2 Гснують лише попереднГ данГ, отриманГ у дослщженнях Гнших кГнцевих точок (HbA1c, глюкоза кровГ натще, АТ, лГпГди, маса тта тощо). Тому потрГбн подальшГ дослГдження, в яких буде визначено ефективнкть i безпеку ГНЗКТГ-2.
ЕфективнГсть же класу арГПП-1 в тому ж 2015 р. була поставлена пщ сумнГв пГсля отримання результатГв дослГдження ELIXA. Результати дослГдження, в якому 6068 пацГентГв отримували впродовж бтьше двох рокГв терапГю лкскенатщом або плацебо, були невтГшними, хоча й обнадшливими щодо безпеки. ЛГкскенатщ порГвняно з плацебо не виявив переваг щодо впливу на первинну кшцеву точку (смерть вщ кардюваскулярних причин, нефатальний Гнсульт, нефатальний шфаркт мюкарда або нестабтьна стенокардГя) (ВР 1,02; 95% Д! 0,89-1,17; P=0,81), смертнГсть (ВР 0,94; 95% ДI 0,78-1,13), а також на госпГталГзацГю з приводу СН (ВР 0,96; 95% ДI 0,751,23). Здавалося, що пщ питання була поставлена серцево-судинна ефективнкть всього класу арГПП-1.
Проте вже 2016 р. пкля оприлюднення результатГв дослГдження LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) ситуацГя докоршно змшилася на користь арГПП-1 лГраглутиду [28]. В дослщжены LEADER пщ спостереженням впродовж в середньому 3,8 рокГв перебували 9340 пацГентГв з ЦД 2 типу вГком >50 рокГв з наявними серцево-судинними захворюваннями або нирковою недостатнктю, або вГком >60 рокГв з наявнГстю хоча б одного фактору кардюваскулярного ризику. За критерГями включення пацГенти повиннГ були мати HbA1c >7%
при застосуванн дiетотеpапiï або одного чи бтьше цукрознижувальних препара^в (окpiм пpепаpатiв, що впливають на шкретинову систему). Пацiентiв у дослiдженнi LEADER було pандомiзовано у двi групи лкування: лipаглутид 0,6-1,8 мг або плацебо пщшмрно 1 раз на день. Метою лкування було досягнення метаболiчного контролю над усiма добре вщомими серцево-судинними факторами ризику: досягнення HbA1c <7%, АТ <130/80 мм рт. ст., ЛПНЩ <2,5 ммоль/л (для оаб з перенесеними кардюваскулярними подiями <1,8 ммоль/л). Також багатьом патентам призначалася антитромбоцитарна теpапiя (астрин або клопiдогpель). Для досягнення цих цтьових значень вже на початку дослщження пацiенти отримували стандартну тератю серцево-судинних захворювань: антигiпеpтензивнi препарати отримували бтьше 90%, лiпiдзнижуючi препарати - приблизно 80% i антитромботичн препарати - приблизно 70% па^етчв. В якосп цукрознижувальноТ терапП' на початку дослщження 75% па^ен^в отримували метформш, 50% - ПСС i 45% - шсулш. Таким чином, па^енти у дослщженш LEADER отримували уа можливi за сучасними уявленнями препарати для корекцП' усiх основних кардюваскулярних pизик-фактоpiв. Дослiдження завершили 96,8% iз залучених в нього па^етчв.
За результатами дослiдження LEADER первинна кшцева точка (смерть вiд серцево-судинних причин,
нефатальний шфаркт мiокаpду або нефатальний шсульт) на 13% рщше рееструвалася у па^ен^в, якi отримували лipаглутид поpiвняно з плацебо (ВР 0,87; 95% Д1 0,78-0,97; P=0,01). Також у гpупi лipаглутиду поpiвняно з плацебо була нижчою на 22% кардюваскулярна смеpтнiсть (ВР 0,78; 95% Д1 0,660,93; P=0,007) i на 15% смеpтнiсть вщ усiх причин (ВР 0,85; 95% Д1 0,74-0,97; P=0,02). В дослщжены на фонi терапп лipаглутидом спостер^алося достовipне зниження частоти фатального i нефатального IM на 14% (ВР 0,86; 95% Д! 0,73-1,00; Р=0,046), тенденци до зниження частоти нефатального шсульту i госпiталiзацiй з приводу СН, ям, нажаль, не досягли доа^рносп.
Kpiм того, було вiдмiчено достовipне зниження частоти поеднаноТ мiкpоваскуляpноï кшцевоТ точки (частота виникнення ретинопатп та нефропатП) на 16% (ВР 0,84; 95% Д1 0,73-0,97; P=0,02) за рахунок бiльшого зниження частоти нефропатП' - на 22% (ВР 0,78; 95% Д1 0,67-0,92; P=0,003). При цьому частота виникнення ретинопатП' залишилася без змiн (ВР 1,15; 95% ДI 0,87-1,52; Р=0,33).
За частотою розвитку побiчних ефектiв дослщжуваы групи достовipно не вiдpiзнялися. Хоча не обшшлося без «шорсткостей»: у груп лipаглутиду вiдмiчалося вipогiдно бтьш часте загострення жовчно-кам'яноТ хвороби (3,1%) поpiвняно з групою плацебо (1,9%; Р<0,001), а
Таблиця
Порiвняльна ефективнкть емпаглiфлозину в дослiдженнi EMPA-REG OUTCOME i niparnyT^y в дослiдженнi LEADER вiдносно клiнiчних кiнцевих точок серцево-судинного ризику
Критер^ Емпaглiфлозин (EMPA-REG OUTCOME) Лipaглyтид (LEADER)
ВР Р ВР Р
Первинна кшцева точка 0,86 0,04 0,87 0,01
Серцево-судинна смерть 0,62 <0,001 0,78 0,007
Смерть вщ будь яких причин 0,68 <0,001 0,85 0,02
Ыфаркт мюкарда 0,87 0,23 0,86 0,046
Ысульт 1,18 0,26 0,86 0,16
Госпiталiзацiя з приводу серцевоТ недостатносл 0,65 0,002 0,87 0,14
npuMimKa: первинна юнцева точка - смерть з кардюваскулярних причин, нефатальний IM i нефатальний нсульт, ВР - вiдносний ризик.
також часпше спостеркалися ускладнення в мкцях iн'eкцiй: 0,7% i 0,3% в rpyni лiраглутиду i плацебо вщповщно (Р=0,002). Не було Bipor^Hoï рiзницi щодо виникнення гострого панкреатиту мж групами лiраглyтидy i плацебо, хоча й спостеркалася тенденцiя до зменшення частоти цих пoдiй серед пацктчв, якi отримували лiраглyтид.
Таким чином, отриман в дoслiдженнi LEADER результати дозволили поставити лiраглyтид на один щабель з двома шшими препаратами - метфoрмiнoм та емпаглiфлoзинoм - якi ранiше вже довели свою здатнкть знижувати серцево-судинну i загальну смертнкть у хворих на ЦД 2 типу.
В чому ж рiзниця мiж препаратами емпаглiфлoзинy i лiраглyтидy з огляду на даы, oтриманi в oстаннiх дослщженнях цукрознижувальноТ терапП' ЦД 2 типу? Ми спробували провести пoрiвняння цих таких рiзних за механiзмoм цукрознижувальноТ дм препаратiв (табл.). Вiдмiннoстей щодо впливу на смертнкть (кардюваскулярну i загальну), а також на первинну кшцеву точку вiдмiченo не було. Проте у дослщжены з емпаглiфлoзинoм вiдмiченo вiрoгiдне зниження частоти гoспiталiзацiй з приводу СН, тoдi як тератя лiраглyтидoм не дoстoвiрнo впливала на цю вторинну кшцеву точку. В той же час, тератя емпаглiфлoзинoм не виявила позитивного ефекту на частоту 1М, на вщмшу вщ лiраглyтидy, пiд впливом якою вiдмiчене дoстoвiрне зменшення частоти цього макроваскулярного ускладнення дiабетy. Що ж до частоти виникнення шсульту, то, як на фон терапп емпаглiфлoзинoм, так i лiраглyтидoм,y вищезазначених дослщженнях рiзниця мiж основною групою i групою плацебо хоча й не досягла вiрoгiднoстi, проте була вiдмiчена тенден^я до збiльшення частоти цього ускладнення при застосуванн емпаглiфлoзинy та ïï зниження при застoсyваннi лiраглyтидy.
Пiдбиваючи пiдсyмки можна сказати, що цукрознижувальна тератя ЦД 2 типу за останн роки пройшла насправдi нелегкий тернистий шлях: крiзь оп'яншня yспiхами (дoслiдження UKPDS), розпач поразок (ACCORD, ADVANCE, VADT), очкування, яке затягнулося (SAVOR TIMI 53, EXAMINE, TECOS, ELIXA), i нарешт - до повернення минуло!' слави. Прогрес розробки i вивчення нових цукрознижувальних препара^в призвiв до змш наших уявлень про тератю дiабетy: вщ неoбхiднoстi досягнення нормоглкемП' будь-яким чином до свщомого вибору препаратiв з доведеною ефективнктю i безпекою щодо жорстких кшцевих точок метабoлiчнoгo
контролю i серцево-судинноТ безпеки. З цкТ точки зору, станом на сьогодн ми маемо потужну зброю, що включае старий, перевiрений часом метформш i «наступаючi йому на п'яти» препарати iH3KTr-2 (поки що лише емпаглiфлозин) та арГПП-1 (тiльки лiраглутид). Сподiваемося, подальшi дослiдження з шшими молекулами з цих фармаколопчних груп, а може ще й шших, поповнять наш арсенал ще новими i ефективними засобами, а широке призначення лiкарями препаратiв з уже доведеною ефективнктю призведе до зниження Тх вартосп та збiльшить наш1 можливостi сучасного i ефективного лкування ЦД 2 типу.
REFERENCES
1. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvänne M, Scholte op Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701. Epub 2012 May 3.
2. Fowler MJ. Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes. Clinical Diabetes. 2008;26(2):77-82.
3. Marinari GM, Papadia FS, Briatore L, Adami G, Scopinaro N. Type 2 diabetes and weight loss following biliopancreatic diversion for obesity. Obes Surg. 2006;16(11): 1440-1444.
4. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-12.
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.
6. Frier BM, Schernthaner G, Heller SR. Hypoglycemia
and cardiovascular risks. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S132-7.
7. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, Woodward M, Ninomiya T, Neal B, MacMahon S, Grobbee DE, Kengne AP, Marre M, Heller S; ADVANCE Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1410-8.
8. Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of overweight and obesity among adults with diagnosed diabetes—United States, 19881994 and 1999-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004 Nov 19;53(45):1066-8.
9. Anderson JW, Kendall CW, Jenkins DJ. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical studies. J Am Coll Nutrition. 2003;22(5):331-339.
10. Fox CS, Pencina MJ, Wilson PW, Paynter NP, Vasan RS, D'Agostino RB Sr. Lifetime risk of cardiovascular disease among individuals with and without diabetes stratified by obesity status in the Framingham heart study. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1582-4.
11. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59.
12. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72.
13. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.
14. Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN. Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and metaanalysis. Diabet Med. 2013 0ct;30(10):1160-71.
15. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, Grijalva CG, Liu X, Murff HJ, Elasy TA, Griffin MR. Comparative
Effectiveness of Sulfonylurea and Metformin Monotherapy on Cardiovascular Events in Type 2 Diabetes Mellitus: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10.
16. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Fonseca VA. Is the Combination of Sulfonylureas and Metformin Associated With an Increased Risk of Cardiovascular Disease or All-Cause Mortality? Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1672-8.
17. Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE, Mügge A, Nauck MA. Is impairment of ischaemic preconditioning by sulfonylurea drugs clinically important? Heart. 2004 Jan;90(1):9-12.
18. Mu J, Woods J, Zhou YP, Roy RS, Li Z, Zycband E, Feng Y, Zhu L, Li C, Howard AD, Moller DE, Thornberry NA,Zhang BB. Chronic Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-4 With a Sitagliptin Analog Preserves Pancreatic ß-Cell Mass and Function in a Rodent Model of Type 2 Diabetes. Diabetes. 2006 Jun;55(6):1695-704.
19. Maedler K, Carr RD, Bosco D, Zuellig RA, Berney T, Donath MY. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jan;90(1):501-6.
20. Wang B, Zhong J, Lin H, Zhao Z, Yan Z, He H, Ni Y, Liu D, Zhu Z. Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide: a metaanalysis of clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Aug;15(8):737-49.
21. Jabbour SA. SGLT2 inhibitors to control glycemia in type 2 diabetes mellitus: a new approach to an old problem. Postgrad Med. 2014 Jan;126(1):111-7.
22. Scirica BM, Bhatt DL, Braun wald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, WiviottSD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26.
23. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.
24. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl
J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42.
25. Nissen S, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.
26. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.
27. Wu JH, Foote C, Blomster J, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(5):411-419.
28. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, BergenstalRM, BuseJB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
РЕЗЮМЕ
Цукрознижувальна терашя дiабету 2 типу -мистецтво можливого К.О. Зуев, Д.Г. Когут
В оглядi лиератури в iсторичнiй послщовносп подан вщомосттро ключовi дослщження з вивчення ефективносп й безпеки цукрознижувальноТ терапи у хворих на цукровий дiабет 2 типу з точки зору впливу цукрознижувальних препара^в на жорстк1 кiнцевi точки загальноТ та серцево-судинноТ смертносп, макро- та мiкроваскулярних ускладнень дiабету.
Ключовi слова: цукровий дГабет 2 типу, цукрознижувальна терапГя, метформГн, емпаглГфлозин, лГраглутид.
РЕЗЮМЕ
Сахароснижающая терапия диабета 2 типа -искусство возможного К.А. Зуев, Д.Г. Когут
В обзоре литературы в исторической последовательности приведены данные о ключевых исследованиях по изучению эффективности и безопасности сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с точки зрения влияния сахароснижающих препаратов на жесткие конечные точки общей и сердечно-сосудистой смертности, а также макро- и микроваскулярных осложнений диабета.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, метформин, эмпаглифлозин, лираглутид.
SUMMARY
Glucose lowering therapy of type 2 diabetes - the art of possible Zuiev KO, Kogut DG
This literature review in historical sequence reflects the key studies on effectiveness and safety of glucose lowering therapy in patients with type 2 diabetes from the perspective of the impact of antidiabetic drugs on the hard end points - total and cardiovascular mortality, as well as macro- and microvascular diabetes complications.
Key words: type 2 diabetes, glucose lowering therapy, metformin, empagliflozin, liraglutide
Дата надходження до редакц'И09.11.2016 р. Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя 4 (56) 2016
