CC BY
48DOI: 10.24412/2076-4189-2020-12279 Актуальные ВОПРОСЫ КарДИОЛОГИИ
Прямые оральные антикоагулянты при неклапанной фибрилляции предсердий: реальная клиническая практика
М.М. Руда, Ю.А. Карпов
Тромбоэмболические осложнения (ТЭО) фибрилляции предсердий занимают существенное место в структуре заболеваемости и смертности в большинстве стран мира. Последствия ТЭО нередко приводят к значимому снижению качества жизни пациентов, вплоть до инвалидизации, к необходимости длительных терапии и реабилитации, при худшем стечении обстоятельств - к летальному исходу. Таким образом, ТЭО являются не только медицинской, но и социальной и экономической проблемой. С середины 1950-х годов и до начала 2000-х годов основой предупреждения ТЭО являлись антикоагулянты непрямого действия, сложность применения которых в первую очередь заключалась в особенностях их метаболизма, длительности действия, необходимости индивидуального подбора дозы, высоком риске кровотечений. С 2010 г. наступила эра новых антикоагулянтов - прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), обладающих целым рядом преимуществ. Достоинства рандомизированных клинических исследований, считающихся "золотым стандартом" доказательной медицины, хорошо известны, однако имеется и ряд ограничений, в связи с чем в последние годы появились исследования реальной клинической практики, в которых анализируются эффективность и безопасность лекарственных препаратов у существенно большей популяции пациентов и в условиях, максимально приближенных к реальной жизни. Таким подходам к оценке ПОАК посвящена представленная статья.
Ключевые слова: неклапанная фибрилляция предсердий, тромбоэмболические осложнения, прямые оральные антикоагулянты, апиксабан, исследования реальной клинической практики.
Рандомизированные клинические исследования и исследования реальной клинической практики: взаимоисключающие или взаимодополняющие подходы? Рандомизированные клинические исследования (РКИ) за последние десятилетия стали "золотым стандартом" доказательной медицины. Помимо целого спектра известных достоинств они обладают и рядом недостатков. Один из них - относительно небольшое количество наблюдений, что продиктовано необходимостью соблюдения неких "идеальных" условий в соответствии со строгими критериями включения и исключения, под которые подходят далеко не все, а лишь специально отобранные пациенты, к тому же с потенциально высокой приверженностью лечению, во многом обусловленной тщательным контролем со стороны исследователей. Этот недостаток пытались нивелировать путем выполнения метаанализов, включающих несколько РКИ. Однако в метаанализах также существуют определенные ограничения. В связи с этим в последние годы как в мировом, так и в российском здравоохранении стали всё чаще прибегать к так называемым пострегистраци-
ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Мария Михайловна Руда - канд. мед. наук, мл. науч.
сотр.
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии.
Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, yuri_karpov@inbox.ru
онным клиническим исследованиям, т.е. исследованиям, проводимым производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности препарата, расширения показаний к его применению, а также выявления нежелательных реакций [1]. К таким исследованиям относят исследования реальной клинической практики (ИРКП), в которых количество включенных пациентов значительно больше, чем в РКИ, а условия, максимально приближенные к реальной жизни, отражают ежедневный опыт применения лекарственных препаратов как в клинической, так и в амбулаторной практике, поэтому ИРКП считаются более показательными [2]. Данные РКИ, в которые включают больных с минимальной сопутствующей патологией и рядом других ограничений, соответствующих строгим процедурам и протоколам лечения, т.е. искусственно созданным условиям, и данные ИРКП сильно разнятся, но это не значит, что РКИ как основной подход к изучению лекарственных средств должны уйти с мировой фармацевтической арены, это лишь свидетельствует о том, что оправданным является их дополнение ИРКП. При этом важно понимать, что в ИРКП на конечные результаты лечения влияет большое количество факторов, каждый из которых исследователи должны вычленить и проанализировать, а это при большом пуле довольно разрозненной информации бывает весьма непросто. Кроме того, основными проблемами ИРКП в настоящее время являются существенная стоимость
100 г
80
о о
о о. с о се о.
60
40
20
48,2
0,9
45,4 ■
1 18,6 ■ 12,0 4,5
ИБС СД 2-го типа ХСН (ФВ <40%) Кардиомиопатии
Идиопатическая Гипертоническая ХБП форма болезнь Ш-У стадии
Рис. 1. Распространенность коморбидных состояний при ФП (ретроспективный анализ 776 историй болезни стационарных больных с ФП) [10]. ФВ - фракция выброса.
большинства препаратов для пациентов, зачастую значительная территориальная удаленность больных от клиник, плохая осведомленность пациентов о своем заболевании и методах его лечения, а значит, низкая приверженность к нему, высокая нагрузка на стационары. Тем не менее, если данные РКИ подтверждаются результатами ИРКП, то это служит почти безоговорочным свидетельством в пользу достоверности той или иной полученной информации.
Фибрилляция предсердий и проблема тромбоэмболии
Одной из самых частых причин тромбоэмболических осложнений (ТЭО) является фибрилляция предсердий (ФП) - состояние, вызывающее формирование в полостях сердца тромбов, способных к полному или частичному (фрагментация тромба) отрыву, что приводит к эмболиза-ции различных сосудистых бассейнов, чаще всего головного мозга, т.е. к ишемическому инсульту (ИИ) или тран-зиторной ишемической атаке (ТИА). Тромбоэмболическое событие редко проходит бесследно, чаще оно протекает драматически: либо вызывает существенное снижение качества жизни больного, вплоть до инвалидизации, либо
заканчивается летальным исходом. В связи с этим проблема тромбоэмболии в течение многих лет привлекает к себе внимание не только кардиологов, но также врачей и ученых других специальностей - терапевтов, неврологов, хирургов и др. При этом ФП - наиболее распространенный вид аритмии в мире. На 2010 г. это нарушение ритма сердца было диагностировано у 33 млн. человек [3]. Фибрилляция предсердий чаще всего возникает на фоне таких патологий, как артериальная гипертония (АГ), ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет (СД), различные пороки сердца, синдром обструктивного апноэ во сне и некоторые другие нозологии (рис. 1) [4-10]. Кроме того, наличие ФП ассоциировано с повышением в 2 раза риска общей смертности у женщин и в 1,5 раза у мужчин [11-14].
Основой профилактики ТЭО уже более полувека является антикоагулянтная терапия. Начиная с 2010 г. всё большее распространение получают прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), применение которых не требует постоянного контроля международного нормализованно-
Таблица 1. Эф<
юктивность и безопасность ПОАК в сравнении с варфарином у пациентов с неклапанной ФП [15]
ПОАК Инсульт/ТЭ Ишемический/ неуточненный инсульт Геморрагический инсульт Большие кровотечения Желудочно-кишечные кровотечения Сердечнососудистая смерть Смерть от всех причин
Апиксабан 4 на 21% = 4 на 49% 4 на 31% = = 4 на 11%
Ривароксабан = = 4 на 40% = Тв 3 раза = =
Дабигатран 110 мг = = 4 на 69% 4 на 20% = = =
Дабигатран 150 мг 4 на 34% 4 на 24% 4 на 74% = Т на 50% 4 на 15% Тенденция к снижению смертности (НД)
Обозначения: НД - недостоверно, ТЭ - тромбоэмболия, "=" - одинаковый эффект исследуемого препарата и варфарина на частоту соответствующего неблагоприятного события.
Таблица 2. Сравнительные характеристики ПОАК [22]
Характеристика Дабигатран Ривароксабан (ROCKET AF) Апиксабан (ARISTOTLE)
Механизм действия Пероральный прямой ингибитор тромбина Пероральный ингибитор фактора Ха Пероральный ингибитор фактора Ха
Биоэквивалентность 6% 66% натощак, 80-100% с едой 50%
Время достижения максимальной концентрации, ч 3 2-4 3
Период полужизни, ч 12-17 3-13 9-14
Экскреция 80% почками 66% печенью, 33% почками 27% почками
Доза 150 мг 2 раза в день или 110 мг 2 раза в день* 20 мг 1 раз в день 5 мг2 раза в день
Снижение дозы у определенных групп пациентов 15 мг 1 раз в день при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин 2,5 мг 2 раза в день при наличии по крайней мере 2 признаков: - возраст >80 лет; - масса тела <60кг; - креатинин крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)
Дизайн исследования Рандомизированное открытое Рандомизированное двойное слепое Рандомизированное двойное слепое
Количество больных, абс. 18 113 14 264 18 201
Период наблюдения, годы 2 1,9 1,8
Группы Варфарин под контролем мНо против заслепленной дозы дабигатрана (150 или 110 мг 2 раза в день) Варфарин под контролем МНО против ривароксабана 20 мг 1 раз в день Варфарин под контролем МНО против апиксабана 5 мг 2 раза в день
Возраст больных, годы 71,5 ± 1,7** 73 (65-78)*** 70 (63-76)***
Мужской пол, % 63,6 60,3 64,5
Средний балл по шкале CHADS2 2,1 3,5 2,1
* В исследовании RE-LY дабигатран в дозе 150 или 110 мг 2 раза в день назначали рандомизированно. ** Среднее ± стандартное отклонение. *** Медиана (межквартильный интервал).
го отношения (МНО) и других показателей свертываемости крови. При этом они используются в фиксированных дозировках, обладают сопоставимой эффективностью с "классическим" непрямым оральным антикоагулянтом (ОАК) варфарином у пациентов с неклапанной ФП и одновременно меньшей частотой внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) и ряда других геморрагий (табл. 1). Более того, в отдельных подгруппах пациентов с высоким риском ИИ, которым антикоагулянты всегда назначались с большой осторожностью (пожилые пациенты, больные с умеренным нарушением функции почек), некоторые ПОАК оказались эффективнее и безопаснее варфарина [16-18]. Благодаря указанным преимуществам врачи назначают ПОАК с большей уверенностью и чаще, а пациенты в большей степени привержены этой терапии.
Клинические исследования по эффективности и безопасности -сравнительные характеристики различных ПОАК
Все ПОАК отличаются от антагонистов витамина К (АВК) скоростью наступления антикоагулянтного эффекта (примерно 2 ч), относительно коротким периодом полужизни в крови (приблизительно 12 ч), фиксированной дозой и отсутствием необходимости в регулярном лабора-
торном контроле. Для всех ПОАК характерен двойной путь выведения из организма, при этом почечный путь наиболее выражен у дабигатрана (до 80%). Дабигатран сравнивали с варфарином в исследовании RE-LY, ривароксабан - в исследовании ROCKET AF, а апиксабан - в исследовании ARISTOTLE, и именно результаты этих исследований легли в основу существующих рекомендаций по антитромбо-тической терапии у больных с ФП [16-20]. При наличии особенностей у каждого ПОАК все 3 препарата (четвертый - эдоксабан [21] - не зарегистрирован в РФ) в исследованиях 3-й фазы продемонстрировали общие черты, заключающиеся как минимум в сравнимой с варфарином эффективности в отношении профилактики инсульта и тром-боэмболий, лучшей безопасности в виде снижения риска развития геморрагических инсультов и наличии тенденции к снижению общей смертности. Характеристики ПОАК и частота сердечно-сосудистых событий при их использовании по данным перечисленных выше исследований представлены в табл. 2 и 3.
Результаты исследований показали, что эффективность дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в день или апикса-бана в отношении снижения риска инсульта и артериальных тромбоэмболий превосходит эффективность варфарина, а эффективность дабигатрана 110 мг 2 раза в день или ри-
Таблица 3. Частота сердечно-сосудистых событий при использовании ПОАК [22]
Сердечнососудистое событие Частота событий, %/год
RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE
варфарин (n = 6022) дабигатран 150 мг (n = 6076) дабигатран 110 мг (n = 6015) варфарин (n = 7123) ривароксабан (n = 7131) варфарин (n=9081) апиксабан (n = 9120)
ИИ/СЭ 1,72 1,12 (0,65; 0,52-0,81; для не меньшей и для большей эффективности р < 0,001) 1,54 (0,89; 0,73-1,09; для не меньшей эффективности р < 0,001) 2,40 2,10 (0,88; 0,75-1,03; для не меньшей эффективности р < 0,001, для большей эффективности р = 0,12) 1,60 1,27 (0,79; 0,66-0,95; для не меньшей эффективности р < 0,001, для большей эффективности р = 0,01)
ИИ 1,22 0,93 (0,76; 0,59-0,97; р = 0,03) 1,34 (1,10; 0,88-1,37; р = 0,42) 1,42 1,34 (0,94; 0,75-1,17; р = 0,581) 1,05 0,97 (0,92; 0,74-1,13; р = 0,42)
ГИ 0,38 0,10 (0,26; 0,14-0,49; р < 0,001) 0,12 (0,31; 0,17-0,56; р < 0,001) 0,44 0,26 (0,59; 0,37-0,93; р = 0,024) 0,47 0,24 (0,51; 0,35-0,75; р < 0,001)
БК 3,61 3,40 (0,94; 0,82-1,08; р = 0,41) 2,92 (0,80; 0,70-0,93; р = 0,003) 3,45 3,60 (1,04; 0,90-2,30; р = 0,58) 3,09 2,13 (0,69; 0,60-0,80; р < 0,001)
ВЧК 0,77 0,32 (0,42; 0,29-0,61; р < 0,001) 0,23 (0,29; 0,19-0,45; р < 0,001) 0,74 0,49 (0,67; 0,47-0,93; р = 0,02) 0,80 0,33 (0,42; 0,30-0,58; р < 0,001)
ЖКК 1,09 1,60 (1,48; 1,19-1,86; р < 0,001) 1,13 (1,04; 0,82-1,33; р = 0,74) 1,24 2,00 (1,61; 1,30-1,99; р < 0,001) 0,86 0,76 (0,89; 0,70-1,15; р = 0,37)
ИМ 0,64 0,81 (1,27; 0,94-1,71; р = 0,12) 0,82 (1,29; 0,96-1,75; р = 0,09) 1,12 0,91 (0,81; 0,63-1,06; р = 0,12) 0,61 0,53 (0,88; 0,66-1,17; р = 0,37)
Смерть от любых причин 4,13 3,64 (0,88; 0,77-1,00; р = 0,051) 3,75 (0,91; 0,80-1,03; р = 0,13) 2,21 1,87 (0,85; 0,70-1,02; р = 0,07) 3,94 3,52 (0,89; 0,80-0,99; р = 0,047)
Примечание. В скобках - отношение рисков в сравнении с варфарином; 95% доверительный интервал.
Обозначения: БК - большие кровотечения, ГИ - геморрагический инсульт, ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение, ИМ - инфаркт миокарда, СЭ - системные эмболии.
вароксабана не отличается от таковой варфарина. Частота больших кровотечений у больных, получавших дабигатран 150 мг 2 раза в день или ривароксабан, была одинаковой с таковой при приеме варфарина. Некоторое превосходство по сравнению с варфарином в отношении больших кровотечений было отмечено у больных, принимавших апикса-бан или дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в день.
При анализе структуры больших кровотечений было установлено, что дабигатран в обеих дозах, ривароксабан и апиксабан имеют преимущества перед варфарином в отношении снижения частоты развития ВЧК, т.е. это преимущество отмечается у всех ПОАК. Тем не менее у больных, получавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день и ривароксабан, отмечено больше кровотечений из желудочно-кишечного тракта, чем у пациентов, принимавших варфарин. При этом апиксабан оказался единственным ПОАК, достоверно снижающим риск смерти от всех причин в сравнении с варфарином. Данное преимущество, скорее всего, было обусловлено одновременным превосходством над варфарином в отношении риска инсультов, системных тромбоэмболий и больших кровотечений.
Оральные антикоагулянты рекомендованы больным мужского пола с суммой баллов >2 по CHA2DS2-VASc (шкала для определения риска инсульта), больным женского пола с суммой баллов >3 по CHA2DS2-VASc. При этом следует рассмотреть целесообразность назначения ОАК у мужчин с суммой баллов 1 и у женщин с суммой баллов 2 по CHA2DS2-VASc с учетом индивидуальных особенностей и предпочтений пациента.
Клинические исследования и реальная клиническая практика: фокус на апиксабан
Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор фактора Xa свертывания крови, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Xa, а также активность протромбиназы. Препарат не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингиби-рует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином.
(а)
120 180 240 Срок наблюдения, дни
120 180 240 Срок наблюдения, дни
120 180 240 Срок наблюдения, дни
120 180 240 Срок наблюдения, дни
-Варфарин — Дабигатран -Ривароксабан -Апиксабан
Рис. 2. Скорректированные графики Каплана-Мейера для тромбоэмболического инсульта (а), ВЧК (б), большого экстракраниального кровотечения (в) и большого желудочно-кишечного кровотечения (г) в когортах участников программы US Medicare, получавших варфарин, дабигатран, ривароксабан или апиксабан при неклапанной ФП [25].
За счет ингибирования активности фактора Xa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления фактора Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: увеличиваются протромбиновое время, активированное частичное тром-бопластиновое время и МНО. Однако изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны, поэтому их использование с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется [23].
ARISTOTLE - исследование 3-й фазы (апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с неклапанной ФП), результаты которого стали основополагающими при изучении и последующем одобрении препарата [18]. Кроме того, данные этого РКИ способствуют эволюции терапии пациентов с неклапанной ФП и продолжают оказывать значительное влияние на эффективность лечения. В мае 2019 г. в New England Journal of Medicine была представлена "дюжина Дрэзена". В этой публикации главный редактор журнала J.M. Drazen назвал статьи, изменившие клиническую практику с 2000 г. В числе выдающихся автор указал исследование ARISTOTLE и назвал его "одним из 12, ока-
завших наиболее значимое влияние на клиническую практику и спасающих жизни за последние 19 лет" [24].
Сравнительные эффективность и безопасность ОАК у пожилых пациентов с неклапанной ФП изучались в ретроспективном когортном исследовании, включавшем 448 944 пациентов с неклапанной ФП, зарегистрированных в US Medicare и получавших варфарин (n = 183 318), или стандартные дозы дабигатрана (150 мг 2 раза в день; n = 86 198), или ривароксабана (20 мг 1 раз в день; n = 106 389), или апиксабана (5 мг 2 раза в день; n = 73 039) в период с октября 2010 г. по сентябрь 2015 г. Когорты были скорректированы для определения относительного риска наступления исходов (кардиоэмболического инсульта, ВЧК, большого экстракраниального кровотечения и смерти от всех причин) при применении отдельных ПОАК в сравнении с варфарином и между собой (рис. 2). Были проанализированы данные пациентов старше 65 лет, начавших принимать один из указанных антикоагулянтов, которые были разделены на когорты 1 : 1 методом псевдорандомизации (propensity score matching). На долю большого желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) приходилось 82% всех случаев внечерепных кровотечений, его риск был повышен
(а)
§
4,0 3,5 «5 3,0
S 1
ю 2,5
о
о
§ 2,0
н
5
m | с
со О.
СО 1,0
§ 0,5
Т
0
8 7 6 5 4 3 2 1 0
(в)
3
ю о и
со
I-
о
I-
U
со Т
СОР на 21%
(р = 0,01 для превосходства)
1,60 (п = 265)
Варфарин (п = 9081)
Варфарин (п = 38470)
1,27 (п = 212)
Эликвис (п = 9120)
СОР на
33%
(р < 0,001)
Эликвис (п = 38470)
(б)
3
4,0 3,5 3,0
ю 2,5 о
§ 2,0 II 1,5
со Q.
СО 1,0
§ 0,5 т
0
(г)
2
\о о и
со га о.
со
н
е
о СО ZT
Варфарин (п = 38470)
СОР на
31%
- (р < 0,001)
- 3,09 2,13
(п = 462) (п = 327)
Варфарин Эликвис
(п = 9052) (п = 9088)
г СОР на
- 40%
- (р < 0,001)
- 7,47 4,49
Эликвис (п = 38470)
Рис. 3. Воспроизведение результатов ARISTOTLE (а, б) [18] в исследовании X. Li et al. (в, г) [26]. а, в - инсульт/системные эмболии; б, г - большое кровотечение. а - отношение рисков (ОР) 0,79 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,66-0,95); б - ОР 0,69 (95% ДИ 0,60-0,80); в - ОР 0,67 (95% ДИ 0,59-0,76); г - ОР 0,60 (95% ДИ 0,54-0,65). СОР - снижение относительного риска.
при применении дабигатрана и ривароксабана и снижался при применении апиксабана в сравнении с варфарином. У пожилых пациентов с неклапанной ФП, принимавших варфарин и стандартную дозу ПОАК, дабигатран, рива-роксабан и апиксабан ассоциировались с более благоприятным профилем польза-вред, чем варфарин. Риск всех видов кровотечений, включая ЖКК, был ниже при применении апиксабана как при сравнении с варфарином, так и при сравнении ПОАК между собой [25].
В исследовании X. Li et al. в период с 1 января 2012 г. по 30 сентября 2015 г было проанализировано 913 165 карт пациентов с диагнозом ФП, получавших апиксабан или варфарин, из которых было отобрано 76 940 карт, соответствующих критериям. Источниками послужили 4 базы данных США. Для обработки данных использовали метод псевдорандомизации. Интересен тот факт, что в этом ИРКП фактически оказались воспроизведены результаты ARISTOTLE (рис. 3). Более того, в исследовании X. Li et al. терапия апиксабаном привела к снижению риска развития инсульта/системных эмболий (СЭ) и больших кровотечений, превосходящему результаты РКИ [26].
В ретроспективном когортном исследовании М. Fralick et а1. сравнивали безопасность и эффективность апиксабана и ривароксабана у пациентов с неклапанной ФП [27]. Для этого была проанализирована общенациональная база данных по заявкам на медицинское обслуживание США с 28 декабря 2012 г. по 1 января 2019 г. В исследование были включены взрослые пациенты, которым недавно назначили апиксабан (п = 59 172) или ривароксабан (п = 40 706). Первичной конечной точкой служили ИИ или СЭ. Основными исходами считались ВЧК или ЖКК. Средний возраст пациентов составил 69 лет; 40% женщин; средний срок наблюдения составил 288 дней для больных, получавших апиксабан, и 291 день для больных, получавших ривароксабан. Частота ИИ или СЭ составила 6,6 на 1000 человеко-лет для взрослых, которым был назначен апиксабан, по сравнению с 8,0 на 1000 человеко-лет для тех, кому был назначен ривароксабан (отношение рисков (ОР) 0,82; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68-0,98), т.е. разница в частоте событий составила 1,4 на 1000 человеко-лет (95% ДИ 0,0-2,7). У взрослых, которым был назначен апиксабан, также отмечалась более низкая частота ЖКК или ВЧК (12,9
"Л 8
Таблица 5. Социодемографические и клинические характеристики пациентов (в %) (по [28])
Таблица 4. Демографические и клинические характеристики пациентов (M (SD)) (по [28])
Характеристика АВK (n = 112 628) Апиксабан (n = 87 565) Дабигатран (n = 21 245) Ривароксабан (n = 100 063)
Возраст, годы 78,5 (11,1) 74,7 (11,5) 72,7 (11,8) 72,0 (12,0)
Количество пациентов >80 лет, % 54,5 38,5 32,1 29,6
Количество мужчин, % 48,8 51,2 54,1 55,1
Период между постановкой диагноза неклапанной Фп и индексной датой, мес 89,4 (189,7) 69,7 (183,5) 73,9 (190,7) 71,7 (187,8)
Госпитализации*
количество пациентов, % 85,4 73,7 69,7 69,0
количество госпитализаций, абс. 2,7 (2,4) 2,1 (1,9) 2,1 (1,6) 2,1 (1,8)
Общая продолжительность госпитализаций*, дни 22,4 (22,8) 12,5 (14,9) 11,9 (14,9) 11,8 (14,9)
* У пациентов, нуждающихся в послебольничном этапе реабилитации. Обозначения: М - среднее, SD - стандартное отклонение.
Наиболее частые патологии АВK (n = 112 628) Апиксабан (n = 87 565) Дабигатран (n = 21 245) Ривароксабан (n = 100 063) p
апиксабан vs АВK апиксабан vs ривароксабан апиксабан vs дабигатран
Тяжелая сердечная недостаточность, аритмии, клапанная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца 28,6 24,7 24,5 23,1 <0,0001 <0,0001 0,6305
СД (1-го или 2-го типа) 19,9 15,6 14,4 14,2 <0,0001 <0,0001 <0,0001
Рак 15,7 13,4 12,5 12,7 <0,0001 <0,0001 0,0002
ИБС 16,3 11,9 9,2 10,1 <0,0001 <0,0001 <0,0001
на 1000 человеко-лет) по сравнению с теми, кому был назначен ривароксабан (21,9 на 1000 человеко-лет) (ОР 0,58 (95% ДИ 0,52-0,66); разница в частоте событий 9,0 на 1000 человеко-лет (95% ДИ 6,9-11,1)). Таким образом, при плановом лечении ФП апиксабаном частота ИИ/СЭ и кровотечений оказалась ниже, чем у пациентов, получавших ривароксабан [27].
С учетом того, что во Франции при населении 66 млн. человек единая информационная система здравоохранения имеет почти всеобщий охват и это позволяет проводить большой популяционный анализ, французские регуляторные органы сделали запрос для подтверждения терапевтической пользы апиксабана в реальных клинических условиях по сравнению с другими ПОАК у пациентов с неклапанной ФП. В результате на основании базы данных французской национальной системы здравоохранения было выполнено ретроспективное когортное исследование NAXOS, в котором изучались безопасность и эффективность апиксабана в сравнении с АВК и другими ОАК у пациентов с ФП [28]. Целью исследования являлась оценка безопасности, эффективности и общей смертности при применении ОАК, используемых для лечения пациентов с неклапанной ФП, ранее не получавших ОАК. В анализ включали данные всех взрослых пациентов с неклапанной ФП, которым в период с 2014 по 2016 г. был назначен какой-ли-
бо ОАК. Клинические характеристики пациентов представлены в табл. 4 и 5.
Всего были проанализированы данные 321 501 пациента, из них 35,0; 27,2; 31,1 и 6,6% начали принимать АВК, апиксабан, ривароксабан и дабигатран соответственно. Распределение пациентов по дозам изучаемых ПОАК представлено на рис. 4. Терапия апиксабаном ассоциировалась с более низким риском большого кровотечения в сравнении с АВК (ОР 0,43; 95% ДИ 0,40-0,46) и ривароксабаном (ОР 0,67; 95% ДИ 0,63-0,72), но не дабигатраном (ОР 0,93; 95% ДИ 0,81-1,08). Терапия апиксабаном была также связана с более низким риском инсульта и системных ТЭО по сравнению с АВК (ОР 0,60; 95% ДИ 0,56-0,65), но не с ривароксабаном (ОР 1,05; 95% ДИ 0,97-1,15) и не с дабигатраном (ОР 0,93; 95% ДИ 0,78-1,11). Смертность от всех причин была ниже при приеме апиксабана, чем при приеме АВК, но не ниже, чем при приеме ривароксабана или даби-гатрана. Отношение рисков при терапии различными ОАК представлено на рис. 5.
Таким образом, в крупном наблюдательном популяци-онном исследовании по сравнению терапии ОАК у пациентов с неклапанной ФП применение апиксабана было связано с более высокими безопасностью и эффективностью и более низкой смертностью, чем применение АВК, что согласуется с результатами упомянутого выше исследования ARISTOTLE. Применение апиксабана было ассоциировано
100 г
:1 со
с £
42,4
54,7
3,0
Апиксабан
2,5 мг 5 мг
Ривароксабан 10 мг 15 мг ■ 20 мг
Дабигатран 75 мг 110 мг 150 мг
Рис. 4. Распределение пациентов по дозам изучаемых ПОАК [28].
с более низким риском кровотечения и сходной эффективностью по сравнению с ривароксабаном и дабигатраном. Учитывая отсутствие рандомизированных исследований по сравнению ПОАК между собой, эти наблюдательные исследования несут пользу как для пациентов, так и для врачей, регуляторных органов, страховых компаний. Наличие ряда различий между ПОАК свидетельствует о необходимости проведения РКИ с прямым сравнением ПОАК между собой.
В 2018 г. были опубликованы результаты первого отечественного ИРКП по безопасности и эффективности апиксабана у пациентов с неклапанной ФП [29]. В многоцентровое неинтервенционное исследование по изучению профиля и клинических исходов у пациентов, получавших в течение 1 года апиксабан в условиях рутинной клинической практики, в 20 регионах РФ был включен 1441 больной с не-
клапанной ФП. В качестве первичной конечной точки была выбрана частота больших кровотечений (критерии ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis - Международное общество по тромбозу и гемостазу)) в течение 1 года или до 30 дней после окончания терапии апиксаба-ном или произошедшего события, в качестве вторичных конечных точек - частота малых кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений (критерии ISTH); смерть от всех причин и частота тромбоэмболических событий с симптомами, включая инсульт, СЭ и инфаркт миокарда; характеристики пациентов, которым назначается апикса-бан; терапия до назначения апиксабана; приверженность терапии апиксабаном. Доступная для анализа информация на завершающем (4-м) визите была представлена для 1328 человек (92,2% от количества пациентов, включенных в исследование). На момент начала исследования средний возраст пациентов (n = 1441) составлял 68,4 ± 9,7 года; 58,3% женщин (840/1441). Среди включенных в анализ валидные данные по оценке уровня клиренса креатини-на (КК) на момент начала исследования были указаны для 1000 человек. У этих пациентов уровень КК, соответствующий нормальной функции почек (>80 мл/мин), был отмечен в 30,4% случаев (304/1000), легкое нарушение функции почек (КК >50, но <80 мл/мин) было выявлено в 50,2% случаев (502/1000), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК >30, но <50 мл/мин) - в 17,8% (178/1000), тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин) - в 1,6% (16/1000). Обращала на себя внимание тяжесть течения заболевания у пациентов: до включения в исследование у 23,0% лиц уже произошли тромбоэмболические события. Инсульт был зафиксирован в 14,4% случаев, ТИА - в 6,0%, СЭ - в 2,9%. Инфаркт миокарда ранее перенесли 13,2% пациента. Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc у обследованных составил 4,4, что свидетельствовало об очень высоком риске развития церебральных эмболий и СЭ. Несмотря на тяжесть состояния обследованной популяции,
о ^
и s
CL
аз
S X
eu □
о
CHA2DS2-VASc
HAS-BLED
IABK ■ Апиксабан ■ Ривароксабан I Дабигатран
Charlson
Рис. 5. Отношение рисков при терапии различными ОАК [28]. р < 0,0001 во всех случаях. HAS-BLED - шкала для определения риска кровотечения, ЗДагЫп - индекс коморбидности Чарлсон.
частота тромбоэмболических событий в течение 1 года наблюдения оказалась низкой - 0,5% (7/1433), что подтверждает эффективность терапии апиксабаном при неклапанной ФП. Кроме того, результаты исследования также подтверждают высокую безопасность (низкая частота кровотечений) терапии апиксабаном в дозе 5,0 или 2,5 мг 2 раза в день. В общей сложности было зарегистрировано 60 случаев кровотечений (4,2%), при этом частота больших кровотечений составила 0,07% (1/1433), что существенно меньше, чем в исследовании ARISTOTLE (2,1%). Результаты данного ИРКП также демонстрируют приверженность лечению апиксабаном российских пациентов, получавших препарат в условиях реальной клинической практики.
Применение ПОАК при ФП и ХБП
Одной из важных проблем, нередко сопутствующих различным сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), является ХБП (рис. 6).
В 2018 г были опубликованы результаты субанализа (post hoc анализа) японского регистра J-RHYTHM, целью которого было уточнить влияние функции почек на неблагоприятные исходы у пациентов с неклапанной ФП [30]. В 158 медицинских учреждениях амбулаторные пациенты с ФП были включены в регистр и наблюдались в течение 2 лет или до наступления события. Из 7406 пациентов с неклапанной ФП 6052 пациента (71,2% мужчин; средний возраст 69,8 ± 10,0 года) были разделены на 4 группы в соответствии с исходным уровнем КК (<30,0; 30,0-49,9; 50,0-79,9 и >80 мл/мин). У пациентов с уровнем КК <80 мл/мин наблюдалась повышенная частота ТЭО, больших кровотечений, общей и сердечно-сосудистой смерти, а также комбинированных событий в сравнении с пациентами с уровнем КК >80 мл/мин. После поправки на множественные факторы, способные исказить результаты, были выявлены
я а.
I-
и о
CL С
о се а.
13,3
30,5
45,1
6,7
100 °-3 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
■ СКФ <15 мл/мин/1,73 м2
■ СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2 СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м2 СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2
■ СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2
■ СКФ >90 мл/мин/1,73 м2
Рис. 6. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с ФП (ретроспективный анализ 776 историй болезни стационарных больных с ФП) [10].
значения КК, которые можно рассматривать как независимые предикторы ТЭО (30,0-49,9 мл/мин (ОР 2,27; 95% ДИ 1,09-4,72; р = 0,029), 50,0-79,9 мл/мин (ОР 1,99; 95% ДИ 1,07-3,72; р = 0,030)) и смерти от всех причин (<30 мл/мин (ОР 6,44; 95% ДИ 3,03-13,70; р < 0,001), 30,0-49,9 мл/мин (ОР 3,14; 95% ДИ 1,54-6,41; р = 0,002)). Нарушение функции почек было независимым предиктором неблагоприятных клинических исходов, за исключением больших кровотечений, у пациентов с неклапанной ФП [30].
Таблица 6. Безопасность, эффективность и ОР терапии апиксабаном в сравнении с варфарином у пациентов с ХБП IV стадии и без нее [32]
Оценка безопасности Частота событий* Р
КК 25-30 мл/мин КК >30 мл/мин
апиксабан (n = 135) варфарин (n = 132) ОР (95% ДИ) апиксабан (n = 8915) варфарин (n = 8884) ОР (95% ДИ)
Большое кровотечение 3,78 (7) 11,94 (19) 0,34 (0,14-0,80) 2,12 (319) 2,99 (441) 0,71 (0,61-0,82) 0,08
Большое или клинически значимое небольшое кровотечение 5,43 (10) 16,75 (26) 0,35 (0,17-0,72) 4,05 (600) 5,90 (848) 0,69 (0,62-0,76) 0,05
ВЧК 0,00 (0) 2,40 (4) - 0,33 (51) 0,79 (118) 0,42 (0,31-0,59) 0,96
Результаты эффективности n = 136 n = 133 - n = 8944 n = 8909 - -
инсульт или СЭ 2,81 (6) 5,06 (10) 0,55 (0,20-1,51) 1,25 (205) 1,56 (254) 0,80 (0,67-0,96) 0,50
смерть от любых причин 15,2 (33) 15,3 (32) 1,02 (0,64-1,67) 3,38 (568) 3,80 (635) 0,89 (0,79-0,97) 0,67
смерть от сердечно-сосудистых причин 6,89 (15) 6,68 (14) 1,05 (0,51-2,18) 1,73 (291) 1,97 (329) 0,88 (0,75-1,03) 0,67
инфаркт миокарда 2,34 (5) 1,49 (3) 1,60 (0,38-6,69) 0,51 (85) 0,60 (99) 0,85 (0,64-1,14) 0,42
* В пересчете на 100 пациенто-лет.
с
(а)
3
гР
а
а
о
(б)
з
о
о
3
Умеренное нарушение
Среднее нарушение
Инсульт или СЭ
Нормальная функция
Апиксабан
Умеренное нарушение
Среднее нарушение
Нормальная функция
Большое кровотечение
IВарфарин
Умеренное нарушение
Среднее нарушение
Инсульт или СЭ
Нормальная функция
Умеренное нарушение
Среднее нарушение
Нормальная функция
Апиксабан
Большое кровотечение I Ацетилсалициловая кислота
Рис. 7. Данные субанализов ARISTOTLE (18 122 пациента с наличием данных о функции почек) (a) и AVERROES (5596 пациентов с наличием данных о функции почек) (б) при ХБП [31].
Из основных РКИ, в которых сравнивались апиксабан с варфарином (ARISTOTLE) и ацетилсалициловой кислотой (AVERROES), пациентов с низким уровнем КК (<25 мл/мин) и/или находящихся на гемодиализе исключали, в связи с чем терапия апиксабаном, как и другими ПОАК, при КК <25 мл/мин в настоящее время в клинические рекомендации не внесена. В исследовании ARISTOTLE в соответствии с базовым расчетом КК по формуле Кокроф-та-Голта было зарегистрировано 7518 пациентов (42%) с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) >80 мл/мин, 7587 пациентов (42%) с рСКФ 50-80 мл/мин и 3017 пациентов (15%) с рСКФ <50 мл/мин. В исследовании AVERROES среди 5596 пациентов у 1628 (29%) рСКФ составляла >80 мл/мин, у 3084 (55%) - 50-80 мл/мин и у 884 (16%) - <50 мл/мин [31]. Данные субанализов исследований ARISTOTLE и AVERROES по риску инсульта/СЭ и больших кровотечений у больных с разными стадиями ХБП представлены на рис. 7.
В 2020 г. были опубликованы результаты субанализа исследования ARISTOTLE, в котором сравнивали безопасность апиксабана и варфарина у 269 пациентов с ФП и поздней стадией ХБП, определенной как уровень КК 25-30 мл/мин (табл. 6) [32]. Пропорциональные модели Кокса использовались при оценке ОР больших кровотечений и больших или клинически значимых небольших кровотечений. У пациентов с КК 25-30 мл/мин апиксабан вызывал меньше больших кровотечений (ОР 0,34; 95% ДИ 0,14-0,80) и больших или клинически значимых небольших кровотечений (ОР 0,35; 95% ДИ 0,17-0,72) по сравнению с варфарином. У пациентов с КК 25-30 мл/мин, рандомизированных в группу апиксабана, была выявлена тенденция к снижению частоты больших кровотечений по сравнению с пациентами с КК >30 мл/мин (р^дей™, = 0,08) и больших или клинически значимых небольших кровотечений (Рвзаимодействие = 0,05). У пациентов с ФП и КК 25-30 мл/мин апиксабан вызывал меньше кровотечений, чем варфарин,
Пациенты с IV-V стадией ХБП не на диализе (п = 39241)
Ишемический инсульт или СЭ Новые ПОАК vs варфарин
Апиксабан (п = 909) Дабигатран (п = 708) Ривароксабан (п = 1042)
ЬФ-
i—
0,39 (0,12; 1,22) 0,68 (0,27; 1,69) 1,02(0,52; 2,00)
Польза новых ПОАК
OAK vs не OAK
OAK (n = 13767) м
Польза варфарина
0,51 (0,40; 0,65)
Польза OAK
Польза не OAK
Большое кровотечение
Апиксабан wh 0,43 (0,27; 0,68)
Дабигатран и» 0,87(0,59; 1,27)
Ривароксабан н» 0,88 (0,64; 1,21)
Польза новых ПОАК Польза варфарина
OAK
1,05 (0,93; 1,20)
Польза OAK
Польза не OAK
Рис. 8. Клинические исходы при использовании ОАК у пациентов с ФП и выраженной ХБП [34].
с еще более существенным уменьшением их частоты у пациентов с КК >30 мл/мин. Необходимы полноценные РКИ по оценке безопасности и эффективности апиксабана у пациентов с тяжелыми формами ХБП.
Многие исследователи продолжают работу в направлении возможного расширения показаний для ПОАК, и в частности для апиксабана. Так, R. Chokesuwattanaskul et а1. ставили своей целью оценку безопасности и эффективности апиксабана у пациентов с прогрессирующей ХБП [33]. Авторы включили в метаанализ 5 наблюдательных когорт-ных исследований с суммарным количеством участников 43 850. Большинство пациентов (87%) при ФП принимали апиксабан. Общая частота любых кровотечений на фоне приема апиксабана составила 17,4% (95% ДИ 13,0-23,0). По сравнению с терапией варфарином терапия апикса-баном достоверно ассоциировалась со снижением риска больших кровотечений (отношение шансов (ОШ) 0,42; 95% ДИ 0,28-0,61). Не было выявлено достоверной разницы в риске ТЭО у пациентов с прогрессирующей ХБП, получавших апиксабан, в сравнении с АВК (объединенное ОШ 0,56; 95% ДИ 0,23-1,39). Таким образом, у пациентов с прогрессирующей ХБП применение апиксабана было связано с более низким риском больших кровотечений в сравнении с варфарином при сопоставимой эффективности [33].
Таблица 7. Критерии подбора доз ПОАК [20]
В 2017 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов P. Noseworthy et al. представили результаты ИРКП, целью которого было изучение особенностей применения ОАК и клинических исходов у пациентов с прогрессирующей ХБП, получающих терапию варфарином и ПОАК в современной рутинной клинической практике. В исследование было включено 49 953 пациента с ФП и ХБП IV-V стадии, зарегистрированных в большой административной базе данных США в период с 2010 по 2016 г. При оценке результатов использовалась модель пропорциональных рисков Кокса и метод псевдорандомизации. Две трети пациентов не получали ОАК, а значительное меньшинство (28%) получали варфарин. Результаты исследования представлены на рис. 8. У пациентов, не находящихся на диализе, ПОАК были ассоциированы со схожим риском инсульта по сравнению с варфарином, а апиксабан - с более низким риском кровотечения, чем варфарин [34].
Основные позиции новых рекомендаций Европейского общества кардиологов в отношении терапии ОАК у больных с ФП (2020)
В клинических рекомендациях специалистов Европейского общества кардиологов, выпущенных в 2020 г., обоб-
Дозы, критерии Дабигатран Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан
Стандартная доза 150 мг 2 раза в день 20 мг 1 раз в день 5 мг2 раза в день 60 мг 1 раз в день
Минимальная доза 110 мг 2 раза в день - - -
Сниженная доза - 15 мг 1 раз в день 2,5 мг 2 раза в день 30 мг 1 раз в день
Критерии снижения дозы Дабигатран 110 мг 2 раза в день у пациентов: • в возрасте >80 лет; • одновременно принимающих верапамил или • с повышенным риском кровотечения КК 15-49 мл/мин По крайней мере 2 из 3 критериев: • возраст >80 лет; • масса тела <60 кг или • креатинин сыворотки >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) Если верно любое из следующего: • КК 15-50 мл/мин; • масса тела <60 кг; • одновременный прием дронедарона, циклоспорина, эритромицина или кетоконазола
Комплексное ведение пациентов с ФП
• •
Пациентоориентированный подход
Оптимизация профилактики инсульта
Контроль симптомов с контролем частоты или ритма
Ведение пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска/сопутствующими заболеваниями
Обучение пациентов/самоконтроль (включая личные цели и/или план действий, ведение обострений) Профессиональное медицинское образование
Изменение образа жизни (т.е. отказ от курения, следование диете для похудения, выполнение упражнений) Психосоциальное управление (когнитивно-поведенческая терапия, управление стрессом, другая психологическая оценка и/или лечение)
Стратегии поощрения приверженности лечению
Многопрофильный командный подход
Активное участие и формирование команд из специалистов в области здравоохранения различных дисциплин; интеграция оказываемых услуг, встреча многопрофильной команды (по необходимости)
Структурированное наблюдение и четкая связь между первичной и вторичной помощью
Рис. 9. Компоненты интегрированного ведения пациентов с ФП [20].
щен опыт более чем 10-летнего применения ПОАК (табл. 7, рис. 9) [20].
В них также предложен интегрированный путь лечения "ABC", который в русской транскрипции можно обозначить как "АБВ", где под "А" следует понимать антикоагулянты, т.е. необходимость принятия целого ряда решений во избежание инсульта: у каждого больного проводить оценку риска возникновения ИИ и кровотечения; выявлять абсолютные противопоказания к приему ОАК; заниматься подбором терапии для профилактики инсульта, а также лечения кровотечений, связанных с антикоагулянтами. "Б" - больший контроль симптомов, т.е. еще более тщательный контроль частоты сердечных сокращений и ритма. "В" - выявление и лечение факторов риска ССЗ, необходимость предпринимать меры по изменению образа жизни, специфических факторов риска ССЗ и/или сопутствующих заболеваний [20].
Заключение
Данные проведенных ИРКП подтвердили результаты РКИ и расширили представления об эффективности анти-коагулянтной терапии [35]. В совокупности данные РКИ и ИРКП позволяют сделать вывод, что назначение ПОАК в настоящее время является наиболее оптимальным (эффективным и безопасным) способом профилактики ТЭО у больных с неклапанной ФП, а самые актуальные клинические рекомендации свидетельствуют о первоочередности этих мероприятий (пункт "А" в системе "АБВ" ("АВС")).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"
от 12.04.2010 № 61-ФЗ (последняя редакция). Доступно по:
http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ Ссылка активна на 02.02.2021.
2. Исследования реальной клинической практики. Под общ. ред. Колбина А.С. М.: ОКИ, Буки Веди; 2020. 208 с.
3. Peterson ED, Pokorney SD. New treatment options fail to close the anticoagulation gap in atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology 2017 May;69(20):2485-7.
4. Беленков Ю.Н., Шакарьянц Г.А., Хабарова Н.В., Ан Г.В. Анти-коагулянтная терапия у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий. Кардиология 2018;58(10):45-52.
5. Панченко Е.П., Аксета Г., Либис Р.А., Миллер О.Н., Новикова Т.Н., Нагибович О.А. Характеристика факторов риска и назначаемой антитромботической терапии у пациентов с недавно возникшей неклапанной фибрилляцией предсердий в Российской Федерации (по результатам международного регистра GARFIELD-AF). Кардиология 2017;57(4):38-44.
6. Радха Б., Сайганов С.А., Громыко Т.Ю. Фибрилляция предсердий у больных с инфарктом миокарда нижней локализации. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова 2015;7(1):46-52.
7. Степина Е.В., Лукьянов М.М., Бичурина М.А., Белова Е.А., Куд-ряшов Е.В., Юзьков Ю.В., Бойцов С.А. Терапия оральными антикоагулянтами у больных с фибрилляцией предсердий в сочетании с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью на госпитальном и амбулаторном этапах лечения по данным регистра РЕКВАЗА-КЛИНИКА. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2017;13(2):146-54.
8. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ, Davison DE, Malouf JF, Ammash NM, Friedman PA, Somers VK. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation 2004 Jul;110(4):364-7.
9. Linz D, McEvoy RD, Cowie MR, Somers VK, Nattel S, Lévy P, Kal-man JM, Sanders P. Associations of obstructive sleep apnea with atrial fibrillation and continuous positive airway pressure treatment: a review. JAMA Cardiology 2018 Jun;3(6):532-40.
10. Новикова Т.Н., Ашуров А.Б., Киселева М.В., Плотникова М.О., Подопригора Е.А., Сайганов С.А., Хагуш А.Л. Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий в клиниче-
ской практике: эффективность и безопасность антикоагулянт-ной терапии. Кардиология 2020;60(4):54-61.
11. Andersson T, Magnuson A, Bryngelsson IL, Frobert O, Hen-riksson KM, Edvardsson N, Pofi D. All-cause mortality in 272,186 patients hospitalized with incident atrial fibrillation 1995-2008: a Swedish nationwide long-term case-control study. European Heart Journal 2013 Apr;34(14):1061-7.
12. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framing-ham Heart Study. Circulation 1998 Sep;98(10):946-52.
13. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. The American Journal of Medicine 2002 Oct;113(5):359-64.
14. Wang TJ, Massaro JM, Levy D, Vasan RS, Wolf PA, D'Agostino RB, Larson MG, Kannel WB, Benjamin EJ. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. JAMA 2003 Aug;290(8):1049-56.
15. Шахматова О.О., Панченко Е.П. Апиксабан в лечении пациентов с фибрилляцией предсердий. Атеротромбоз 2015;1:52-64.
16. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Al-ings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2009 Sep;361(12):1139-51.
17. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KAA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(10):883-91.
18. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi H, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit C, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FWA, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(11):981-92.
19. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: I48.0 I48.1 I48.2 I48.3 I48.4 I48.9. Возрастная группа: Взрослые. Год утверждения: 2020. Доступно по: https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_FP_ TP.pdf Ссылка активна на 02.02.2021.
20. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippa-tos G, Kalman JM, Meir ML, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): the Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. European Heart Journal 2020 Aug 29;ehaa612. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612. Online ahead of print.
21. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, Spinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Ha-nyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2013 Nov;369(22):2093-104.
22. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Var-das P; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2016 Oct;37(38):2893-962.
23. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эликвис® (Eliquis®). Регистрационное удостоверение: ЛП-002007 от 07.08.2020. Доступно по: https://www.pfizerprofi. ru/sites/default/files/eliquis_5mg_lld_2020.pdf Ссылка активна на 02.02.2021.
24. Drazen JM. Drazen's dozen: articles that changed practice since 2000. The New England Journal of Medicine 2019 May; 32 p. Available from: https://cdn.nejm.org/pdf/Drazens-Dozen.pdf Accessed 2021 Feb 02.
25. Graham DJ, Baro E, Zhang R, Liao J, Wernecke M, Reichman ME, Hu M, Illoh O, Wei Y, Goulding MR, Chillarige Y, Southworth MR, MaCurdy TE, Kelman JA. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older Medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. The American Journal of Medicine 2019 May;132(5):596-604.e11.
26. Li X, Deitelzweig S, Keshishian A, Hamilton M, Horblyuk R, Gupta K, Luo X, Mardekian J, Friend K, Nadkarni A, Pan X, Lip GYH. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in "real-world" clinical practice. A propensity-matched analysis of 76,940 patients. Thrombosis and Haemo-stasis 2017 Jun;117(6):1072-82.
27. Fralick M, Colacci M, Schneeweiss S, Huybrechts KF, Lin K, Gagne JJ. Effectiveness and safety of apixaban compared with ri-varoxaban for patients with atrial fibrillation in routine practice: a cohort study. Annals of Internal Medicine 2020 Apr;172(7):463-73.
28. Van Ganse E, Danchin N, Mahé I, Hanon O, Jacoud F, Nolin M, Dalon F, Lefevre C, Cotté FE, Gollety S, Falissard B, Belhassen M, Steg PG. Comparative safety and effectiveness of oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation: the NAXOS study. Stroke 2020 Jul;51(7):2066-75.
29. Карпов Ю.А. Исследование безопасности и эффективности апиксабана у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике в России. Атмосфера. Новости кардиологии 2018;4:3-12.
30. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Impact of creatinine clearance on outcomes in patients with non-valvular atrial fibrillation: a sub-analysis of the J-RHYTHM Registry. European Heart Journal 2018 Jan;4(1):59-68.
31. McCullough PA, Ball T, Cox KM, Assar MD. Use of oral anticoagulation in the management of atrial fibrillation in patients with ESRD: pro. Clinical Journal of American Society of Nephrology 2016 Nov;11(11):2079-84.
32. Stanifer JW, Pokorney SD, Chertow GM, Hohnloser SH, Wojdy-la DM, Garonzik S, Byon W, Hijazi Z, Lopes RD, Alexander JH, Wallentin L, Granger CB. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and advanced chronic kidney disease. Circulation 2020 Apr;141(17):1384-92.
33. Chokesuwattanaskul R, Thongprayoon C, Tanawuttiwat T, Kaew-put W, Pachariyanon P, Cheungpasitporn W. Safety and efficacy of apixaban versus warfarin in patients with end-stage renal disease: meta-analysis. Pacing and Clinical Electrophysiology 2018 Jun;41(6):627-34.
34. Noseworthy P, Yao X, Tangri N, Shah N, Nath K. Anticoagulant use and associated outcomes in patients with atrial fibrillation and advanced kidney disease. European Heart Journal 2017 Aug;38(1 Suppl):1213-4.
35. Кисляк О.А., Атаканова А.Н., Тарас Е.С., Касатова Т.Б. Анти-тромботическая терапия у пациентов с хроническими коронарными синдромами и фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике. Лечебное дело 2020;4:28-37.
Direct Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation: Real Clinical Practice
M.M. Ruda and Yu.A. Karpov
Thromboembolic complications (TEC) of atrial fibrillation occupy a significant place in the structure of morbidity and mortality in most countries of the world. The consequences of TEC often lead to significant decrease in quality of life of patients up to disability, need for long-term therapy and rehabilitation and in the worst case to death. Thus, TEC are not only a medical problem, but also a social and economic problem. From the mid-1950s to the early 2000s, the basis for TEC prevention was indirect anticoagulants. The complexity of their use was primarily associated with peculiarities of their metabolism, duration of action, the need for individual dose selection, and high risk of bleeding. Since 2010, the era of direct oral anticoagulants has begun. The advantages of randomized clinical trials, which are considered the gold standard of evidence-based medicine, are well known, however, there are several limitations and therefore in recent years real clinical trials have appeared that analyzed the efficacy and safety of drugs in significantly larger population of patients and in conditions as close as possible to real life. The presented article is devoted to such approaches to the assessment of direct oral anticoagulants.
Key words: nonvalvular atrial fibrillation, thromboembolic complications, direct oral anticoagulants, apixaban, real-life clinical trials.
