CC BY
42
УДК 616.12-0.03.93-612.017/1
сЕРпенко о.о., сЕРпенков.о., серПснкол.м.
Льв'тський нацональний медичний унверситетiменiДанила Галицького
^АЗИД МВ — НОВИЙ ШКЛАЗИД МОДИФкОВАНОГО ВИВ^ЬНЕННЯ З ОДНОКРАТНИМ ДОБОВИМ ПРИЙОМОМ (ОГЛЯД ЛПЕРАТУРИ)
Резюме. Огляд присвячено тем/ особливостей використання гл'1клазиду МВ, зокрема Д'абетону МВ та Д'азиду МВ, у лiкуваннi хворих на цукровий д1абет 2-го типу. Подано докладну характеристику деяких препаралв глклазиду. Нова лкарська форма гл'1кпазиду, без сумн'1ву, послужить основою для розробки ще бльш ефективних проти^абетичних засоб':в.
Ключов '1 слова: цукровий д'шбет 2-го типу, похщн сульфонлсечовини, глклазид МВ, Д'азид МВ, огляд лтератури.
Цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу — це порушення вуглеводного обмшу, спричинене переважною шсуль норезистентнютю (1Р) та вщносною шсулшовою недо-статнютю або з переважним дефектом секреци шсулшу з 1Р [17].
В Укра1ш, за даними Центру медично! статистики МОЗ Украши, на початок 2013 року зареестровано 1 311 335 пащентав iз ЦД, iз них приблизно 90—95 % — пащенти з ЦД 2-го типу. Проте кшьысть людей iз не-дiагностованою патологiею реально перевищуе цi по-казники в 3—4 рази. За даними свггово! статистики, кожн 13—15 роыв кшьысть людей iз ЦД подвоюеться. Аналопчна тенденцiя спостерiгаеться i в Укрш'ш, при-чому це стосуеться переважно пацiентiв iз ЦД 2-го типу. Ситуащя ускладнюеться також тим, що артерь альна гiпертензiя при ЦД 2-го типу спостертаеться у 2 рази частше, нiж у пащенпв, якi не страждають вiд ЦД [17]. ЦД 2-го типу е гетерогенним та багатофакторним захворюванням, що розвиваеться в надрах метaболiч-ного синдрому i е основою для розвитку серцево-су-динних захворювань (ССЗ), ураження нервiв, очей та нирок [17].
Рацюнальна терапiя ЦД 2-го типу включае обов'язкову психологiчну та сощальну адаптацiю хворих, дiетичне, медикаментозне та iншi методи лiкування, самоконтроль i диспансерне спостере-ження. Головними завданнями лшування е необхщ-ний метаболiчний та бiохiмiчний контроль, запо-бiгання розвитку судинних ускладнень. Основними методами лшування вважають дiетотерапiю, фiзич-нi вправи, медикаментозне лiкування. Питання про використання пероральних цукрознижувальних препарапв (ПЦЗП) виникае у випадку, якщо на фот змiни способу життя (ращонального харчу-
вання та шдвищення фiзичноl активностi) рiвень НЬА1с > 7 % [4, 17, 19].
Класифкащя пероральних цукрознижувальних препараш за основним мехашзмом гiпоглiкемiчноí дií (1)
I. Лiкaрськi засоби, що тдвищують секрецiю шсу-лiну (секретагоги):
1) похщш сульфонiлсечовини (ПСС) (глiбенклaмiд, тклазид, глiквiдон, глiмепiрид, глiпiзид).
Похiднi ПСС I поколшня: толбутaмiд, кaрбутaмiд, толазамщ, aцетогексaмiд, хлорпропaмiд; II поколiння: тбенкламщ, глiзоксепiд, глiборнурил, глiквiдон, гль клазид, глiпiзид; III поколiння: глiмепiрид. У даний час в Украш ПСС I поколшня практично не застосовують;
2) меглггашди (натеглшд, репaглiнiд).
II. Лшарсьы засоби, що iмiтують або потенцшють дiю iнкретинiв (при нормальному або шдвищеному рiвнi глюкози кровi гормони сiмействa iнкретинiв, як синтезуються деякими типами клiтин кишечника, сприяють збтьшенню синтезу iнсулiну), так зван ш-кретин-модулятори:
1) iнгiбiтори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4, си-тaглiптин, вiлдaглiптин, саксаглштин);
2) аналоги глюкaгоноподiбного пептиду-1 (ГПП-1, ексенатид, лiрaглутид).
III. Лiкaрськi засоби, що переважно пдвищують чутливiсть периферичних тканин до шсулшу (сенси-тайзери):
1) бпуанщи (метформiн);
© Серпенко О.О., Серпенко В.О., Серпенко Л.М., 2014 © «Мiжнaродний ен,докрииолог1чиий журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
2) таазолщиндюни (шоглггазон).
IV. Лiкарськi засоби, що порушують всмоктування вуглеводiв у кишечнику;
1) шпбггори а-глюкозидази (акарбоза, мтлггол).
Препарати першого ряду для лшування ЦД 2-го типу: метформiн; шпбгтори ДПП-4; аналоги ГПП-1. Альтернативш препарати: ПСС; глiнiди; пазоль диндюни (глiтазони); iнгiбiтори а-глюкозидази [17, 19]. Основш вимоги до цукрознижувальних препарапв: ефективний контроль глшеми про-тягом доби, без рiзких коливань вмюту глюкози в кровi; мiнiмальний ризик гiпоглiкемiчних ре-акцiй; зменшення 1Р за рахунок впливу на пери-феричнi iнсулiночутливi тканини; селективнiсть впливу (значне переважання ди на К+-АТФ-канали P-клiтин при мiнiмальному впливi на К+-канали, розташованi в коронарних судинах та шших су-динних басейнах); додатковi позитивнi ефекти, насамперед на судинну стшку, функцiю ендотелiю, реолопчш властивостi кровi; антиатерогеннi влас-тивостц антиоксидантна дiя, блокування окси-дантного стресу [2, 4, 17, 21].
Результати ряду великих рандомiзованих до-слщжень свiдчать на користь значення жорсткого глiкемiчного контролю у зниженш ризику прогре-сування дiабетичних судинних ускладнень, що ви-магае проведення агресивно! тактики лiкування ЦД 2-го типу з використанням ефективних i безпечних цукрознижувальних препарапв та !х комбiнацiй iз метою досягнення цшьового рiвня глшемп [23, 26]. Найбшьш популярною комбiнацiею пероральних цукрознижувальних препарапв е поеднання мет-формiну та ПСС [22]. Метформш знижуе 1Р, сприяе нормалiзацil показникiв лiпiдного обмшу [30, 31]. Останнiм часом усе бшьше робiт пiдтверджують не-пряму антиоксидантну дш метформiну. Серед усього рiзноманiття iснуючих антигiперглiкемiчних засобiв ПСС, що використовуються бiльше нiж 50 рошв, i сьогоднi залишаються лидерами серед пероральних цукрознижувальних препаратiв. Популяршсть ПСС Грунтуеться не тiльки на тому, що вони добре вщо-мi та зручнi в застосуванш (у бiльшостi випадкiв не частше нiж один раз на добу), а й на доведенш ефективносп, вiдсутностi клiнiчно значущих (за ви-нятком гшоглшемп) побiчних ефектiв i низькiй вар-тостi [9, 10].
Влклазид модифiкованого вивiльнення (МВ) дiе повiльно й рiвномiрно протягом 24 год, що до-зволяе застосовувати його один раз на добу [5]. Дiя ПСС пов'язана головним чином зi стимулящею P-клiтин шдшлунково! залози, що супроводжуеться мобiлiзацiею й посиленням викиду ендогенного ш-сулшу. Основною передумовою для прояву !х ефек-ту е наявнiсть у шдшлунковш залозi функцюналь-но активних Р-клгган. Похiднi сульфонiлсечовини зв'язуються на мембраш P-клiтин зi специфiчними рецепторами, асоцшованими з АТФ-залежними К+-каналами. Показано, що, крiм виражено! гшоглше-мiчноl дп, глiклазид мае антиоксидантш властивостi,
здатнiсть запобiгати розвитку MiKpo- i макросудин-них ускладнень ЦД 2-го типу, включаючи iнфаркт мюкарда та iнсульт. Антиоксидантнi властивостi препарату, вщсутшсть негативного впливу на про-цеси апоптозу забезпечують його захисний вплив на Р-клггини, що також е вагомою перевагою rai-клазиду [6, 16]. Результати дослiдження ADVANCE, у якому як цукрознижувальний препарат викорис-товувався гаклазид МВ, виявили зниження ризику мшросудинних ускладнень, переважно нефропатп', при iнтенсивному лiкуваннi, виявлена тенденшя до зниження ризику макросудинних проявiв цукрового дiабету. Також рашше було доведено, що глiклазид забезпечуе безпосереднш превентивний вплив на стан серцево-судинно1 системи, що пов'язано головним чином з ушкальним антиоксидантним ефек-том, який сприяе пригшченню окиснення лшо-протеïдiв низько!' щшьносп i зменшенню продукцп' вiльних радикалiв [5, 26].
Механiзм цукрознижувально!' дп' ПСС вклю-чае панкреатичнi й екстрапанкреатичш ефекти. До перших вщносять стимуляцiю синтезу шсуль ну Р-клгтинами i його вивiльнення з гранул шляхом екзоцитозу за рахунок вщновлення чутливост Р-клiтин до глюкози. Екстрапанкреатичш ефекти ПСС включають збшьшення кiлькостi рецепторiв до iнсулiну на мембранах клгган, потенцiювання дп' шсулшу на м'язову, жирову тканину й печшку, зниження активностi шсулшази i швидкостi деградацп' iнсулiну [9, 10].
Панкреатичн ефекти npenapoTÏB сульфошлсечовини
Вiдомо, що ПСС можуть проявляти цукрознижувальний ефект тiльки при збереженш здатностi ш-сулярного апарату шдшлунково!' залози до секрецп' гормона. ПСС стимулюють секрецiю iнсулiну за рахунок зв'язування зi специфiчними рецепторами плаз-матично!' мембрани Р-клггани (SUR), якi iнтегрованi в структуру АТФ-залежних К+-каналiв плазматичних мембран [20]. SUR1 (субодиниця К+-АТФ-каналу Р-клiтини) пов'язуе ПСС iз високою константою спорщненоста, однак ця константа рiзна для рiзних ПСС. Найслабшу константу мае толбутамщ, а най-вищу — габенкламщ. Iмовiрно, що цим фактом по-яснюються вiдмiнностi в цукро-знижувальнш актив-ностi препаратiв, оскiльки чим вища спорiдненiсть до рецептора, тим тривалший його пригнiчуючий вплив на К+-АТФ-канал i тим сильнiше стимулюеться се-крецiя iнсулiну за рахунок надходження в Р-клггани iонiв Са2+, що загрожуе розвитком гiпоглiкемiчних сташв [9, 10]. Тяжкi гiпоглiкемiï самi по собi можуть бути пов'язаш з летальнiстю в певно1 категорй' паць ентiв, а не iз стратегiею лiкування (стандартнi або ш-тенсифiкованi). Результати ряду дослiджень свщчать на користь того, що пашенти похилого вiку, частiше жiночоï стап, iз бiльшою тривалiстю ЦД 2-го типу, бтьш високим рiвнем HbA1c i низьким клiренсом креатинiну бшьш схильнi до катастрофiчних наслщ-
ыв гшоглшеми. Однак саме ця категорiя пaцiентiв, зважаючи на тривaлiсть анамнезу ЦД 2-го типу, не-задовтьну компенсaцiю та нaявнiсть ускладнень, по-требуе максимально ефективно! й безпечно! терап!!. У зв'язку з цим питання вибору препарату групи ПСС у них е особливо актуальним [9, 10].
З огляду на це препаратом вибору слщ визнати гль клазид МВ (Дiaзид МВ), що вiдноситься до групи ПСС друго! генерац!!, однак вiдрiзняеться рядом особливос-тей, завдяки яким його застосування як в комбшац!! з метформшом або iнсулiном, так i при монотерап!! характеризуеться мiнiмaльним ризиком розвитку п-поглiкемiчних стaнiв. У цьому план Дiaзид МВ про-демонстрував унiкaльнi влaстивостi. DIiклaзид (активна речовина) помщено на матрикс, що складаеться з двох тишв волокон гiпромелози (високо! i низько! щiльностi), якi при контaктi з умютом шлунково-киш-кового тракту набухають з утворенням гелю. Процес вивтьнення активно! речовини мае ступiнчaстий характер. Спочатку при контaктi гастроштестинальним умiстом миттево вивiльняеться поверхнева фракщя активно! речовини, а дaлi рщина дифундуе в матрикс, що набухае, i, розчиняючись, перетворюеться на гель, у який проникае активна речовина. Гель проходить по кишечнику, не роздтяючись на фрагмента, i уповть-нюе всмоктування активно! речовини. Максимальна концентращя препарату вiдзнaчaеться в денний час iз поступовим зниженням у шчний перiод, що дозволяе забезпечити ефективний добовий контроль гшкеми при одноразовому прийомi препарату. Завдяки новш фaрмaкологiчно! формi досягаеться практично повна (96,7 %) бюдоступшсть активного iнгредiентa [2, 3, 21].
Екстрапанкреатичнi ефекти препаралв сульфонiлсечовини
Пiдтвердженням екстрапанкреатичних ефектiв ПСС е численнi спостереження про зниження шсуль неми при тривалому застосуваннi ПСС без попршен-ня глiкемiчного контролю [29]. Iнсулiноподiбнi ефекти й пщвищення чутливосл до шсулшу на тл! ПСС були продемонстроваш в багатьох дослщженнях [27], про-те молекулярт мехашзми цих ефекпв залишаються маловивченими [10, 24]. Необидно зауважити, що екс-трапанкреатичн! ефекти не мають вагомого кттчного значення, до них вщносять збтьшення чутливосп ш-сулшозалежних тканин до ендогенного шсулшу та зниження утворення глюкози в печшщ. Мехашзм розвитку таких ефекпв обумовлений тим, що щ лшарсьы засоби (особливо гшмепирид) збтьшують число шсулшочут-ливосп рецептор!в на клиинах-мшенях, покращують шсулшорецепторну взаемодш, вщновлюють трансдук-цш пострецепторного сигналу. Д!азид МВ (гшклазид МВ), ПСС друго! генерац!!, кр!м ушверсальних для вшх ПСС властивостей, мае додатков! позитивн! якост!.
1. Високий афШтет до рецепторiв сульфоны-сечовини р-клггин, що забезпечуе адекватний п-поглiкемiчний ефект. Механ!зми цих властивостей гл!клазиду насамперед пов'язан! з особливостями взаемод!! молекули з! специф!чними рецептора-
ми на АТФ-залежних кал!евих каналах (К+-АТФ-канали), розташованих у плазматичн!й мембран! Р-кл!тан. Препарати сульфон!лсечовини, закрива-ючи кал!ев! канали, !м!тують ефекти глюкози, як! порушуються при ЦД 2-го типу. Рецептори сульфонтсечовини знаходяться не ттьки в Р-кл!тинах п!д-шлунково! залози, а й у волокнах скелетних м'яз!в, гладком'язових клгтанах (ГМК), нейронах головного мозку, кардюмюцитах (КМЦ). Iзоформи ре-цептор!в вар!юють в р!зних тканинах, наприклад у Р-кл!тинах !снуе !зоформа SUR1; поперечносмугас-тих м'язових волокнах ! м!окард! — SUR2A; ГМК — SUR2B; нейронах головного мозку ! ГМК судин — SUR2A ! SUR2B. Одн!ею !з функц!й рецептор!в сульфон!лсечовини в ГМК е контроль тонусу судин !, отже, вплив на артер!альний тиск. Ф!з!олог!чна роль цих рецептор!в у нейронах мозку остаточно не встановлена, проте припускають, що рецептори сульфонтсечовини регулюють вив!льнення симпатичного трансмгтера, а також можуть бути залучен! в процесах реакцп/вщповщ на шемш мозку ! гшо-гл!кем!ю [3, 8, 29]. Ген рецептора сульфонтсечовини клонований. Установлено, що класичний висо-коаф!нний рецептор сульфонтсечовини (SUR-1) являе собою бток !з молекулярною масою 177 кДа. До складу К+-каналу входить внутршньомембранна субодиниця К1г 6,2 (б!лок !з молекулярною масою 43 кДа), що в!дпов!дае за транспорт !он!в К+. Вва-жають, що в результат! ще! взаемод!! в!дбуваеться закриття К+-канал!в Р-кл!тин. П!двищення концен-трац!! юшв К+ в середин! кл!тини сприяе деполяри-зац!! мембран, в!дкриттю потенщал-залежних Са2+-канал!в, зб!льшенню внутр!шньокл!тинного вмюту !он!в Са2+. Результатом цього е вивтьнення запашв !нсул!ну з Р-клгтан [3, 12, 16].
В умовах ф!з!олог!чно! норми К+-АТФ-канали в мь окард! знаходяться в закритому стан! ! в!дкриваються т!льки у в!дпов!дь на метабол!чний стрес. Iшемiя мь окарда супроводжуеться активац!ею ф!з!о-лог!чних захисних механ!зм!в, зокрема в!дкриттям К+-АТФ-канал!в ГМК судин ! КМЦ, що призводить до упов!ль-нення роботи серця, зниження ризику розвитку деяких аритмш ! розширення коронарних судин. Найб!льш виражену селективну д!ю щодо рецептор!в К+-АТФ-канал!в Р-кл!тин п!дшлунково! залози справляе гль клазид, молекула якого не мютить бензам!дно! групи (мае спорщненють до м!окарда ! судин). Гл!клазид МВ виявляе в 16 000 раз!в б!льшу селективнють до рецеп-тор!в Р-кл!тин пор!вняно з аналог!чними в м!окард!, тбенкламщ — у 6, гл!меп!рид — в 1,8. Необх!дно п!д-креслити, що ПСС здатш впливати т!льки на в!дкрит! К+-АТФ-канали. Отже, при шем!! м!окарда, що спо-стер!гаеться в переважно! б!льшост! хворих на ЦД 2-го типу, перевагу сл!д надавати фармаколопчним агентам, як! не посилюють шемш, зокрема Д!азиду МВ. Таким чином, гл!клазид мае високу селективн!сть до SUR1-рецепторiв Р-клгтан, що забезпечуе на в!дм!ну в!д традиц!йних ПСС рац!ональну кард!оваскулярну переносимють [3, 16].
2. Оборотшсть взаемодп з рецепторами Р-клггин, що дозволяе уникнути тривало! гшер-стимуляцп p-клiтин, ix виснаження i загибeлi i, як результат, поpiвняно нечастий розвиток вторинно! сульфашламщно!" резистентность Зниження дози активно! речовини та !! ращональний розподiл про-тягом доби вщповщно до профiлю гикеми призво-дить до низько! частоти розвитку феномену виснаження Р-клггин шдшлунково! залози, що вимагае шсулшотерапи. У пацiентiв з уперше встановленим дiагнозом ЦД 2-го типу i рiвнем HbAlc до початку лшування 8,3 % вiдбуваеться зниження показника до 7,3 % через 10 мю. лiкування Дiабетоном MR; через 24 мю. вiдзначено збереження досягнутого рiвня HbA1c 7,35 % [3, 16].
3. Здатшсть вщновлювати ранн1й niK секрецп iнсулiну, що дозволяе уникнути тривало! гшерш-сулшемп (Г1), сприяе зниженню ризику гшоглже-Mii, позитивно впливае на лшщний спектр кpовi, призупиняе розвиток атеросклерозу i збыьшення маси тiла. Дiазид МВ (глiклазид МВ) сприяе вщ-новленню I (швидко!) фази секрецп' iнсулiну, що мае важливе терапевтичне значення. Вщомо, що при ЦД 2-го типу I фаза випадае, а !! вщновлен-ня запобпае розвитку високих пiкiв пре- i пост-прандiальноi' гiперглiкемii' та Г1, супроводжуеться пригнiченням процесiв гiперглiкозилювання про-теi'нiв, а отже, запобiгае приеднанню i/або прогре-суванню дiабетичних мшро- та макроангiопатiй. Крiм того, таклазид пiдвищуе чутливiсть Р-клiтин до глюкози, запобiгае надмiрнiй продукцп шсуль ну шд час II фази, а отже, запобпае Г1 i гшогль кемii' [33]. Крiм виражено! цукрознижувально! дii', глiклазид МВ позитивно впливае на стан лшщного обмiну, зокрема сприяе помiрному зниженню кон-центраци загального холестерину, триглiцеридiв, холестерину лшопроте!шв низько! щiльностi i шд-вищенню рiвня холестерину лiпопротеi'нiв висо-ко! щiльностi. Глiклазид МВ сприяе покращенню периферично! чутливостi до iнсулiну, особливо в печшш i скелетних м'язах, у пащенпв iз ЦД 2-го типу; шдвищуе активнiсть глiкогенсинтетази в скелетних м'язах iз вiдповiдним полшшенням ш-сулiн-опосередкованоi' утилiзацii' глюкози; сприяе стабшзаци глюкозного транспортера глюкози GLUT1 у мембран клiтин [3, 5, 7, 11].
У дослщженш ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PretarAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation) [26, 32], де як базову терапш в груш штенсивного контролю використо-вували глiклазид МВ, вiдзначався найменший ризик гiпоглiкемiй порiвняно з шшими дослiдженнями з оцiнки iнтенсивного контролю глшемп, незважа-ючи на те, що 70 % пащенпв отримували препарат у максимальнш терапевтичнш дозi 120 мг/до-бу. Поряд iз вiрогiдним зниженням ризику мшросу-динних ускладнень (нефропатп) ADVANCE показало важливу в клiнiчному плаш тенденцiю зниження серцево-судинно! смертност на 12 % i загально!
смертносп на 7 %. Це дослгдження переконливо довело, що вибiр найбiльш безпечних режимiв терапп' з меншим ризиком гшоглшемш вiдiграe визначаль-ну роль у запобiганнi ССЗ при ЦД 2-го типу [18]. DIAMOND (DIAMicrON MB in Daily practice) — на-глядова програма з оцшки ефективностi та безпе-ки терапп' глiклазидом МВ, що стала спробою вгд-творення дизайну дослщження ADVANCE в умовах повсякденно! клiнiчноï практики. Основною метою програми було вивчення ефективносп терапп' rai-клазидом МВ як монотерапп' та/або комбшацп' з iншими ПЦЗП у пашенпв iз ранiше незадовiльним контролем ЦД 2-го типу, а також безпеки стратеги' збшьшення дози Дiабетону МВ до максимально! (120 мг/добу). У дослщження включалися пацieнти з незадовшьним контролем ЦД 2-го типу на терапп' дieтою або монотерапп' ПЦЗП: метформiном, глiтазонами, шпбггором ДПП-4, акарбозою, rai-нiдами або ПСС (крГм глiклазиду МВ). Результати програми DIAMOND показали, що призначення Дiабетону МВ як монотерапп' або комбшацп' з ш-шими ПЦЗП у пащенпв Гз незадовiльним контролем глшемп' на попереднш терапп' дГетою або одним ПЦЗП мае виражений цукрознижувальний ефект i дозволяе досягти цшьових показнишв контролю вуглеводного обмшу в значно! частини пащенпв (HbA1c < 7 % через 6 мю. терапп' у 95,43 % пащен-пв) поряд з високим профшем безпеки терапп' (по-вна вщсутшсть серйозних небажаних явищ, низька частота гшоглГкемш (2,28 % пащенпв) i зниження маси тша) [18].
4. Висока селективнiсть до pe^nTopiB суль-фонiлсечовини p-клiтин, що на вщмшу ввд шши\ препаратов сульфонiлсечовини дозволяе уникнути негативних ефекпв стимуляцп рецепторiв сульфо-нiлсечовини мюкарда i судин [28].
5. Екстрапанкреатичнi ефекти ПСС та феномен iшемiчного прекондицюнування. ПСС пщвищують актившсть ключових ферменпв лшогенезу i rai-когенезу, при цьому даний ефект майже вдвГчГ ви-щий у глГмешриду, шж у глГбенкламщу. Пщвищен-ня активносп цих ферменпв, а також швидкосп поглинання глюкози в м'язовш i жировш тканиш пов'язане з шдвищенням рГвня внутрГшньоклГтин-ного Са2+, що пщтверджуе роль SUR у реалГзацп' екстрапанкреатичних ефекпв ПСС. Однак стиму-ляшя транспорту глюкози, лшогенезу, глшогенезу, фосфорилювання шсулш-рецепторного субстрату 1 тд впливом глГбенкламщу i глГмешриду пригш-чуеться блокатором Са2+-каналГв дГазоксидом. Шд-вищення внутрГшньоклГтинного Са2+, стимульоване глГбенкламщом i глГмешридом, також знижуеть-ся дГазоксидом. Оскшьки стимулююча дГя ПСС на утилГзацш глюкози та ïï окиснення шд впливом дГа-зоксиду при закритт Са2+-каналГв блокуеться лише частково, очевидно, що шд впливом глГбенкламщу i, бшьшою мГрою, глГмешриду включаються також незалежш вгд впливу SUR на рГвень внутрГшньо-клГтинного Са2+ сигнальнГ ГнсулГноподГбнГ ефекти.
Вщкриття К+-АТФ-каналiв iндукуe феномен так званого rneMÍ4Horo прекондицiонування (1ПК), що являе собою MexaHÍ3M ендогенного захисту мюкарда вiд iшемiчного ушкодження. Центральна роль К+-АТФ-каналiв у феноменi 1ПК пiдтверджена досль дженнями на лшп мишей Í3 вiдсутнiм геном Kir 6,2, у яких неможливо було шдукувати 1ПК. Крiм того, вщкриття К+-каналiв знижуе судинну резистент-нють, пiдвищуe коронарний кровотiк i постачання мюкарда О2. Таким чином, К+-АТФ-канали вщгра-ють протективну роль щодо пошкодження мiокарда при шемп. Серieю експериментальних дослiджень in vitro i in vivo показано, що гимешрид порiвняно з глiбенкламiдом не пригшчуе 1ПК, незважаючи на наявнiсть бензамiдоподiбного угрупування в його структурi i бшьш виражений екстрапанкреатичний ефект [10].
6. Гемоваскулярш властивостi. Рання швалщи-зацiя й висока смертнiсть хворих на ЦД 2-го типу обумовлеш в першу чергу розвитком судинних проявiв цукрового дiабету. Хронiчнi ускладнення ЦД е результатом взаемодп численних метаболiч-них, генетичних факторiв, а також ряду факторiв зовнiшнього середовища, серед яких чiльне мiсце займае хрошчна гiперглiкемiя. На нашу думку [13— 15], основними факторами, що сприяють розвитку дiабетичних судинних порушень, е Г1 (ендо-, екзо-генна), IP, гiперглiкемiя; порушення лiпiдного об-мiну, гемодинамiчних та iнших властивостей кровi (мiкроангiо- i нейропатп), артерiальна гiпертензiя, недостатня фiзична активнiсть, надмiрне вживан-ня жирiв i вуглеводiв, нервово-психiчне переванта-ження, тривале вживання ПЦЗП, палшня, а також спадкова схильшсть. Абсолютний i/або вщнос-ний дефщит iнсулiну мае безпосередне i провщне значення в механiзмах становлення дiабетичних мiкро- та макроангiопатiй. Гемоваскулярш влас-тивостi глiклазиду (Дiазиду МВ) опосередковаш присутнiстю азобщиклооктаново! групи в моле-кулi цього фармакологiчного середника i включа-ють зменшення тромбоутворення завдяки пригш-ченню процесiв агрегацп тромбоцитiв, активацiю пристiнкового фiбринолiзу за рахунок шдвищення активатора плазмiногену тканин i прекалшрешу, пригнiчення оксидантного стресу завдяки акти-ваци супероксиддисмутази, нормалiзацil балансу системи «простациклш I2 — тромбоксан А2», по-кращення функцюнального стану ендотелiю за рахунок зниження концентраци адгезивних молекул та пригшчення синтезу цитокiнiв. Переваги rai-клазиду пiдтвердженi у великомасштабних контр-ольованих дослiдженнях, проведених iз викорис-танням оригiнальних препаратiв глiклазиду МВ [6, 16, 21].
7. Властивост глiклазиду, що сприяють мен-шому ризику розвитку гшоглжемш [18]. Для rai-клазиду МВ на вiдмiну вiд табенкламщу i ^меш-риду характерна висока оборотшсть зв'язування з рецептором Р-клггин, це дозволяе уникнути трива-
ло! стимуляц!! секрец!! ! розвитку П, а отже, з одного боку, знижуе ризик г!погл!кем!й ! зб!льшення ваги, а з шшого — виснаження Р-кл!тин ! розви-ток резистентност! до д!! препарату. Гл!клазид МВ на в!дм!ну в!д гл!бенклам!ду сприяе в!дновлен-ню раннього шку, а не II фази секрец!! !нсул!ну, що сприяе кращому контролю постпранд!ально! гл!кем!! ! також зменшуе П, яка е ключовим па-тогенетичним ланцюгом п!двищення ваги, атеро-генних порушень л!п!дного спектра кров!, приед-нання !/або прогресування атеросклерозу при ЦД 2-го типу; фармаколопчна форма гл!клазиду МВ на пдрофшьному матрикс! забезпечуе поступове вившьнення активно! речовини з максимальною концентращею препарату в денний час ! посту-повим зниженням вноч!, що в!дпов!дае добовому проф!лю гл!кем!! ! е додатковим чинником зниження ризику гшогл!кемш. Гл!клазид метаболь зуеться в печшщ з утворенням 7 неактивних ме-табол!т!в. Виведення здшснюеться в основному нирками, менше 1 % виводиться в незмшеному ви-гляд!, активн! метабол!ти в плазм! вщсутш. Поб!ч-ними явищами при використанш ПСС вважаються г!погл!кем!я ! зб!льшення маси т!ла. Завдяки но-в!й форм! з! зниженою дозою активно! речовини, що вившьняеться, в!дпов!дно до циркадного про-ф!лю гл!кеми гл!клазид МВ мае високу безпеку. Ризик гшогл!кемп, що оц!нювався за клш!чними (суб'ективним) в!дчуттями пац!ент!в, при л!куван-н! гл!клазидом МВ становив менше 5 %, а ппогль кем!я, п!дтверджена лабораторно, зустр!чалась ще р!дше. Установлено, що частота гшогл!кемп при застосуванн! гл!клазиду МВ на 50 % нижча, шж при призначенш гл!меп!риду. Важливо в!дзначи-ти, що метаболии гл!клазиду МВ не мають ппогль кем!чних властивостей, а !х нирковий кл!ренс не в!др!зняеться у пац!ент!в !з нормальною ! поруше-ною функц!ею нирок, що св!дчить про в!дсутн!сть необх!дност! титрування дози в ос!б !з нирковою недостатшстю [3, 25].
Отже, подвшна д!я гл!клазиду МВ на шдшлун-кову залозу й периферичн! шсулшочутлив! тканини сприяе в!дновленню ф!з!олог!чного профшю секре-ц!! й б!олог!чно! активност! !нсул!ну. Необх!дно за-уважити, що показання та протипоказання до л!ку-вання гл!клазидом МВ принципово не в!др!зняються в!д таких для шших препарат!в сульфон!лсечовини. Отже, гл!клазид МВ (Д!азид МВ) е препаратом пер-шого вибору для л!кування хворих !з ЦД 2-го типу та !шем!чною хворобою серця, пац!ент!в !з наявн!стю або високим ризиком розвитку судинних усклад-нень, а також ос!б пор!вняно молодого (працездат-ного) в!ку. Гл!клазид МВ забезпечуе оптимальний метабол!чний контроль, в!дновлюе ф!з!олог!чн! ме-хан!зми секрец!! !нсул!ну; у зв'язку з високою селек-тивн!стю препарат не створюе негативного впливу на стан мюкарда, не викликае збшьшення маси тша; зручний у застосуванн! ! безпечний щодо ризику розвитку гшогл!кем!чних стан!в.
Список лтератури
1. Белоусов Ю.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Медицинское информационное агентство,
2010. — 884 с.
2. Бирюкова Е.В. О рациональном выборе фармакотерапии при сахарном диабете 2 типа // Фарматека. — 2013. — № 5. — С. 13-17.
3. Бирюкова Е.В., Данилова Т.Б. Эффективный и безопасный контроль гликемии с помощью диабетона МВ: залог успешной профилактики хронических осложнений сахарного диабета 2 типа // Фарматека. — 2013. — № 16. — С. 14-19.
4. ДедовИ.И., ШестаковаМ.В., АметовА.С. и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 2011. — № 4 (53). — С. 6-16.
5. Клебанова Е.М., Моргун И.А., Недосугова Л.В., Пету-нина Н.Ф. Оценка эффективности отечественных гликлази-да и метоформина в различных схемах лечения сахарного диабета 2-го типа //Лечащий врач. — 2011. — № 3. — С. 15-23.
6. Кононенко И.В., Смирнова О.В. Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами в лечении сахарного диабета 2 типа // Лечащий врач. — 2007. — № 2. — С. 78-33.
7. Куницына М.А., Кашкина Е.И. Сравнительная оценка эффективности изменения образа жизни и приема гликлази-да при лечении панкреатогенного и второго типа сахарного диабета // Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 3; URL: www.science-education.ru/103-6268 (дата обращения: 24.03.2014).
8. Моргун И.А., Петунина Н.А., Недосугова Л.В., Клебанова Е.М. Оценка эффективности отечественных гликлазида и метморфина в различных схемах лечения сахарного диабета 2-го типа //Лечащий врач. — 2011. — № 3. — С. 87-89.
9. Недосугова Л.В. Глибенкламид — профиль эффективности и безопасности // Сахарный диабет. —
2011. — № 3. — С. 85-90.
10. Недосугова Л.В. Роль препаратов сульфонилмочевины в развитии сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. — 2013. — № 2. — С. 26-35.
11. Пекарева Е.В. Преимущества применения гликлази-да МВ у пациентов сахарным диабетом 2-го типа // Пробл. эндокринол. — 2012. — Т. 58, Вып. 2. — С. 58-61.
12. Полторак В.В. Феномен ишемического прекондицио-нирования: эффект глюкозного дисбаланса и антидиабетической терапии // Мiжнародн. ендокринол. журн. — 2013. — № 2 (50). — С. 68-74.
13. Сергieнко В.О. Кардю- i нейропротекця при автоном-нш нейропати серця у хворих на цукровий дiабет 2типу (огляд лтератури та власт дат) // Пробл. ендокрин. патол. —
2012. — № 3. — С. 125-137.
14. Сергieнко В.О., Сергieнко О.О., Gфiмов А.С. Патогенез дiабетичноíкардюмюпати (огляд лтератури та власних дожджень)//Журн. НАМНУкртни. — 2010. — Т. 16, № 2. — С. 225-244.
15. Сергieнко О.О., Сергieнко В.О. Автономна нейропатiя серця у хворих на цукровий дiабет 2-го типу: класифжащя,
клтчт прояви, дiагностика: методичт рекомендаций — К.: Укрмедпатентнформ МОЗ Украши, 2011. — 22 с.
16. Смирнова О.М., Кононенко И.В. Диабетон МВ в лечении сахарного диабета 2 типа и профилактике его поздних осложнений// Фарматека. — 2011. — № 16(229). — С. 30-36.
17. Цукровий дiабет 2 типу. Адаптована клшчна наста-нова, заснована на доказах. — К.: Департамент стандар-тизаци медичних послуг ДП «Державний експертний центр МОЗ Украни», 2012. — 316 с.
18. Шестакова М.В., Викулова О.К. Результаты открытой наблюдательной программы DIAMOND // Сахарный диабет. — 2011. — № 3. — С. 96-102.
19. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2014 // Diabetes Care. — 2014. — Vol. 37, Suppl. 1. — S. 14-80.
20. Ashcroft F.M., Gribble F.M. ATP-sensitivi K+channels and insulin secretion: their role in health and disease//Diabetologia. — 1999. — Vol. 42, № 8. — P. 903-919.
21. Gerstein H.C., Miller M.E, Byington R.P. et al. The action to control cardiovascular risk in diabetes study group: effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358, № 11. — P. 2545-2559.
22. International Diabetes Federation treatment algorithm for people with type 2 diabetes. Available from: http://www.idf.org/ Global_guideline. Accessed on March 29, 2012.
23. Kahn S.E., Zinman B, Lachin J.M. et al. (A Diabetes Outcome Progression Trial [ADOPT] Study Group). Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes:an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT)//Diabetes Care. — 2008. — № 31. — P. 845-851.
24. Kimmel B, Inzucchi E.M. Oral agents for type 2 diabetes: an Update // Clin. Diabetes. — 2005. — Vol. 23, № 2. — P. 64-76.
25. Nyenwe E.A., Jerkins T.W., Umpierrez G.E., Ki A.E. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes//Metab. Clin. Experim. — 2011. — Vol. 60, № 1. — P. 1-23.
26. PatelA., MacMahon S., Chalmers J. et al. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358, № 11. — P. 2560-2572.
27. Pulido N., Casla A., Suarez A. et al. Sulphonylurea stimulates glucose uptake in rats through an ATPsensitive K+ channel dependent mechanism // Diabetologia. — 1996. — Vol. 39, № 1. — P. 22-27.
28. Sadikot S.M., Mogensen C.E. Risk of coronary artery disease associated with initial sulphonylurea treatment of patients with type 2 diabetes: a matched case-control study // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2008. — Vol. 82, № 1. — P. 391-395.
29. Sarkar A., Tiwari T., BhasinP.S., MitraM. Pharmacological and pharmaceutical profile of Gliclazide: A Review // J. Applied Pharmaceutical Science. — 2011. — № 01(09). — P. 11-19.
30. Scarpello J.H., Howlett H.C. Metformin therapy and clinical uses // Diab. Vasc. Dis. Res. — 2008. — № 5. — Р. 157167.
31. Schramm T.K., Gislason G.H., Vaag A. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes,
with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, № 9. - P. 19001908.
32. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P. et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE
trial // Diab. Res. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 89, № 1. -P. 126-133.
33. Zoungas S., Patel A., Chalmers J. et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death // N. Engl. J. Med. — 2010. - Vol. 363, № 5. - P. 1410-1418.
OmpuMaHO 20.02.14 D
Сергиенко А.А., Сергиенко В.А., Сергиенко Л.М. Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
ДИАЗИД МВ — НОВЫЙ ГЛИКЛАЗИД МОДИФИЦИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ С ОДНОКРАТНЫМ СУТОЧНЫМ ПРИЕМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Резюме. Обзор посвящен теме особенностей использования гликлазида МВ, в частности Диабетона МВ и Диазида МВ, в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа. Дана подробная характеристика некоторых препаратов гликлазида. Новая лекарственная форма гликлазида, несомненно, послужит основой для разработки еще более эффективных противодиабе-тических средств.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, производные сульфонилмочевины, гликлазид МВ, Диазид МВ, обзор литературы.
Sergiyenko O.O., Sergiyenko V.O., Sergiyenko L.M.
Lviv National Medical University named after Danylo Galytsky,
Lviv, Ukraine
DIAZIDE MR — NEW GLICLAZIDE WITH MODIFIED RELEASE AND ONCE DAILY DOSING (LITERATURE REVIEW)
Summary. This review deals with features of using gliclazide MR, in particular Diabeton MR and Diazide MR, in the treatment of patients with diabetes mellitus type 2. There is provided a detailed description of some gliclazide preparations. New formulation of gliclazide undoubtedly serve as a basis for the development of more effective antidiabetic agents.
Key words: type 2 diabetes mellitus, sulfonylurea derivatives, gliclazide MR, Diazide MR, literature review.
