CC BY
28
Ш
Фибрилляция предсердий
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12917
Место и роль ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий
В.В. Скворцов1, О.В. Разваляева1, П.Д. Самохвалова2
ФГБОУ ВО "Волгоградский государственный медицинский университет " Минздрава России
1 Кафедра внутренних болезней 2 Студентка V курса Лечебного факультета
Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из наиболее частых сердечных аритмий, приводящая к инвалидности и смерти пациентов. Механизмы системной и локальной предсердной активации системы коагуляции провоцируют тромбоэмболические осложнения (ТЭО) даже при наличии кратковременных эпизодов ФП. Увеличение возраста пациентов, наличие сопутствующей патологии предрасполагают как к тромбоэмболии, так и к кровотечениям, поэтому решающее значение придается правильному выбору антитромботической стратегии. У пациентов с ФП в клинической практике используется шкала CHA2DS2-VASc, позволяющая оценивать различные факторы риска по балльной системе и обосновывать назначение пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в качестве профилактики ТЭО. Многолетний опыт применения варфарина показал необходимость поиска более безопасных, простых в применении препаратов, не требующих частого контроля системы гемостаза. Появление прямых ПОАК, в частности такого препарата, как ривароксабан, значительно облегчило тактику ведения пациентов с ФП. Преимуществами указанных препаратов перед варфарином являются стабильный и предсказуемый эффект, минимальное межлекарственное взаимодействие, отсутствие необходимости лабораторного контроля показателей коагулограммы. В международных исследованиях ROCKET AF, XANTUS, RIVER изучались различные аспекты антикоагулянтной терапии, на основании полученных данных было одобрено применение ривароксабана для профилактики ишемического инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной ФП и доказаны его эффективность и безопасность.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, прямые пероральные антикоагулянты, ривароксабан.
Введение
Клинические рекомендации Российского кардиологического общества 2020 г. содержат обновленное определение фибрилляции предсердий (ФП) — это наджелудоч-ковая тахиаритмия с хаотической электрической активностью предсердий с частотой 350—700 в 1 мин, с отсутствием Р-волны на электрокардиограмме (ЭКГ), исключающей возможность их координированного сокращения, и, как правило, с нерегулярным ритмом желудочков [1]. В руководстве
Контактная информация: Разваляева Ольга Викторовна, olgavr1501@gmail.com
Европейского общества кардиологов представлены следующие электрокардиографические характеристики ФП: нерегулярные интервалы R—R (когда атриовентрикуляр-ная проводимость не нарушена), отсутствие четких повторяющихся Р-волн на ЭКГ и нерегулярная активация предсердий [2].
В настоящее время используются термины "клиническая ФП" и "субклиническая ФП". Клиническая ФП (с симптомами ощущения сердцебиения или бессимптомная) подтверждается на ЭКГ с минимальной продолжительностью регистрации не менее 30 с. Субклиническая ФП — асимп-
томная и также включает эпизоды частого предсердного ритма. Критерий продолжительности частого предсердного ритма обычно устанавливается на уровне >5 мин (для уменьшения количества артефактов) [1, 2].
Заболеваемость ФП среди населения в целом увеличивается с каждым годом и в настоящее время составляет 1,5—2%; у пожилых людей и лиц старческого возраста ФП встречается в 5—15% случаев. У мужчин ФП развивается чаще, чем у женщин. Несмотря на значительные успехи в лечении пациентов с ФП, неклапанная ФП, как постоянной, так и пароксизмальной формы, является одним из основных факторов риска (ФР) ишемического инсульта (ИИ) и увеличивает вероятность его развития более чем 2 раза [3].
При всем спектре острых медицинских состояний, связанных с венозными тром-боэмболическими осложнениями (ТЭО), от профилактики и лечения исходного ТЭО до вторичной профилактики рецидивов, рекомендован прием пероральных антикоагулянтов (ПОАК). Одним из самых хорошо изученных в международных крупных многоцентровых исследованиях ПОАК является ривароксабан. Результаты его сравнения с другими ПОАК и с варфарином демонстрируют благоприятный профиль эффективности и безопасности этого препарата, а также экономическую целесообразность его использования [4, 5].
Предрасполагающие к ФП клинические состояния
Фибрилляция предсердий ассоциирована с различными сердечно-сосудистыми и другими состояниями, которые могут поддерживать аритмию, такими как артериальная гипертония, сердечная недостаточность 1—ГУ функционального класса, клапанная патология сердца (особенно пороки митрального клапана, которые вызывают перегрузку левого предсердия) и/или магистральных сосудов, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции щито-
видной железы, хроническая обструктив-ная болезнь легких, сахарный диабет, синдром обструктивного апноэ сна, ожирение [1, 6].
Механизмы развития ФП и ТЭО
В возникновении и поддержании па-роксизмальной формы ФП в большинстве случаев играет роль изменение структуры легочных вен. Участки ткани (патологические фокусы) с более коротким рефрактерным периодом, чаще всего расположенные в области верхних легочных и впадающих в левое предсердие вен, способны инициировать аритмию. Комплекс патофизиологических изменений, включающий в себя процесс структурного ремоделирования предсердий, активацию фибробластов, усиление образования соединительной ткани и прогрессирование фиброза, приводит к электрической диссоциации кар-диомиоцитов, нарушению локальной проводимости, появлению множественных очагов циркуляции возбуждения (re-entry), способствующих закреплению и самоподдержанию ФП [1, 7].
Даже кратковременные пароксизмы ФП приводят к повреждению миокарда предсердий и активации гиперкоагуляционных механизмов, что, в свою очередь, объясняет повышенный риск инсульта у пациентов с ФП. Триггером тромбообразования при ФП является снижение скорости кровотока в левом предсердии при отсутствии полноценной систолы предсердий. При сердечной недостаточности со снижением фракции выброса левого желудочка кровоток в ушке левого предсердия еще больше замедляется и возрастает риск ИИ. Тромбообразование в правом предсердии у пациентов с ФП способствует развитию тромбоэмболии легочной артерии [8].
Прогнозирование риска развития ТЭО
В клинической практике рекомендовано оценивать риск инсульта у пациентов с ФП, не связанной с поражением клапанов серд-
Ш
Фибрилляция предсердий
ца, на основании шкалы CHA2DS2-VASc, представляющей собой расширенную версию шкалы CHADS2, к которой добавлены другие независимые ФР [9—11]. Преимущество шкалы CHA2DS2-VASc состоит в том, что она позволяет лучше прогнозировать риск инсульта, чем CHADS2 (группы низкого риска по шкале CHADS2 имеют высокий риск ТЭО) [12].
Согласно шкале CHA2DS2-VASc, такие выявленные у пациента ФР, как возраст >75 лет и ИИ/транзиторная ишемическая атака/системные эмболии в анамнезе, оцениваются в 2 балла. Такие ФР, как хроническая сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка, артериальная гипертония, сахарный диабет, сосудистое заболевание (инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклероз периферических артерий нижних конечностей, атеросклеротическая бляшка в аорте), возраст 65—74 года, женский пол, оцениваются в 1 балл [1, 2].
Подсчет баллов проводится для определения тактики лечения, мотивации пациента и объяснения ему необходимости длительного (постоянного) приема ПОАК. Пациенты с суммой баллов по шкале CHA2DS2-VASc >2 для мужчин и >3 для женщин нуждаются в постоянном приеме ПОАК с целью профилактики ТЭО.
Стратегия ведения пациентов с более низким количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc предусматривает назначение ПОАК с целью профилактики ТЭО и основывается на выявлении подробных анамнестических, клинических особенностей и предпочтений пациентов, при этом повторную оценку риска инсульта оптимально провести через 4—6 мес.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2020 г. предлагается использовать комплексный подход для более эффективного лечения пациентов с ФП. АВС-подход включает назначение антикоагулянтов лучший контроль симптомов аритмии (В) и выявление факторов сопутствующей патологии (С) [2].
У всех пациентов перед назначением ан-титромботической терапии рекомендовано оценивать риск кровотечения, для этой цели предложено использовать несколько шкал, наибольшее распространение получила шкала HAS-BLED, в которую включены модифицируемые и немодифицируе-мые ФР [2]. К немодифицируемым ФР кровотечения отнесены: возраст >65 лет, большое кровотечение и/или инсульт в анамнезе, цирроз печени, злокачественное новообразование, почечная патология, требующая диализа или трансплантации почки, генетические факторы. К модифицируемым ФР кровотечения отнесены: артериальная гипертония, злоупотребление алкоголем, прием препаратов, повышающих риск кровотечения, лабильное значение международного нормализованного отношения (МНО).
Сумма баллов по шкале HAS-BLED >3 указывает на высокий риск кровотечений, рекомендуется более тщательное наблюдение за такими пациентами, при этом, учитывая возможность корректировки модифицируемых ФР, абсолютных противопоказаний к назначению антикоагулянтов нет. При наличии немодифицируемых ФР необходимо оценить отношение риск/польза и выбрать наиболее безопасную эффективную дозу ПОАК с учетом персонифицированного подхода.
Профилактика ТЭО у пациентов с ФП
В течение продолжительного периода антагонисты витамина K (АВК) и ацетилсалициловая кислота являлись основными препаратами для профилактики кардиоэм-болического инсульта, связанного с ФП. Из-за множества сложностей при применении АВК (варфарина), таких как подбор индивидуальной дозы с необходимостью контролировать значение МНО в пределах целевого диапазона (2,0—3,0), а также особенностей их взаимодействия с лекарственными средствами и пищей возникла необходимость в создании простых в при-Лечебное дело 3/4.2022
менении, безопасных и эффективных лекарственных препаратов [13].
Огромным достижением явилось внедрение в клиническую практику ПОАК для профилактики инсульта у пациентов с ФП. К основным преимуществам ПОАК перед варфарином относятся отсутствие необходимости лабораторного контроля, стабильный эффект, минимальное взаимодействие с большинством лекарств, отсутствие взаимодействия с пищей, удобство приема и в итоге повышение приверженности лечению.
Пациентам с неклапанной ФП рекомендовано назначение ПОАК (при отсутствии противопоказаний), препаратами выбора являются ривароксабан или апиксабан (прямое ингибирование фактора Ха), а также дабигатрана этексилат (прямое ингиби-рование тромбина) [1, 14].
Ингибирование фактора Ха нарушает внутренние и внешние пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов.
Для обеспечения максимальной защиты от инсульта рекомендуется назначать полную дозу ПОАК (ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки, или апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки, или дабигатрана этексилат по 150 мг 2 раза в сутки), при этом использование сниженной дозы ограничивается специальными показаниями согласно инструкции к препаратам [1].
Перед практическими врачами часто встает вопрос, какой ПОАК предпочтительнее для конкретного пациента. При выборе препарата важно оценить все индивидуальные характеристики пациента: возраст, наличие сопутствующей патологии, риск геморрагических осложнений, клиренс креатинина (при хронической болезни почек), прием других лекарственных препаратов, комплаентность.
XANTUS — первое международное проспективное обсервационное исследование, в котором оценивали риск возможных ТЭО и массивных кровотечений у пациен-
тов с неклапанной ФП при применении ривароксабана [15]. Под наблюдением находилось 6784 пациента в возрасте от 18 лет и старше, риск по шкалам CHADS2 и CHAjDSj-VASc составлял 2,0 и 3,4 балла соответственно. По результатам исследования была отмечена низкая частота кровотечений и кардиоэмболического инсульта при применении ривароксабана. Количество случаев неблагоприятных исходов в период наблюдения составило 3,9%, при этом учитывались инсульт/системная эмболия, большое кровотечение, смерть от любой причины. Показатель постоянства терапии составил 80% [15]. Данные, полученные в исследовании XANTUS, дополняют данные, полученные в многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах ROCKET AF, в котором оценивались эффективность и безопасность риварокса-бана по сравнению с варфарином в предупреждении инсульта и артериальной эмболии у больных с неклапанной ФП. В исследование было включено 14 264 больных (40% женщин); межквартильный размах для возраста составил 65—78 лет (медиана 73 года), 44% пациентов были в возрасте >75 лет; медиана длительности наблюдения составила 1,96 года, средний балл по шкале CHADS2 составил >3, с высокой частотой сердечно-сосудистых ФР. При сравнительной оценке эффективности ривароксабана (в дозе 20 мг/сут) и варфарина было отмечено снижение частоты инсульта и системной эмболии (1,7 против 2,2%; p < 0,001), а также снижение риска внутричерепных (0,5 против 0,7%) и смертельных (0,2 против 0,5%) кровотечений в группе ривароксабана [16].
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании со слепым контролем результатов RIVER, включавшем 1005 пациентов с биопротезом митрального клапана и ФП или трепетанием предсердий, которых случайным образом разделили (1 : 1) на группы приема в те-
ЩШШш
Фибрилляция предсердий
чение 12 мес ривароксабана 20 мг 1 раз в сутки (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) или варфарина со скорректированной дозой (целевое МНО 2,0—3,0), оценивалась частота первичного и вторичного исходов и других серьезных нежелательных явлений. Первичный исход представлял собой совокупность смерти от всех причин: инсульта, транзиторной ише-мической атаки, большого кровотечения, тромбоза клапана, системной эмболии, сердечной недостаточности. Вторичные исходы включали отдельные компоненты основного комбинированного исхода, кровотечения и венозную тромбоэмболию. По результатам исследования при применении ривароксабана в сравнении с варфарином была отмечена более низкая частота больших кровотечений (1,4 и 2,6% соответственно) и инсульта (0,6 и 2,4% соответственно). Частота других серьезных нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах [17].
В исследовании B.K. Martinez et al., в котором изучали эффективность и безопасность апиксабана, дабигатрана, риварокса-бана в сравнении с варфарином, в группы приема указанных препаратов было включено 2700, 2784 и 5270 "хрупких" (со старческой астенией) пациентов с неклапанной ФП соответственно, в соотношении 1 : 1 с группой варфарина, в возрасте >65 лет, не получавших антикоагулянтную терапию в предшествующие 12 мес. Длительность наблюдения за пациентами составила 2 года. Согласно выводам исследования, ни один из ПОАК прямого действия не продемонстрировал существенной разницы в частоте сильных кровотечений по сравнению с варфарином. У пациентов, принимавших апиксабан и дабигатран, не были выявлены различия по риску инсульта или системной эмболии в сравнении с варфарином. В то же время прием ривароксабана ассоциировался со снижением частоты инсульта или системной эмболии (отношение рисков (ОР) 0,68; 95% доверительный интервал 0,49-0,95) [18].
Антитромботическая терапия
у пациентов пожилого и старческого возраста с ФП
Увеличение возраста предрасполагает как к тромбоэмболии, так и к кровотечениям у пациентов с ФП, поэтому индивидуальный (персонифицированный) подход при выборе терапии, оценка баланса между риском и преимуществом антитромботиче-ских препаратов имеют решающее значение. Пациентам пожилого возраста с диагностированной ФП, независимо от пола, рекомендовано назначение антикоагулянт-ной терапии в связи с высоким риском ТЭО [19-21].
G. Patti et al. по данным проспективного исследования PREFER in AF проанализировали результаты годичного исхода различных антитромботических подходов у 6412 пациентов с ФП (из них 505 пациентов в возрасте >85 лет). Было выявлено, что у пациентов в возрасте <85 лет частота ТЭО составила 2,8% в год без приема ПОАК против 2,3% в год на фоне приема ПОАК, у пациентов в возрасте >85 лет — 6,3 против 4,3% в год соответственно. У пациентов старческого возраста риск большого кровотечения был выше, чем у более молодых пациентов, но схож с таковым у пациентов, получавших или не получавших антитромботическую терапию. Поскольку риск инсульта увеличивается с возрастом в большей степени, чем риск кровотечения, у пациентов старческого возраста абсолютная клиническая польза от приема ПОАК наиболее высокая и намного превышает риск кровотечения [22].
C.I. Coleman et al. в ретроспективном анализе подтвердили эффективность и безопасность ривароксабана у пациентов с ФП в возрасте >80 лет. Количество пациентов в группах ривароксабана и варфарина было одинаковым (n = 4398). Применение ривароксабана ассоциировалось со снижением относительного риска развития инсульта/системных эмболий на 39% против варфарина, различий по частоте больших кровотечений не было выявлено [23].
В проспективное исследование O. Hanon et al., целью которого являлась оценка риска кровотечения у пациентов >80 лет на фоне приема ривароксабана и АВК, было включено 995 пациентов с ФП (61% женщин). Средний возраст пациентов составил 86 лет, 23% были в возрасте >90 лет; средний балл по шкале CHAjDS2-VASc составлял 4,8, по шкале HAS-BLED — 2,3; период наблюдения составил 1 год. По сравнению с когортой приема АВК у пациентов, принимавших ривароксабан, была выявлена значительно более низкая частота больших кровотечений (ОР 0,67) и более низкая частота интрацеребральных кровоизлияний (ОР 0,52), не наблюдалось различий в частоте ИИ (ОР 0,76) и смертности от всех причин (ОР 1,05) [24].
Результаты крупного ретроспективного анализа T.F. Chao et al. по изучению риска ИИ и внутричерепного кровоизлияния на фоне приема ПОАК у очень пожилых (>90 лет) пациентов с ФП, включавшего 15 756 пациентов, разделенных на 3 группы (варфарин, ПОАК, отсутствие лечения), продемонстрировали, что терапия ПОАК была связана с более низким риском интра-церебрального кровотечения (ОР 0,32), без
различий по частоте ИИ. Частота больших кровотечений была сопоставима в группах ПОАК и варфарина [25].
Заключение
Современные клинические рекомендации по ведению больных с ФП подчеркивают первостепенную важность антикоа-гулянтной терапии и отдают предпочтение использованию ПОАК, в том числе рива-роксабана, эффективность и безопасность которого были продемонстрированы при анализе данных многочисленных групп пациентов. Один из краеугольных камней современной медицины — приверженность терапии, которая может снижаться со временем, особенно при назначении препаратов на достаточно долгий или пожизненный срок. В этой связи удобный (однократный) прием ривароксабана и убедительная доказательная база его безопасного воздействия у коморбидных пациентов повышают ком-плаентность и способствуют достижению цели по предупреждению кардиоэмболи-ческих осложнений у пациентов с ФП.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Role of Rivaroxaban in the Treatment of Atrial Fibrillation V.V. Skvortsov, O.V. Razvalyaeva, and P.D. Samokhvalova
Atrial fibrillation (AF) is one of the most frequent heart arrhythmias that leads to disability and death of patients. Mechanisms of systemic and local atrial coagulation system activation provoke thromboembolic complications (TEC) even in the presence of shortterm episodes of AF. Increasing age of patients and the presence of concomitant pathology predispose to both thromboembolism and bleeding, making the correct choice of antithrombotic strategy crucial. In patients with AF, the CHA2DS2VASc scale is used in clinical practice to assess various risk factors in a scoring system and justify the prescription of oral anticoagulants (DOAC/NOACs) as a prophylaxis for TEC. Many years of experience with warfarin has shown the need to find safer, easiertouse drugs that do not require frequent monitoring of the hemostasis system. The emergence of DOAC/NOACs, and particularly such drug as rivaroxaban, has greatly facilitated the management tactics for patients with AF. Their advantages over warfarin are stable and predictable effect, minimal interdrug interaction, and the absence of need for laboratory monitoring. The international studies ROCKET AF, XANTUS, and RIVER have assessed various aspects of anticoagulant therapy. Referring to their results, the use of rivaroxaban for the prevention of ischemic stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular AF has been approved, along with its effectiveness and safety. Key words: atrial fibrillation, stroke, direct oral anticoagulants, rivaroxaban.
