CC BY
0
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13024
Сахарный диабет 2-го типа в сочетании с фибрилляцией предсердий: текущее состояние подходы к терапии. Взгляд эндокринолога
^ А.В. Зилов
Кафедра эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
ФГАОУВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова "Минздрава России (Сеченовский университет)
Сахарный диабет (СД) 2-го типа является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний эндокринной системы. В последние 2 десятилетия это заболевание рассматривается в первую очередь в контексте нарушений сердечно-сосудистой системы, поскольку существенно сокращает ожидаемую продолжительность жизни и снижает ее качество. Сочетание СД 2-го типа с фибрилляцией предсердий довольно часто встречается в клинической практике, оно увеличивает риски инсультов и других эмболических нарушений. В клинических исследованиях с использованием прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) продемонстрирован значимый вклад представителей данного класса препаратов в снижение частоты эмболических нарушений, в том числе в сравнении с варфарином. Более того, применение ПОАК характеризовалось не только высокой эффективностью, но и безопасностью лечения.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, фибрилляция предсердий, прямые оральные антикоагулянты, инсульт, системные эмболии, сердечно-сосудистые заболевания.
проблемы,
Введение
Среди всех хронических заболеваний, особенно заболеваний эндокринной системы, сахарный диабет (СД) 2-го типа не только имеет широкую распространенность, но и входит в 10 основных причин смерти и сокращения ожидаемой продолжительности жизни у человека [1]. В настоящее время, по данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), число пациентов с СД в мире достигло более 537 млн., а его распространенность во многих странах составляет 1 на 10 взрослых [2]. По данным Федерального регистра больных СД, на начало 2023 г. в России официально зарегистрировано более 4 580 000 лиц с СД
Контактная информация: Зилов Алексей Вадимович, avzilov@hotmail.com
2-го типа, и большинство эпидемиологов указывают, что примерно еще такое же количество россиян имеют СД 2-го типа, не зная о своем заболевании [3]. Как уже упоминалось выше, СД 2-го типа существенно сокращает продолжительность жизни, способствует преждевременной инвалиди-зации пациентов. Как в начале прошлого десятилетия, так и в настоящее время, согласно данным регистра и аутопсий, основными причинами смерти при СД 2-го типа являются сердечно-сосудистые заболевания и их последствия (рис. 1) [3—5]. Сахарный диабет не только служит причиной ускоренного развития атеросклероза, но и вызывает структурное и электрическое ремоделирование миокарда, способствует развитию и последующему прогресси-рованию фибрилляции предсердий (ФП).
Сахарный диабет 1-го типа
Острые сердечно-сосудистые заболевания
Хроническая сердечнососудистая недостаточность
Сахарный диабет Причина смерти не установлена
Коронавирус/оспожнения коронавируса Нарушение мозгового кровообращения
Заболевания печени, поджелудочной железы, органов ЖКТ
Хроническая почечная недостаточность
Онкология
Заболевания легких, органов дыхательной системы
Инфаркт миокарда Алкоголь, другие отравления Н 3,1% Инфекции, сепсис Н 2,9% Травмы И 2,1% Диабетическая кома | 1,2% О,1
Суицид Гангрена
Хроническая сердечнососудистая недостаточность
Сахарный диабет 2-го типа
24,2%
Старость
и дегенеративные заболевания
0,6% 0,5%
Гипогликемическая кома I 0,3%
Острые сердечно-сосудистые заболевания
Онкология
Нарушение мозгового кровообращения
Коронавирус/осложнения коронавируса
13,1% 10,6% 10,0%
| 7,7
Причина смерти не установлена Н 6,7% Сахарный диабет Н 6,5
1*9
Старость | и дегенеративные заболевания
Инфаркт миокарда
Заболевания легких, органов дыхательной системы
Заболевания печени, поджелудочной 1 з 1% железы, органов ЖКТ '
I
Хроническая почечная недостаточность Инфекции, сепсис Травмы Гангрена
Алкоголь, другие отравления Суицид Диабетическая кома Гипогликемическая кома
2,0% 1,0% 0,8% 0,4% 0,3% 0,2% 0,1% 0,0%
□ Сердечно-сосудистая патология ■ Другие причины
Рис. 1. Структура смертности пациентов с СД (по непосредственной причине смерти) в РФ по данным Федерального регистра больных СД (2022) [3]. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
По данным U.S. National Health Interview Survey (Национальный опрос по вопросам здравоохранения США), при анализе амбулаторных карт 677 051 взрослого пациента за 11,8 года было установлено, что число лиц с нарушениями ритма сердца увеличилось почти на 10%, а среди пациентов с СД 2-го типа — на 40% [6]. Наличие ФП независимо увеличивает риск смерти в 1,5—2 раза, частоту инсультов — в 4—5 раз,
хронической сердечной недостаточности — в 2—3 раза, взаимно усугубляя течение каждого из нарушений, и обусловливает до 10% всех госпитализаций по причине сердечнососудистой патологии [7].
Важно отметить, что сочетание СД 2-го типа и ФП ассоциируется с многократным повышением риска сердечно-сосудистых осложнений [8].
Рекомендации по ведению больных
Уровень гликированного гемоглобина Отсутствие диабета <7% 7-8%
ОР (95% ДИ)
1,06 (0,74-1,51) 1,48 (1,09-2,01) 1,46 (1,02-2,08) 1,96(1,22-3,14)
Длительность СД
ОР (95% ДИ)
Отсутствие диабета ё
<5 лет — • 1,07 (0,75-1,51)
5—10 лет ;- 9 1,51 (1,05-2,16)
>10 лет • 1,64 (1,22-2,20)
0 12 3
Рис. 2. Связь гликемического контроля и длительности СД с риском ФП [11]. ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный интервал.
В последние десятилетия для профилактики системных эмболий и ишемического инсульта у пациентов с СД 2-го типа и со-четанной ФП использовались различные медицинские тактики, в том числе назначение антиаритмических препаратов, проведение катетерной абляции и т.д. [9]. Среди этих подходов наиболее эффективным оказалось применение варфарина и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК).
Основные механизмы развития ФП при СД 2-го типа
В разных источниках данные о распространенности нарушений ритма сердца у пациентов с СД 2-го типа варьируют, однако при этом заболевании четко показано как минимум 2-кратное увеличение частоты ФП в сравнении в общей популяцией [10]. Наблюдается также четкая корреляционная связь между длительностью СД, уровнем гликированного гемоглобина и частотой ФП (рис. 2) [11]. Столь высокая распространенность ФП при СД 2-го типа
может объясняться такими причинами, как возраст, сопутствующие ожирение, артериальная гипертония и сама по себе хроническая гипергликемия. При СД 2-го типа благодаря интерстициальному фиброзу происходит структурное и электрическое ремоделирование предсердий. Замедление предсердной проводимости и нарушение распространенности электрических импульсов являются прямым следствием отложения коллагена в миокарде и дила-тации предсердий, вызываемый при этом феномен re-entry является пусковым в развитии ФП и последующем прогрессирова-нии аритмии [8]. Хроническое воспаление в рамках висцерального ожирения, конечные продукты гликирования (хроническая гипергликемия), адипокины — всё это увеличивает скорость развития фиброза и прогрессирование нарушений ритма сердца [12]. Дополнительным фактором, вносящим вклад в возникновение ФП, является кардиоваскулярная форма автономной невропатии. Показана прямая связь между
вариабельностью сердечного ритма и бессимптомными проявлениями ФП [13].
Как отмечено выше, СД 2-го типа сам по себе значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений. Например, по данным шведского регистра, присоединение ФП к СД 2-го типа увеличивает риск смерти на 28% (отношение рисков (ОР) 1,28; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,25—1,31), сочетания 4 серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и инсульт) на 22% (ОР 1,22; 95% ДИ 1,00-1,25), а также риск отдельных компонентов этой комбинации [14]. Проспективные исследования в когортах возрастных пациентов с СД 2-го типа, в частности исследование ADVANCE, показали, что наличие ФП ассоциировано с большим риском смерти от любой причины (на 61%) и смерти от сердечно-сосудистых причин (на 77%) [15].
Таким образом, при СД 2-го типа нарушения ритма сердца встречаются гораздо чаще, чем в популяции в целом. Патогенез ФП имеет многокомпонентную природу, в основе этих нарушений лежит прогрессирующий фиброз миокарда с последующим структурным и электрическим ремодели-рованием предсердий. Фибрилляция предсердий при СД 2-го типа увеличивает риск инсульта, инфаркта миокарда и других системных эмболий, сокращает продолжительность жизни пациентов.
Современные подходы к профилактике тромбоэмболических осложнений ФП у пациентов с СД 2-го типа
Как отмечено выше, наибольший эффект в профилактике тромбоэмболических осложнений ФП оказывают препараты с противосвертывающей активностью. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), ингибирующие фактор Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или тромбин (даби-гатран), имеют определенные преимущества перед антагонистами витамина K (АВК) (варфарин и др.) у пациентов с ФП по
эффективности и безопасности и рассматриваются как препараты выбора в современных рекомендациях по лечению ФП. В частности, эффективность и безопасность апиксабана у пациентов с ФП и СД не отличались от таковых в остальной популяции и превосходили варфарин. Роль ПОАК у пациентов с ФП и умеренным/высоким риском инсульта и системных эмбо-лий определена текущими зарубежными и отечественными рекомендациями [7, 16]. Отсутствие необходимости подбора дозы ПОАК и регулярного мониторирования международного нормализованного отношения способствует повышению приверженности пациентов и эффективности лечения. Исследователи, проводившие оценку приверженности к терапии ПОАК и варфарином на основании данных регистра IMS, выявили хорошую переносимость и эффективность этих препаратов, однако за 6 мес наблюдения доля пациентов, продолжавших прием ПОАК без перерывов (69,2-80,1%), превышала таковую в группе варфарина (64,5%) [17]. Такие результаты можно объяснить тем, что ФП чаще развивается в пожилом и старческом возрасте, эта группа пациентов принимает большое количество препаратов, которые могут усиливать или подавлять антикоагу-лянтное действие варфарина. В отличие от варфарина ПОАК имеют крайне низкую частоту взаимодействия с другими лекарственными веществами. Это суждение совершенно правомерно в отношении СД 2-го типа. В то же время при лечении вар-фарином существует угроза нежелательного взаимодействия с сахароснижающими средствами, в первую очередь с представителями по-прежнему широко назначаемого класса производных сульфонилмочевины (ПСМ). Так, в ретроспективном когортном исследовании у больных СД 2-го типа была выявлена статистически значимая ассоциация между применением варфарина с глипизидом/глимепиридом и частотой госпитализаций или обращений за медицинской помощью по поводу гипоглике-
Рекомендации по ведению больных
Рекомендуемые дозы ПОАК при ХБП у пациентов с СД
Клиренс Дабигатран Ривароксабан Апиксабан
креатинина (СКФ), мл/мин клиренс внепочечный/почечный, %
20/80 65/35 73/27
>95 150 мг 2 раза в день 20 мг 5 мг 2 раза в день или 2,5 мг 2 раза
50-94 150 мг 2 раза в день 20 мг в день при наличии >2 из критериев: возраст >80 лет, масса тела <60 кг и сывороточный креатинин >133 мкмоль/л (>1,5 мг/дл)
30-49 150 мг 2 раза в день или 110 мг 2 раза в день (высокий риск кровотечений) 15 мг
15-29 Не использовать 15 мг (с осторожностью) 2,5 мг 2 раза в день (с осторожностью)
Диализ Не использовать Не использовать Не использовать
мии, особенно в начале антикоагулянтной терапии, до коррекции дозы ПСМ [18].
Следует отметить, что помимо четкой связи СД 2-го типа с увеличением распространенности патологии сердечно-сосудистой системы и сосудистой смертности это заболевание посредством различных патогенетических механизмов связано с хронической болезнью почек (ХБП). В 2023 г. IDF подготовила специальный документ, актуализирующий связь СД и ХБП [19]. Согласно представленным данным, СД является одной из ведущих причин развития ХБП и терминальных стадий хронической почечной недостаточности. Примерно 30—40% всех пациентов с СД имеют диагноз ХБП, а в период с 1990 по 2017 г. число лиц с ХБП при наличии СД возросло на 74%. Правда, при этом можно отметить, что распространенность ХБП при СД 1-го типа имеет тенденцию к снижению. Таким образом, именно СД 2-го типа является одной из ведущих причин ХБП, а имеющаяся корреляция распространенности сердечно-сосудистой патологии с поражением почек требует особого подхода к выбору лекарственной терапии. Напрямую наличие ХБП в клиническом диагнозе не относится к числу факторов риска, которые учитываются при расчете индекса по шкале CHAjDS2-VASc, однако снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ассоциируется с увеличением риска инсульта и, соответственно, может рассма-
триваться как дополнительное основание для инициации антикоагулянтной терапии [20]. В то же время повышение риска кровотечений может существенно уменьшить пользу от приема ПОАК [21]. К тому же нарушение функции почек в значительной степени влияет на фармакокинетику препаратов, в первую очередь это касается да-бигатрана (до 80%) и ривароксабана (33%), меньше — апиксабана (27%) [22]. Изменения фармакокинетики полностью исключают прием дабигатрана при расчетной СКФ <30 мл/мин; при стадии 3б ХБП дозу ривароксабана снижают с 20 до 15 мг. В отношении апиксабана всё обстоит гораздо более благополучно, доза препарата должна быть уменьшена с 5 до 2,5 мг у пациентов 80 лет и старше при уровне сывороточного креатинина >133 мкмоль/л (>1,5 мг/дл). Апиксабан и ривароксабан в сниженных дозах могут использоваться при ХБП стадии 4 (таблица).
Безусловно, большой интерес представляют сравнительные исследования эффективности и безопасности ПОАК и АВК у пациентов с СД 2-го типа, в первую очередь в отношении частоты больших кровотечений. На сегодняшний день можно утверждать, что у пациентов с ФП и нормальной функцией почек частота инсульта и системных эмболий при лечении ПОАК или варфарином была сопоставимой. Однако частота больших кровотечений при
Кальцифилаксия
Ускоренное прогрессирование ХБП
Рис. 3. Неблагоприятные эффекты лечения АВК у пациентов с ХБП [25].
Повышенный риск инсульта
применении ПОАК была статистически значимо ниже (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76-0,99) [23]. При наличии ХБП в сочетании с ФП лечение ПОАК было ассоциировано со статистически значимо более низкой (на 25%) частотой инсульта или системных эмболий в сравнении с варфарином (ОР 0,75; 95% ДИ 0,66-0,85 и ОР 0,80; 95% 0,68-0,94 соответственно) [23]. В дополнение можно отметить, что применение варфарина ассоциировано с риском развития острого почечного повреждения и/или прогрес-сирования ХБП. В частности, при исследовании биопсийного материала от пациентов с острым почечным повреждением, развившимся на фоне приема варфарина, были выявлены кровоизлияния в клубоч-
ках и обструкция канальцевой системы [24]. В целом необходимо отметить, что при всей эффективности АВК возможность их применения, учитывая риски в отношении кальцификации сосудов, влияния на ХБП и риск мозговых кровоизлияний, требует тщательного взвешивания в каждом конкретном случае с учетом соотношения риска и пользы. Некоторые неблагоприятные механизмы повреждения органов и систем при применении АВК представлены на рис. 3 [25].
Заключение
Существующая на сегодняшний день и прогнозируемая ситуация с распространенностью ФП и ее влиянием на прогноз у
Рекомендации по ведению больных
Скрининг и лечение ФП у пациентов с СД
I
Бессимптомный пациент
Пациент с симптомами (сердцебиение, одышка)
Скрининг (пальпация пульса, ЭКГ) Класс I
Ежегодный оппортунистический скрининг
|- Результаты скрининга — Положительный
Подозрение на ФП
ЭКГ в 12 отведениях
Отрицательный
Нет ФП
Положительный
Результаты ЭКГ
Отрицательный
Нет определенной ФП, но есть симптомы или высокий риск ИИ (индекс по CHA2DS2-VASc <1 у мужчин или >2 у женщин с СД)
Систематический скрининг:
повторная ЭКГ, ХМ ЭКГ, активируемый пациентом или носимый прибор
Положительный
Результаты систематического скрининга
Отрицательный
ФП подтверждена
Рассмотреть повторный скрининг
Начать лечение ОАК (ПОАК предпочтительнее АВК) в соответствии с оценкой по CHA2DS2-VASc
Рис. 4. Рекомендации Европейского общества кардиологов 2023 г. по диагностике ФП при СД [26]. ИИ — ишемический инсульт, ОАК — оральные антикоагулянты, ХМ — холтеровское мони-торирование, ЭКГ — электрокардиография.
пациентов с СД представляется достаточно тревожной. В этой связи регулярно осуществляется обновление клинических рекомендаций по диагностике и выбору терапии у лиц с СД и ФП. Последнее значимое обновление клинических рекомендаций было представлено на конгрессе Европейского общества кардиологов в конце августа 2023 г. (рис. 4) [26]. Если рассматривать задачи врача терапевтического направления, то при СД 2-го типа следует:
1) при отсутствии клинических симптомов проводить скрининг ФП путем измерения пульса или выполнения электро-
кардиографии у всех пациентов 65 лет и старше (1В);
2) при наличии множественных факторов риска проводить скрининг и у более молодых пациентов, поскольку при СД наблюдается более высокая частота ФП в молодом возрасте (1С);
3) систематический скрининг с выполнением электрокардиографии следует проводить у пациентов 75 лет и старше или у пациентов с высоким риском инсульта (11аВ).
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Type 2 Diabetes Melius in Combination with Atrial Fibrillation:
Current State of Problem and Treatment Approaches. Endocrinologist's Perspective
A.V. Zilov
Type 2 diabetes mellitus (DM) is one of the most common chronic diseases of the endocrine system. Over the past 2 decades, this condition is primarily considered in the context of cardiovascular impairment, since it substantially reduced expected life duration and deteriorates its quality. The combination of type 2 DM with atrial fibrillation is very common in clinical practice, increases the risks of stroke and other embolic events. Clinical trials using direct oral anticoagulants (DOACs) demonstrated a significant contribution of this drug class to the reduction of frequency of embolic events, also compared to warfarin. Moreover, the application of DOACs was characterized by both high efficacy and treatment safety.
Key words: type 2 diabetes mellitus, atrial fibrillation, direct oral anticoagulants, stroke, systemic embolism, cardiovascular diseases.
