CC BY
8УДК: 616.12
Роль запалення в первинних 1 вторинних мехашзмах патогенезу хротчноТ серцево1 недостатносл
О.С. Шевченко
Хартвський державний медичний утверситет, Хартв ■ # • • • • • • > • •
Ключов1 слова: серцева недостатнкть, 1ндекси кров1, циток1ни, пероксидац1я б1лк1в, молекули середньо'1 маси
Незважаючи на усп!хи, до сягнут1 в медикаментоз ному л1куванн1 хворих на ХСН, прогноз життя залишаеться несприятливим [1, 2]. Це визна-чае актуальтсть досл1джень, при-свячених вивченню патогенезу цього захворювання. Дом1нуюча в наш час нейрогормональна тео-р1я до шнця не оправдала покла-дених на не! надш. В основ1 ще! теор!! лежать порушення в функ-ц1онуванн1 симпатоадреналово! системи 1 ретн-ангютензин-аль-достероново! систем. Незважаючи на позитивт ефекти в1д вико-ристання в клшщ1 -адреноблока-тор1в 1 шпбггор1в ангютензинпе-ретворюючого ферменту, ХСН продовжуе прогресувати, що по-в'язано з неможливютю повно!
* и ??
блокади заштересованих нейро-гуморальних систем. Реальна практика показуе, що шпбиюри АПФ замшть оч1куваних 100%
дозволяе добитися зниження ризи-ку смерт1 в середньому всього лише на 23% [3].
На сьогодт стало очевидним, що наряду з класичними нейро-гормонами, гшерекспреая другого класу бюлопчно активних ре-човин, названих циток1нами, може вносити суттевий вклад в розвиток 1 прогресування серцево'! недостатност1. Дшсно, наряду з циркуляторними порушеннями, у хворих на застшну серцеву недо-статн1сть спостер1гаються клШчт симптоми, характерн1 для хронь чного запалення 1 злояшсних но-воутворень. До них в першу чергу ввдноситься синдром кард1ально! кахекс!!, який проявляеться про-гресуючим зниженням маси тша, анорекс1ею 1 рядом бюх1м1чних порушень, характерних для недо-статност1 харчування (анем1я, г1поальбум1нем1я, лейкопен1я, ги-похолестеринем1я) 1 запалення
(п1двищення СОЭ, ф1бриногену 1 гострофазних бшшв). [4, 5, 6].
На сьогодт 1мунна теор1я патогенезу СН залучае все б1льше приб1чник1в. В1дпов1дно ще! кон-цепцп неспециф1чна активац1я макрофапв 1 моноцит1в в плазм1 1 мгжтканинно! р1дин1, яка ввдбу-ваеться при тяжких розладах мшроциркуляцп, е шдуктором синтезу прозапальних циток1н1в, визначающих еволюц1ю дис-функцп л1вого шлуночка [7]. Проте до к1нця не встановлена роль системно! запально! реакцп в виникненн1 порушень гемоцир-куляци, ендотел1ально! 1 мюкар-д1ально1 дисфункц!!.
Отже, факт патогенетичного взаемозв'язку серцево! недостат-ност1 1 пщвищенно! експресГ! ци-ток1н1в вже т у кого не визивае сумтву. Основна дискус1я ведеть-ся навколо питання о причино-на-слщуваном характер! цього звяз-
Формула 1
1АГ =
% лгмфоцитгв*10
% сегментоядерних+% несегментоядерних+% еозинофшв+% базофшв
ку.
Посилення застою i гшокая периферичних тканин i мюкарду можуть стати першопричиною ак-тивацп iмунноi системи 3i зрос-танням рiвней ФНП i iнших ци-токiнiв. Така послiдовнiсть подiй шдтверджуеться прямопропорц-iйною залежнiстю рiвня ФНП ввд тяжкостi ХСН, чим вище ФК ХСН, тим вище рiвень цитокiнiв [8]. Однак бiльшiсть дослщнишв вiддають цитокiнам роль першоп-ричинного фактору в розвитку i
рих. Артерiальна гiпертензiя в анамнезi була у 87 % хворих, шфаркт мюкарду перенесений бшьш нiж шв року тому у 41 % хворих (серед них Q — шфаркт — 33 %, не Q — шфаркт — 8 %), по-стшна форма миготливо'1' аритмп - у 22 % хворих. У контрольну трупу увшшли 20 практично здоровi особи вшом вiд 38 до 68 рошв, у середньому (54,3± 4,4) рошв.
Дiагностику i визначення тяжкост ХСН проводили на пiдставi типових скарг, даних
при рост грубодисперсних бшшв в кровi, тобто антитш [13]
Тому було доречним визначи-ти iндекс лiмфоцити — ШОЕ за формулою 2, де позначено:
I поим загальний iндекс: З1 = 1АГ + 1ЛШ.
Маркер ендотоксикозу - моле-кули середньо'1 маси (МСМ) виз-начали скриншговим методом [14].
Серед iмунозапальних показ-нишв визначали ФНП-а, 1Л-1Ь, 1Л-6, 1Л-4 iмуноферментним ме-
Формула 2
1ЛШ
% лгмфоцитгв
* ШОЕ
100
прогресувант ХСН [9, 10, 11].
Тому, питання про роль клггинних i гуморальних факторiв iмунноi системи в патогенезi ХСН, 1х вклад в первиннi i вторинш ме-ханiзми патогенезу, не набуло роз-витку i мало вивчене.
Виходячи з викладеного, метою дослщження було визначення вкладу запальних процешв в тяжшсть ХСН, та видшення iму-нологiчних реакцш, якi грають роль в мехатзмах розвитку i про-гресування ХСН.
Матер1ал 1 методи досл1дження
Робота Грунтуеться на результатах комплексного обстеження 94 пащентш з ХСН Н-1У функщ-онального класу (ФК) (за класи-фiкацiею Нью-йорксько'1' асощ-ац11 серця - NYHA), середнш вiк яких - (66,4 3,5) рошв, чоловши склали 69 % ввд числа обстеже-них. 1з них ХСН II ФК була у 44, III ФК - у 32, IV ФК - у 28 хво-
анамнезу, об'ективного огляду, оцшки результапв клiнiчного й шструментального обстеження хворих.
Крiм загальноприйнятих ме-тодiв оцiнки iмунного статусу з метою дiагностики iмунологiчноi дисфункцп, нами використанi рiзнi спiввiдношення клгган кровi, якi приймають участь iмуннiй вiдповiдi. [12]. 1ндекс стввщно-шення агранулоципв к грануло-цитам вичислили за формулою 1.
Збiльшення 1АГ у хворих ХСН дозволяе провести диферен-цiйну диагностику аутоштокси-кацп вiд бактерiальноi штокси-кацп, при якiй наблюдаеться зво-ротня тенденщя, зменшення величин шдексу. У хвориз на ХСН часто виявляеться зростання ШОЕ с прогресуванням захворювання при вщсутност! паралельного зро-стання числа лейкоципв, в т.ч. нейтрофШв, що наблюдаеться при iнфекцiйних процесах в оргатзмь Можна припустити, що збшьшення ШОЕ наблюдаеться
тодом з використанням наборiв «ProCon», («Протеиновый контур», С.-Петербург).
Одним i3 методiв оцiнки сту-пеня окислювально'1 модифшацп бшкових молекул е дослiдження шлькост в ix складi карбонiльних груп, таких як: 2,4—дшггрофет-лкетогiдразони (ДФК), 2,4-дiнiтрофенiлальдо-гiдразони (ДФА) [15]. Вмют даних груп в циркулюючих i тканинних бшках вважаеться раннiм, чутливим i доволi стабiльним маркером вшьнорадикального пошкоджен-ня.
Результати клшшо-лабора-торних дослщжень обробленi ста-тистично, в процеа ]х аналiзу за-стосовано принципи та методи па-раметрично'1 та непараметричноi статистики, кореляцiйний анатз та кiлькiсне моделювання стану функцюнальних систем [16], ал-горитми яких мютяться у стандартному наборi статистичного iнструментарiю лiцензованого програмного середовища "Excel".
Табл. 1
Коеф1Ц1енти кореляцп м!ж тяжюстю ХСН 7 показниками запалення
Показник Коефщент кореляцИ, г Р
ДФА, од.опт.плот /г бтка л-570нм 0,07 >0,05
ДФК, од.опт.плот /г бтка л-380нм 0,23 >0,05
Альбум1н, г/л -0,15 >0,05
МСМ, ум. од 0,29 <0,05
ФНП, пкг/мл 0,68 <0,05
1Л-1, пкг/мл 0,35 <0,05
1Л-4, пкг/мл -0,37 <0,05
1Л-6, пкг/мл 0,16 <0,05
1АГ -0,29 <0,05
1ЛШ 0,20 >0,05
31 0,02 >0,05
Результати 1 1х обговорення:
Анал1з динамши ступеня ввдхилення показник1в в1д нормативу в м1ру наростання тяжкост1 ХСН встановив, що вщзначаеть-ся загальна для всх показник1в, кр1м альбум1ну 1 1Л-4, зако-ном1рн1сть, яка полягае в тому, що активтсть запального проце-су, яка виникла в процеа розвит-ку ХСН (II ФК), п1дсилюеться при наростанн1 тяжкост1 ХСН (III ФК) або залишаеться на тому же р1вн1.
При переход! до IV ФК ХСН
значення частини ознак продов-жують збшьшуватися, досягаючи максимуму, а шшо! частини зни-жуеться.
До ознак, у яких прогресивно збшьшуються значення, ввдно-сяться 1Л-1 ! ФНП. Значення таких показнишв, як МСМ, ДФК ! ДФА, досягши максимуму в хво-рих з III ФК ХСН, залишаються на цьому р!вт в хворих з IV ФК ХСН, а значення 1Л-6, 31, 1АГ, 1ЛШ п!сля максимуму в III ФК ХСН знижуються в хворих з IV ФК ХСН.
Отримат результати сввдчать про те, що вивчет фактори запа-
лення в!д!грають визначну роль у патогенез! як розвитку, так ! тяж-кост! ХСН, однак стушнь такого зв'язку з тяжшстю ХСН у них р!зна (табл. 1).
3 табл. 1 видно, що найбшьш т!сний зв'язок з тяжшстю ХСН виявив ФНП. Цей зв'язок прямий ! наближаеться до сильного (г=+0,58) ! шдтверджуе дослщ-ження, у яких встановлений ко-реляц!йний зв'язок р!вня ФНП з тяжшстю ХСН [17, 18].
Слабкий за силою зв'язок з тяжшстю ХСН знайшли: прямий - 1Л-1 (г=0,35) ! МСМ (г=0,29) ! зворотний — 1Л-4 (г=-0,37) ! 1АГ (г=-0,29).
У ввдношенш !нших показ-ник!в запалення достов!рних зв'язк!в з тяжк!стю ХСН не вста-новлено (Р>0,05).
Сл!д зазначити, що з вс!х ознак найбшьш тшний зв'язок з тяжшстю ХСН виявили цитошни (ФНП, 1Л-1, 1Л-4), як! володь ють як прозапальною так ! проти-запальною активн!стю, а також беруть участь в шдукцп !мунно! в!дпов!д! (1Л-1, 1Л-4). Ц! дан! вказують, що в наростант тяж-кост! ХСН домшуючим стае варь ант !мунного, а не асептичного запалення. На користь такого поло-ження свщчить негативна кореля-ц!я шдексу агранулоцити/грану-лоцити (1АГ) з тяжшстю ХСН. 3 характеру зазначено! кореляцп виходить, що при наростанш тяж-кост! ХСН збшьшуеться дом!ну-вання гранулоципв над аграну-лоцитами.
Анатз частки внеску в ак-тивтсть запальних процес!в пер-винних ! вторинних механ!зм!в патогенезу ХСН показав (табл. 2), що для вс!х ознак, кр!м ФНП, за ступенем вщхилення !х значень в!д нормативу переважне значення належить первинним мехатз-мам ХСН, тобто вони виникають в основному внаслщок розвитку ХСН. Частка внеску первинних мехатзм!в в активности запального процесу при ХСН коливаеть-ся ввд 36,6 (ФНП) до 86,9 % (31).
Таблиця 2
Частка внеску в активтсть запалення первинних 7 вторинних мехатзм!в ХСН
Показник Частка внеску механ1зм1в ХСН, %
Первинн1 Вторинш
ДФА, од.опт.плот /г бтка л-570нм 74,5 25,5
ДФК, од.опт.плот /г бтка л-380нм 66,2 33,8
Альбумш, г/л - -
МСМ, ум. од 80,4 19,6
ФНП, пкг/мл 36,6 63,4
1Л-1, пкг/мл 58,8 41,2
1Л-4, пкг/мл - -
Л-6, пкг/мл 55,2 44,8
1АГ 78,6 21,4
1ЛШ 84,4 15,6
31 86,9 13,1
Звертае увагу, що ФНП прин-ципово видiляеться з ус1х ознак, тому що його роль у патогенезi тяжкостi ХСН у 2 рази перевищуе його роль у патогенезi розвитку ХСН.
Також важливу, хоча i не таку як ФНП, роль у патогенезi тяжкост ХСН грають цитокiни 1Л-1 (41,2 %) i 1Л-6 (44,8 %), однак роль первинних механiзмiв патогенезу ХСН у них виявилася вище, нiж вторинних.
Таким чином, проведена вперше кшьшсна оцiнка впливу первинних i вторинних механiзмiв патогенезу ХСН на актившсть за-палення встановила, що актившсть клгтинних iмунних ре-акцш (31, 1ЛШ), ступiнь пору-шення метаболiзму окислених бiлкiв (ДФА, ДФК) i МСМ у бiльшому ступеш пов'язаний з розвитком ХСН, цитошшв 1Л-1 i 1Л-6 - залежить у приблизно одна-ковому ступеш вщ первинних i вторинних, ФНП — вщ вторинних механiзмiв патогенезу ХСН.
Тобто, первинним мехашз-мом е ендогенна штоксикащя, проявами яко1 е зростання рiвнiв лiмфоцитiв i ШОЕ в кровi, а також МСМ, основною складовою яких е iмуноглобулiни. Як вiдомо [19], активоваш лiмфоцити i макрофаги стимулюють продук-цiю цитошшв, а та, в свою чергу, збшьшують синтез адгезивних молекул на поверхт ендотелiальних клiтин, що дозволяе нейтрофшам активно прикрiплюватись до станки судин. ФНП iндукуе нейт-рофши до вившьнення ряду бю-логiчно активних молекул: ради-калiв кисню, N0, Н202, еластази. Це призводить до активацп про-цешв перекисного окислення бiлкiв (ПОБ) i лiпiдiв (ПОЛ), стимуляцп ангiотензину II i вто-ринному пошкодженню клгтин, тобто апоптозу кардiомiоцитiв i розвитку серцево'1 декомпенсацп.
1Л-6, як вщомо, е модулятором хронiчного запалення. При хронiчному запаленнi, на вщмшу вiд гострого, iде каскад взаемоп-ридушуючих впливiв, якi дозволя-
ють знизити штенсивтсть деструктивно!' реакцп. Вiдомо, що 1Л-6 знижуе штенсивтсть запалення шляхом шдукцп синтезу гострофазових бшшв, що стиму-люють утворення лiмфоiдними клiтинами рецепторного антагон-юта 1Л-1 (РА1Л) i розчинних ре-цепторiв ФНП-б, якi зв'язують циркулюючi цитокiни i знижують 1хню джчу концентрацiю. На-приклад, пiд впливом СРБ й шших гострофазових бшшв у макро-фагiв утвориться в 5-10 разiв бiльше РА1Л, шж 1Л-1в. Це, у свою чергу, знижуе стушнь уш-коджуючо1 дп активованих нейт-рофiлiв на нирки, легеш й iншi органи i тканини [20]. Тим часом 1Л-1 i ФНП-б придушують синтез деяких бiлкiв гостро1 фази (фiбри-ноген, гаптоглобш), iндукуемих 1Л-6. [21].
Характер зв'язшв мiж тяжк-iстю ХСН i цитокiнами вказуе на те, що подальше збшьшення ФНП вщбуваеться на фонi зниження концентрацп протизапальних ци-токiнiв (1Л-4). В лiтературi заз-начаеться, що у хворих з тяжкою застiйною ХСН знижуеться кон-центрацiя протизапальних ци-токiнiв при пщвищенш ФНП [22].
Звiдси випливае, що цитош-ни виконують важливу роль як у захистi ХСН, так i в 11 прогресу-вант. Це надае право вважати 1х важливими iндикаторами як для дiагностики тяжкостi ХСН, такi для визначення ефективноста те-рапп даного контингенту хворих.
Висновки
1. В наростант тяжкостi ХСН домiнуючим стае варiант iмунно-го, а не асептичного запалення. При наростанш тяжкостi ХСН збшьшуеться домiнування грану-лоцитiв над агранулоцитами.
2. Проведена кшьшсна оцш-ка впливу первинних i вторинних механiзмiв патогенезу ХСН на актившсть запалення встановила, що актившсть клгганних iмунних реакцiй (31, 1ЛШ), ступiнь пору-шення метаболiзму окислених
бшшв (ДФА, ДФК) i МСМ у бшьшому ступеш пов'язаний з розвитком ХСН, актившсть цитошшв 1Л-1 i 1Л-6 - залежить у приблизно однаковому ступеш вщ первинних i вторинних, ФНП — вщ вторинних механiзмiв патогенезу ХСН.
Литература
1. ВоронковЛ.Г. Хроническая сердечная недостаточность. — К., 2002. — 136 с.
2. ОльбинскаяЛ.И. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности //Врач. — 2000. — №
2. — С. 11—13.
3. Беленков Ю., Мареев В.Ю., Агеев Ф. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса //Журн. серд. не-достаточн. — 2002. — Т. 3, № 2. — C. 57—58.
4. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью //Сердечная недостаточность. — 2001.-T2.-N3. — с.16-21.
5. Арутюнов Г.П. Кахексия у больных с хронической сердечной недостаточностью. Каков масштаб проблемы? Что мы знаем и что нам делать? //Журн. серд. недостаточность. — 2001. - Т2. - N3. — с.4-9.
6. Покровский Ю. А., Грызунов Ю.А. Эндотоксикоз у больных с хронической сердечной недостаточностью с и без синдрома сердечной кахексии //Сердечная недостаточность. — 2001. - Т2. -N3. — с.34-38.
7. Benjamin E., Leibowitz A.B., Oropello J. et al. (1992) Systemic hypoxic and inflammatory syndrome: An alternative designation for 'sepsis' syndrome. //Crit.Care Med., 20: 680— 683
8. Murray D R., Prabhu S.D., Chandrasekar B. Chronic beta-adrenergic stimulation induces myocardial proinflammatory cytokine expression // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P.2338-2341.
9. Dutka DP., Elborn J.S., Delamere F., et al. Tumor necrosis factor-alfa in severe congestive cardiac failure. //Br.Heart J. 1993;70:141-143
10. Alain Tedgui, Ziad Mallat Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall //Circulation Research. 2001;88:877.
11. Ohkawa F., Ikeda U., Kanbe T. Effect of inflammatory cytokines on vascular tone // Cardiovasc. Res. — 1995. — Vol. 30. — P. 711-715.
12. Петров Р.В. Иммунология. — М.: Медицина, 1982. — 368с.
13. Immunology and Inflammation. Basic mechanisms and clinical conseq-nences. / Ed. Sigal L.H., Ron Y. — 1994. — Mc Graw-Hill Inc. — USA. — 800 p.
14. Парфенова Г.А., Чернядыва И.Ф., Ситина В.К. Средние молекулы — маркер эндогенной интоксикации //Врач. дело. — 1987. - №7. — с.8 — 9.
15. Дубинина Е.Е., Бурмистрова Р.О., Хадив Д.А., Поротов И.Г., «Окислительная модификация белка
сыворотки крови человека и методы ее определения». Вопросы мед. химии, 1996, т.41, 61 с.24-26.
16. Петрович М.Л., Данилович М.И. Статистическое оценивание и проверка гипотез на ЭВМ: математическое обеспечение прикладной статистики — М.: Наука, 1988. — 410 с.
17. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. // N. Engl. J. Med. — 1990. —Vol. 323. —P. 236—241.
18. ARC, an inhibitor of apoptosis expressed in sceletal muscle and heart that interacts selectively with caspases / Koseki T., Inohara N., Cnen S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. —
Vol. 95. — P. 5156-5160.
19. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М.:ОО-О"Медицинское информационное аген-ство", 2003. — 604с.
20. Dinarello Ch.A. // Blood. — 1991. — Vol. 77. — № 8. — P. 1627— 1652.
21. Гомес Л.А., Ярцев М.Н. //Иммунология. — 1995. — № 4. — С.53— 58.
22. Поскребышева А.С., Гриневич В.В., СмуроваЮ.В. Нейроиммуноэн-докринные взаимодействия в патогенезе хронической сердечной недостаточности // Успехи физиологических наук. — 2003. — Т.34. - №3. — С.3-20.
Роль воспаления в первичных и вторичных механизмах патогенеза хронической сердечной недостаточности
О.С. Шевченко
Цель исследования — определить вклад воспалительных процессов в тяжесть ХСН, и выделить иммунологические реакции играющие роль в механизмах развития и прогрессирования ХСН.
Выявлено, что в нарастании тяжести ХСН доминирующим является вариант иммунного, а не асептического воспаления. При этом наблюдается преобладание гранулоцитов над агранулоцитами.
Установлено, что активация клеточных иммунных реакций, степень нарушения метаболизма окисленных белков и МСМ в большей степени связаны с развитием ХСН, активность цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 — зависит приблизительно в одинаковой степени от первичных и вторичных, а ФНО — от вторичных механизмов патогенеза ХСН.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, индексы крови, ци-токины, пероксидация белков, молекулы средней массы.
Role of an inflammation in initial and secondary mechanisms pathogenesis chronic heart failure
O.S. Shevchenko
The aim of research was the study role of inflammatory processes to weight HF and allocated role immunologic reactions in mechanisms of development and progressing CHF.
The main role in increased of CHF weight is dominating the immune inflammations instead of aseptic inflammations. Thus prevalence granulocytes above agranulocytes are observed. It is established, that activation of cellular immune reactions, the infringement metabolism of a protein oxidized and MMM in the greater degree are connected to development CHF; IL-1 and IL-6 activity - depends approximately to the same extent from initial and secondary, and TNF - on secondary mechanisms pathogenesis CHF.
Key words: chronic heart failure, indexes of blood, cytokines, protein peroxidations, molecule middle mass.
