CC BY
243
Медицинская иммунология 2000, Т. 2, № 4, стр 369-375 © 2000, СПб РО РА АКИ
Обзоры
РОЛЬ цитокинов В ПАТОГЕНЕЗЕ ПНЕВМОНИЙ
Маркелова Е.В., Просекова Е.В., Недобыльский О.В.
Владивостокский Государственный медицинский университет
Резюме. В последние десятилетия открытие цитокинов и их регулирующей роли в иммунном ответе определили приоритеты их исследования при различных патологических процессах. В представленном обзоре обобщены данные о многоплановой роли цитокинов при острой патологии легких: прямом и опосредованном действии на возбудителей пневмонии; регуляции формы специфического иммунного ответа; их роли в качестве посредников повреждающего действия на ткань легкого. Показана диагностическая и прогностическая значимость уровня цитокинов в сыворотке крови, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, супернатантах культур клеток крови в зависимости от природы этиологического фактора, тяжести и распространенности патологического процесса.
Ключевые слова: цитокины, пневмония.
Markelova E. V., Prosekova E. V.,Nedobylskiy 0. V.
THE ROLE OF CYTOKINES IN PNEUMONIA PATHOGENESIS.
Abstract.The discovery of cytokines and of their regulating role in immune response has promoted the researches into cytokine role in different pathological states. In this review we summarize the data on cytokines multifunctional role in acute injury. We discuss direct and indirect influences of cytokines on pneumonia pathogens, specific immune response type regulation, the role of cytokines as mediators of lung tissue injury. The data shows diagnostic and prognostic importance of cytokine level measurement in blood serum, bronchoalveolar lavage fluid, and blood cells culture supernatants, concerning etiologic factors, injury conditions and severity of pathological process. (Med.Immunol., 2000, vol.2, N4, pp 369-375)
Развитие клинической пульмонологии, ее поступательное движение ко все более глубокому познанию сущностей болезней зависят от успехов морфологии, физиологии, иммунологии. Фундаментальные науки, обеспечивая полноту знаний о структуре и функции легких, создают реальные предпосылки для понимания исчерпывающего патогенеза заболеваний дыхательной системы [7].
В развитии респираторного ргнфекционного процесса существенную роль играет состояние защитных свойств слизистых верхних дыхательных путей. Механизмы резистентности в первую очередь обеспечиваются клеточными факторами: макрофагами, нейтрофилами и лимфоцитами, взаимодействие которых осуществляется посредством цитокинов.
В последние десятилетия открытие цитокинов и их регулирующей роли в иммунном ответе определили приоритеты их исследования при различных
Адрес для переписки:
Маркелова Елена Владимировна, доцент кафедры патфизиологии Владивостокский государственный медицинский университет, 690600, г. Владивосток, пр. Острякова, д. 2. Тел.: 42-74-50
патологических процессах. Свойства цитокинов и функционирование цитокиновой сети подробно описаны в публикациях последних лет [2, 10, 16, 21, 32,
46, 68], среди которых значительное место занимают исследования роли цитокинов при болезнях органов дыхания [3, 12, 39, 56, 65, 66]. Цитокины вовлекаются в инфекционно-воспалительный процесс на уровне собственно иммунных механизмов и эф-фекторного звена, во многом определяя направление, тяжесть и исход патологического процесса.
Спектр и уровень синтезируемых цитокинов связаны с природой этиологического фактора, тяжестью и распространенностью патологического процесса.
Роль цитокинов в защите от возбудителей пневмонии
Рядом исследователей убедительно доказано, что цитокины могут оказывать прямое и опосредованное бактерицидное действие [53,56]. В частности, ТИБа оказывает подавляющее действие на рост стафилококков или нейтрализует их бактериальные токсины [11]. П.Г.Иазаров [8] установил, что ТЫРа и
IFNy обладают токсин-связывающей активностью в отношении иорообразующих экзотоксинов грампо-ложительных бактерий - стрептолизина О и тета-нолизина. Механизм их ингибирующего эффекта автор объясняет возникновением электростатических и гидрофобных контактов, обеспечиваемых со стороны цитокинов группами отрицательно заряженных и неполярных аминокислот.
D.P.O'Brien с соавторами [56], изучая патогенетическую роль цитокинов при пневмонии, вызванной грамотрицательной бактериальной флорой в эксперименте на мышах, доказали, что TNFa является решающим компонентом защиты, эта роль TNFa опосредуется через рецептор р55 на клетках-мишенях [56].
В другом эксперименте установлено, что TNFa и IFNy обладают защитным эффектом при пневмониях, этиологическим фактором которых является ле-гионелла [59].
Одним из примеров опосредованного влияния цитокинов в усилении антибактериальной защиты является то, что они служат мощными стимуляторами синтеза IL-12 макрофагами, который в свою очередь вызывает активацию лимфоцитов. При этом естественные киллеры продуцируют IFNy, а Т-клет-ки дифференцируются в Thl-клетки, также продуцирующие IFNy и усиливающие воспалительную реакцию с участием макрофагов [20,37]. Для продукции IFNy NK-клетками достаточно одного сигнала: активация IL-2 или IL-12 [19]. IL-12 костимулирует пролиферацию активированных антигеном Thl и продукцию ими IFNy, который оказывает активирующее воздействие на макрофаги, усиливая продукцию IL-12 и супрессируя продукцию IL-10 [24,30,44]. Для индукции синтеза IFNy Thl необходимо два сигнала: контакт с макрофагами через адгезионные молекулы и действие цитокинов: IL-12, TNFa, IFNp. Th2 не способны ответить активацией на действие IL-12 [25]. В работе S.Anderson с соавторами [34] установлено, что IL-12 активирует Thl-клетки с повышением уровней мРНК TNFy и TNFa в легких и клетки дыхательных путей секретируют IFNy. С. Вопа с соавторами [32] зафиксировали у больных с пониженной продукцией IL-12 повышенную частоту вторичных пневмоний. M.J.Greenberger с соавторами отметили заметную роль эндогенного IL-12 в антибактериальной защите при интратрахеальном заражении Klebsiella pneumonia [41]. Протективные эффекты IL-12 при инфекциях обусловлены IFNy зависимыми механизмами: усиленной продукцией оксида азота и Т-клеточной инфильтрацией, стимуляцией цито-токсической активности [19,30,32]. М. Kobayashi с соавторами [50], изучая действие IFNy и IL-4 на пролиферацию эпителиальных клеток бронхов, установили, что IFNy вовлекается в процесс репарации эпителия слизистой дыхательных путей при повреждении легких. Функциональным дублером и синерги-
стом И.-12 является П^-18 [19, 33, 35]. Отсюда вытекает, что тяжесть течения и прогноз многих респираторных заболеваний зависит от способности возбудителя или его токсинов индуцировать синтез Ш-
12, Ш-18 иПТСу.
Активированные цитокинами и бактериальными эндотоксинами альвеолярные макрофаги усиливают синтез индуцированной N0 синтетазы и, соответственно, секрецию N0 [57, 71]. Синтез N0 увеличивается за счет активации индуцированной изоформы N08 и в других клетках, имеющихся в легких, включая нейтрофилы, тучные клетки, гладкие миоциты, эпителиальные клетки и эндотелиальные [9, 28, 42]. Это происходит под влиянием воспалительных цитокинов, эндотоксинов (липо-полисахаридов), вероятно, через активацию транскрипции ядерного фактора ОТ-кВ [26, 43, 63, 71]. Продуцируемый в результате активации, индуцированной N05, оксид азота прежде всего предназначен для неспецифической защиты организма и имеет антимикробную активность против широкого спектра патогенов [7, 57]. Выделяемый макрофагами, N0 быстро проникает в бактерии, грибы, где ингибирует три жизненно важные группы ферментов: Н-электротранспортирующие, цикла Кребса и синтеза ДНК. N0 вовлекается в защиту организма на последних этапах иммунного ответа и образно рассматривается как “карающий меч” иммунной системы [5]. Однако оксид азота, накапливаясь в клетке в неадекватно большом количестве, может вызывать повреждение ДНК [7]. Считается, что таким образом N0 участвует в цито-токсическом эффекте при воспалительных заболеваниях легких [9, 67].
Цитокины в качестве посредников повреждающего действия возбудителей пневмонии
Как оказалось, действие цитокинов на бактерии неоднозначно. Так, П^-2 оказывает стимулирующее действие на стафилококки [11], П^-1(3 дозозависимо стимулирует размножение З.аигеткАапеюЬааегярр., Ш-6 активирует рост Ps.aeruginose [68], ЕЬ-10 усиливает рост легионеллы пневмонии в альвеолярных макрофагах [59]. С другой стороны, инфекционные агенты сами могут вызывать дефекты цитокиновой сети. Так, геном вируса Эпштейна-Барр кодирует белок с выраженной гомологией с П^-Ю - уП^-10, который проявляет многие его супрессивные свойства, в частности, супрессирует ТЫ - эффекторные функции [16, 18]. Инфицированные ШЪ\М Т-лимфоциты усиленно продуцируют Тврр, обладающий иммуносупрес-сивными свойствами, угнетающий пролиферацию Т и В лимфоцитов [16,36], следовательно, нарушающий специфический иммунный ответ.
Достаточно много подтверждений патогенетической роли цитокинов при повреждении легких. Так, N.Boechringer с соавторами [31], подтверждая, что TNFa играет ключевую роль в остром воспалении, считают, что он может приводить к разным формам легочного повреждения. C.Kampf с соавторами [48] в своем исследовании действия провоспалительных цитокинов - TNFa, IL-1(3, IFNy на нормальные эпителиальные клетки бронхов человека установили, что TNFa и IFNy и, в меньшей степени, IL-1 (3 могут вызывать повреждения митохондрий и десмосом, снижать уровень окисления глюкозы, увеличивать содержание внутриклеточного Na+/K+, аккумуляцию N0, индуцировать некроз и апоптоз эндотелиальных клеток, что может приводить к шеддингу эпителия при повреждении легких. А в работе P.Bingisser с соавторами [29] убедительно доказано, что обработка липополисахаридом (LPS) приводила к четырехкратному увеличению гибели альвеолярных макрофагов. Они считают, что LPS индуцированный апоптоз макрофагов опосредован IFNy и снижается под действием IL-4, IL-10, TGFfl
В целом ряде работ [1,4,10,21,38] подтверждена способность IFNy и TNFa индуцировать экспрессию CD54/ICAM-1 на эндотелиальных клетках человека. Эти два провоспалительных цитокина являются выраженными синергистами в активирующем действии па экспрессию молекул ICAM-1 на эндотелиальных клетках. В то же время J.Melrose с соавторами [54] показали, что IFNy модулирует индукцию экспрессии Е- и Р-селектипа на эндотелиальных клетках. Молекулы адгезии, к которым прикрепляются лейкоциты и тромбоциты, способствуют прикреплению клеток к эндотелию и агрегации частиц фибрина. При воспалении эти процессы вносят свой вклад в нарушение капиллярного кровотока, увеличивают проницаемость капилляров, индуцируют локальный отек тканей. Замедлению капиллярного кровотока способствует активация N0, который вызывает дилатацию артериол, что способствует выходу клеток в очаг воспаления. Последний процесс контролируется хсмокинами [13,32,52,66]. Многие исследователи утверждают, что IL-8 является одним из наиболее важных цитокинов в патофизиологии острых легочных повреждений, усиливающим воспалительный каскад [19, 37, 45, 53].
При вирусных поражениях легких индикаторами острого инфекционного процесса могут служить IFNy или IFNa [36, 46].
Однако, как показано при других заболеваниях [2,17,21,68], важен не сам факт повышения или снижения уровня цитокинов, а соотношение оппозит-ных пулов молекул, то есть провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. IL-10, впервые идентифицированный как продукт Th2, клона лимфоцитов, также продуцируется моноцитами/макрофагами. Он способен ингибировать цитокиновый
синтез и экспрессию поверхностных молекул, регулировать воспаление, уменьшая его [16,31,64]. В экспериментальной работе показано, что при пневмонии, вызванной пневмококком, повышение уровня в клетках легких ТОТа и №N7 оказывает защитное действие, а 1Ь-10 ослабляет местный воспалительный ответ в легких и препятствует эффективному обезвреживанию инфекции, уменьшая выживаемость животных в эксперименте [69,72]. Подобные результаты получены и Р.МЛашеп с соавторами [45].
Возможные негативные последствия повышения уровня сывороточного 1Ь-10 С.БасЬБе с соавторами [64] связывают со снижением экспрессии НЬА БИ антигенов на мембране моноцитов, что, как известно, нарушает процессы иммунологического распознавания.
В исследовании К.Кашакапи с соавторами также установлено, что 1Ь-4 ослабляет устойчивость организма к криптококковой инфекции, тогда как 1Ь-12, 1Р-18 оказывают защитный эффект при этой инфекции, который опосредуется синтезом 1РНу [65] .
Диагностическая и прогностическая значимость определения уровней цитокинов при пневмонии
Нет единого мнения, какие из цитокинов играют основную патогенетическую роль в развитии пневмонии, в том числе, в зависимости от этиологии последней. В работе Я.РегепЬоош с соавторами [60] показано, что у ВИЧ-серонегативных пациентов с пнев-моцпстпой пневмонией в острый период заболевания к бронхоальвеолярной лаважной жидкости определяется повышенный уровень Т№а, при этом в сыворотке крови повышается уровень противовоспалительных цитокинов - 1Ь-1ЯА, Т№аЯА. Высокая концентрация Т№а определяет формирование бронхообструктивного синдрома [15] и способствует неблагоприятному течению патологического процесса [14].
В то время как в бронхоальвеолярной жидкости ВИЧ-серопозитивных больных при пневмонии, вызванной пиевмоцистами, по данным тех же авторов [61] был значительно повышен уровень 1Ь-1)3, в плазме повышался уровень 1Ь-ША. В культуре цельной крови в ответ па стимуляцию ЬРБ выработка 1Ь-1, 1Ь-6 была снижена у больных пневмоцистной пневмонией [60, 61]. Таким образом, иммунокомпетент-ные клетки больных пневмоцистной пневмонией не способны быстро отвечать на дополнительную антигенную стимуляцию увеличенным синтезом цитокинов, что свидетельствует о снижении резервных возможностей этих пациентов.
Данные У.Соп с соавторами [40] показывают, что в остром периоде внутрибольничной пневмонии в сыворотке крови повышены уровни в-СЗР, СМ-СБР,
IL-1|3, TNFa, IL-8, MIP по сравнению со стадией выздоровления. Однако ими не обнаружено связи между концентрацией цитокинов в сыворотке и клиническим исходом. В то же время достоверно была повышена способность мононуклеаров крови продуцировать эти цитокины в ответ на стимуляцию LPS in vitro у молодых людей, но у лиц старше 60 лет эта активность была снижена [40, 62]. G.Zissel с соавторами [73] также показали, что функциональная активность альвеолярных макрофагов у пожилых людей снижается, что может способствовать повышению риска у них легочной инфекции. Но в работе L.O'Mahony с соавторами [58] у пожилых людей, напротив, методом проточной цитометрии определен увеличенный уровень IL-6 и TNFa в CD3+ (Т-лимфоцитах) и незначительное повышение IL-1[3, IL-6, TNFa в CD14+ (моноциты) клетках, что, как считают авторы, может отражать особенности воспалительных процессов у лиц старшего возраста.
- Интересное исследование было проведено Е. Arva с соавторами [25]. Они воздействовали на мононук-леары периферической крови здоровых людей убитыми St.pneumoniae с целыо изучить кинетику секреции цитокинов и экспрессии на лимфоцитах активационных маркеров. Ими установлено, что TNFa, IL-1 (3, IL-8, IL-10, TNF|3 достигали максимального уровня через 24 часа, а IL-6, IL-8, TNFa, IFNy оставались повышенными даже через неделю. Также было выявлено повышение экспрессии активационных маркеров на Т-лимфоцитах: CD25 и HLA-DR, что характеризует стадийность процесса активации клеток в ходе экспериментально - моделированного инфекционного ответа мононуклеарными клетками человека на St.pneumoniae, являющегося основным возбудителем внебольничной пневмонии.
M.Eboriadou с соавторами [39] отмечают, что цитокины регулируют иммунные процессы и влияют на исход болезни. Исследуя концентрацию сывороточных IL-6, 8,12 у детей с внебольничной пневмонией, они зарегистрировали резкое увеличение их уровня на 3, 5, 10 дин болезни. Динамика уровня этих цитокинов была информативна для оценки эффективности лечения и прогнозирования исхода болезни.
T.Welte с соавторами [70] также считают, что цитокины участвуют в воспалительных легочных заболеваниях, но их патогенная роль и диагностическая значимость их содержания в бронхолегочном лава-же противоречивы. Авторы установили, что альвеолярные макрофаги являются главными продуцентами IL-8 в легких, а пневмонии характеризуются резким повышением синтеза и секреции провоспали-тельных цитокинов IL-8, IL-6 и TNF(3 в альвеолярном пространстве. Уровни последних при пневмонии значительно выше таковых при хронических обструктивных заболеваниях легких. Напротив, продукция альвеолярными макрофагами цитокина с противовоспалительной активностью - IL-10 повы-
шена у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. В то время как различия в уровнях IL-12 и IL-15, синтезируемых альвеолярными макрофагами при пневмонии и хронических обструктивных заболеваниях легких, были незначительны [70].
Т.L.Noah с соавторами [55] предполагают, что цитокины играют неоднозначную патогенетическую роль при различных вирусных поражениях органов дыхания. В своей работе они не нашли подтверждения выработки IL-6 и IL-8 эпителиальными клетками или альвеолярными макрофагами в патогенезе воспаления, ассоциированного с аденовирусной инфекцией. Тогда как при заражении респираторным синтициальным вирусом продукция этих цитокинов существенно возрастает [55]. При этом респиратор-но-синцитиальный вирус может индуцировать продукцию и секрецию цитокинов Th2 типа - IL-4, 5,
13, которые привлекают эозинофилы в ткань легких [47].
Заслуживает внимания работа J.N. Allen с соавторами [23], они изучали острые эозинофильные пневмонии. Авторами было установлено, что при этой группе заболеваний, в отличие от инфекционного воспаления и острого респираторного дистресс-син-дрома, в бронхоальвеолярпой лаважной жидкости обнаружено повышение IL-5 и IL-1RA.
Таким образом, цитокины запускают последовательную цепь реакций, выражающихся в нарушении микроциркуляции, возникновении тканевой гипоксии, альвеолярного и интерстициального отека, повреждении метаболической функции легких. Следует отметить, что, несмотря на интенсивные исследования процесса острого повреждения легких при пневмонии, до настоящего времени остаётся неясной роль различных цитокинов в его генезе, окончательно не решены вопросы идентификации наиболее интегральных маркеров развития патологического процесса в легких, также нет четко определенных прогностически значимых критериев. Считаем, что исследование цитокинов, продуцируемых иммуно-компетентными и другими клетками, имеет важное значение в плане интерпретации нарушений функциональной состоятельности иммунной системы организма, оценки степени тяжести, прогноза течения и исхода пневмоний, а также мониторинга эффективности проводимой терапии.
Список литературы
1. Александров А.В., Джексон А.М., Румянцев А. Г. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM. // Иммунология. - 1997. -№1. - С.4-11.
2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. - СПб.: Гиппократ, 1992.-255с.
3. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Борисова А.М., Голубева Н.М., Ханухова Л.М. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1998. - Т.126, №10.
- С.440-443.
4. Кузнецова С.А., Косицкая Л.С., Соколов Д.И., Фрейдлин И.С., Полосухина Е.Р., Барышников АЛО. Использование иммуноферментного анализа для оценки экспрессии адгезионных молекул на эндотелиальных клетках. // Медицинская иммунология. -1999. -Т.1, №5. - С.71-74.
5. Малышев И.Ю., Манухин Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. - 1998. - Т.63. -С.992-1006.
6. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. -М.: Медицина, 1988. - 253 с.
7. Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. - М.: Наука, 1998. - 336 с.
8. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов. // Иммунология. - 1998. - №6. - С. 19.
9. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций. //Тер. архив. - 1997. - №3. - С.68-73.
10. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях. // Иммунология. - 1996. -№1. - С.3-6.
11. Потапнев М.П. Цптокиновая сеть пейтрофи-лов при воспалении. //Иммунология. - 1995. - №4. -С.34-40.
12. Путов Н.В., Симбирцев С.А. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии.// Вестн. РАМН. - 1998. - №1. - С.34-38.
13. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хе-мокины. // Иммунология. - 1999. - №4. - С.9-14.
14. Славянская Т.А., Мачарадзе Д.III., Чихладзе М.В., Сепиашвили Р.И. Реактивные оксигены и органы дыхания. // Int. J. Immunorehabil. - 1995. - №1. -
С.40-44.
15. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И., Вишняков М.Н., Чихладзе М.В. Иммунологический мониторинг больных хроническим бронхитом в динамике восстановительной иммунореабилитации. // Int. J. Immunorehabil. -1999. - №11. - С.70-79.
16. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции. // Иммунология. - 1998.-№1. - С.23-25.
17. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. -СПб.: Полисам, 1998.-110с.
18. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах. // Тихоокеанский мед. журнал. - 1999. - №3. - С. 13-19.
19. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 - ключевой цитокин иммунорегуляции. // Иммунология. - 1999.
- №4,- С.5-9. “
20. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков. // Вест. РАМН. - 1999. - №5. - с.28-32.
21. Ярилин А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии. // Иммунология. - 1997. - №5. - С.7-13.
22. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. // Медицинская иммунология. - 1999. - Т.1, №1-2. - С. 37-46.
23. Allen J.N., Liao Z.M., Wewers M.D., Altenberger E.A., Moore S.A., Allen E.D. Detection of IL-5 and IL-1 Receptor Antagonist in Bronchoalveolar Lavag Fluid in Acute Eosinophilic Pneumonia. II]. of Allergy and Clinical Immunol. - 1996. - Vol.97, N6. -P. 1366-1374.
24. Anderson S., Shires V.L., Wilson R.A., Mountford A.P. Formation of multinucleated giant cells in the mouse lung is the absence of interleukin-12. // Amer. J. of Respirat. Cells and Molec. Biol. - 1999. - Vol.20, N3. -P.371-378.
25. Arva E., Andersson B. Cytokine production after in vitro stimulation of adherent human peripheral blood mononuclear cells with streptococcus Pneumoniae and Haemophilius influenzae. // Eur. Resp. J. - 1998. - Vol. 12, Suppl 28.-P. 1792.
26. Barnes P.J. Cyclic nucleotides and phosphodiesterases and airway function. // Europ. Respirat. J. -1995,- N 8.- P.457-462.
27. Baughman R.P., Gunther K.L. Rashkin M.C., Keeton
D. A., Pattishall E.N. Changes in the Inflammatory Response of the Lung During Acute Respiratory-Distress Syndrome
- Prognostic Indicators. // Amer. J. of Respirat. and Critical Care Med. - 1996. - Vol.154, N1. - P.76-81.
28. Belvisi M.G., Barnes P.J., Larkin S. Nitric oxide synthase activity in elevated in inflammatory lung disease in humans. // Europ. J. Pharmacol. - 1995. - Vol.283, N1/
3,- P.255-258.
29. Bingisser P., Stey C., Weller М., Groscurth P., Russi
E. Apoptosis in Human Alveolar Macrophages Is Induced by endotoxin and is modulated by cytokines. // Amer. J. Res. Cell and Mol. Biol. - 1996. - Vol.15, N1. - P.64-70.
30. Biron Ch., Gazzinelly R. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome. // Current Opinion in Immunology. - 1995. - Vol.7. - P.485-496.
31. Boehringer N., Hagens G., Songeon F., Isler P., Nicod L.P. Differential regulation on tumor necrosing factor-alpha (TNF- alpha) and interleukin-10 (IL-10) secretion by protein kinase and phosphatase inhibitors in homam alveolar macrophages.//Europ. Cytokine Network. - 1999. - Vol.10, N2. - P.211-217.
32. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology (second Ed.): Harword Acad. Publ, Amsterdam, 1996. -406 p.
33. Cameron L.A., Taha R.A., Tsicopoulos A., Kurimoto М., Olivenstein R., Wallaert B., Minshall E.M., Hamid Q.A. Airway epithelium expresses interleukin-18. // Eutop. Respirat. J. - 1999. - Vol.14, N 3. - P. 553-559.
34. Cummings C.J., Martin T.R., Frevert C.W., Quan J.M., Wong V.A., Mongovin S.M., Hagen T.R., Steinberg K. P., Goodman R.B. Expression and function of the chemokine receptors CXCR1 and CXCR2 in sepsis. // J. of Immunol. - 1999. - Vol. 164,N4. - P. 2341-2346.
35. Dinarello C.A. IL-18: a T-Hl-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family. // J. of Allergy and Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103, N1. - P. 11-24.
36. DiPiro J.T. Cytokine networks with infections: mycobacterial infections, leishmaniasis, human immunodeficiency virus infection, and sepsis. // Pharmacotherapy. - 1997. - Vol. 17, N2. - P. 205-223.
37. Doherty T.M. T-cell regulation of macrophage function. // Current Opinion in Immunology. - 1995. -Vol.7. - P.400-404.
38. Doukas J., Pober J.S. IFN-y enhances endothelial activation induced by tumor necrosis factor but not IL-1. // J. Immunol. - 1990. - Vol. 145, N6. - P. 1727-1733.
39. Eboriadou M., Hatzistilianou, Haidopoulou K., Zarvali A., Agouridaki C., Tsavdaridou V., Varlamis G. Serum levels of IL-6,11-8 and IL-12 cytokines in children with pneumonia.// Europ. Resp. J. - 1998.-Vol. 12, N28 -P.1365.
40. Gon Y., Hashimoto S., Hayashi S., Koura T., Matsumoto K., Horie T. Concentration of Cytokines by Peripheral-Blood Monocytes in the Elderly. // Clinical and Experimental Immunology. -1996. - Vol. 106, N1. - P. 120-126.
41. GreenbergerM.J., Kunkel S.L., StrieterR.M.,Lukacs N.W., Bramson J., Gauldie J., Graham F.L., Hitt M., Danforth J.M., Standiford T.J. IL-12 Gene-Terapy Protects Mice in Lethal Klebsiella Pneumonia. // J. of Immunol. -1996. - Vol. 157, N7. - P.3006-3012.
42. Gutierrez H.H., Pitt B.R., Schwarz M. Pulmonary alveolar epithelial inducible NO synthase gene expression: Regulation by inflammatory mediators. // Amer. J. Physiol.
- Lung Cell, and Mol. Physiol. -1995. N3,- P.L501-L508.
43. Hill G.E., Taylor J. A., Robbins R.A. Differing effects of aprotinin and epsilon-aminocaproic acid on cytokine-induced inducible nitric oxide synthase expression. // Ann. Thoracic Surgery. -1997. -Vol.63, N1,- P.74-77.
44. Isles P., deRochemonteix B.G., Songeon F., Boehringer N., Nicod L.P. Interleukin-12 production by human alveolar macrophages is controlled by the autocrine production of interleukin-10. // Amer. J. of Respirat. Cell and Mol. Biol.-1999. - Vol.20, N2. - P.270-278.
45. Jansen P.M., Vanderpouwkraan T.C.T.M., Dejong I.M., Vanmierlo G., Wijdenes J., Cdhang A. A., Aarden L.A., Taylor F.B., Hack C.E. Release of interleukin-12 in experimental Escherichia coli septic shock in Baboons-relation of plasma-levels of interleukin-10 and interferon-gamma. // Blood. - 1996. - Vol.87, N12. - P.5144-5151.
46. Janeway Ch.A., Travers P. Immunobiology. London: Current Biology Ltd, 1994. - 480 p.
47. Johnson T.R., Graham B.S. Secreted respiratory syncytial virus G glycoprotein induced interleukin-5 (IL-
5), IL-13, and eosinophilia by an IL-4-independent mechanism. // J. of Virology. - 1999. - Vol.73, N10. -P.8485-8495.
48. Kampf C., Relova A.J., Sandler S., Roomans G.M. Effect of TNF-alfa, TNF-gamma and IL-beta on normal Bronchial epitheleal cells.// Europ. Resp. J. - 1999. - Vol. 14, N1. - P.84-91.
49. Kawakami K., Qureshi M.H., Zhang T.T. Interleukin-4 weakens host resistance to pulmonary and disseminated crytococcal infection caused by combined treatment with interferon-gamma-inducing cytokines. // Cellular Immunology. - 1999. - Vol. 197, N1. - P.55-
61.
50. Kobayashi Masato, Niitsuma Tomoyuki, Hayashi Torhu, Tanaka Mitsuru, Takizawa Hajime. Interferon-y inhibits the growth of human bronchial epithelial cells independently of transforming growth factor-(3-l and nitric oxide (NO). // Biochem. and Biophys. Res. Commun. -1998. - Vol.244, N1. - P.126-130.
51. Liew F.Y., Cox F.F. Nonspecific resistanse mechanisms: The role of nitric oxide. // Immunol. Today. -1991. - N12. - A17-A21.
52. Mannan M., Sooranna S.R., Nel M.R., Soni N. Dopamine-3 and dopexamine inhibit lipopolysacharide-induced P-selectin expression in isolated neutrophils. // Intens. Care Med. - 1998. - Vol.24, Suppl.l. - P.20.
53. Meduri G.U., Kanangat S., Stefan J., Tolley E., Schaberg D. Cytokines IL-1 beta, IL-6 and TNF-alfa enhance in vitro growth of bacteria. // Amer. J. of Respirat. and Crit. Care Medicine. - 1999. - Vol.160, N3. - P.961-967.
54. Melrose J., Tsurushita N., Liu G., Berg E.L. IFNy inhibits activation-induced expression of E- and P-selectin on endothelial cells. // J. Immunol. - 1998. - Vol.161. -P.2457-2464.
55. Noah T. L., Wortman I. A., Hu P. C., Leigh M.W., Boucher R.C. Cytokine Production by Cultured Human Bronchial Epithelial-Cells Infected with a Replication-Deficient Adenoviral Gene-Transfer Vector or Wild-Type Adenovirus Type-5. //Amer. J. of Respirat. Cell and Mol. Biol. -1996.-Vol.5, - P.417-424.
56. O'brien D. P., Briles D. E., Szalai A. H. Tumor necrosis factor alfa receptor 1 is important for survival from Streptococcus pneumoniae infections.// Infection and Immunity. - 1999. - Vol.67, N2. - P.595-601.
57. Ogura H., Cioffi W.G., Offner P.J. Effect of inhaled nitric oxide on pulmonary function after sepsis in a swine model. // Surgery. -1994. -Vol.166, N2. - P.313-321.
58. O'Mahony L., Holland J., Jackson J.Feighery C.,
Hannessy T.P.J., Mealy K. Quantitative intracellular cytokine measurement: Age-related change in
proinflammatory cytocine production. // Clin, and Exp. Immunol. - 1998. - Vol.113, N2. - P.213-219.
59. Park D.R., Sterrett S.J. IL-10 enhances the growth of legionella-pneumophila in human mononuclear phagocytes and reverses the protective effect of IFN-gamma-differential responses of blood monocytes and
alveolar macrophages. // J. of Immunol. - 1996. -Vol.157, N6. - P.2528-2538.
60. Perenboom R.M., Vanschijndel A.C.H.W., Beckers P., Sauerwein R., Vanhamersvelt H.W., Festen J., Gallati
H., Vandermeer J.W.M. Cytokine Profiles in Bronchoalveolar Lavage Fluid and Blood in HIV -Seronegative Patients with Pneumocystic-Carinii Pneumonia. // Europ. J. of Clin. Investigation. - 1996. -Vol.26, N2. - P.159-166.
61. Perenboom R.M., Sauerwein R.W., Beckers P., Sauerwein R., Vanhamersvelt H.W., Festen I., Gallati H., Vandermeer J.W.M. Cytokine profiles in Bronchoalveolar Lavage Fluid and Blood in HIV - Seropositive Patients with Pneumocystic-Carinii Pneumonia. // Clin. Invest. - 1997. -Vol. 27, N4. - P.333-339.
62. Ponglertnapagorn P., Oishi K., Iwagaki A., Sonoda
F., Watanabe K., Nagatake T., Matsushima K., Matsumoto K. Airway Interleukin-8 in Elderly patients with Bacterial Lower Respiratory-Tract Infections. // Microbiology and Immunology. - 1996. - Vol.40, N2. - P.177-182.
63. Robbins R.A., Barnes P.J., Spingall D.R. Expression of inducible nitric oxide synthase in human bronchial epithelial cells. //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994.
- Vol.203.- P.209-218.
64. Sachse C., Prigge M., Cramer G., Pallua N., Henkel
E. Association between reduced human leukocyte antigen (HLA)-DR expression on blood monocytes and increased plasma level of interleukin-10 in patients with severe burns. // Clin. Chem. Laborat. Med. - 1999. - Vol.37, N3. - P. 193-198.
65. Schutte H., Lohmeyer J., Rosseau S., Ziegler S., Siebert C., Kielisch H. Bronchoalveolar and Systemic Cytokine Profile in Patients with ARDS, Severe Pneumonia
and Cardiogenic Pulmonary-Edema. // Europ. Respirat. J. -1996. - Vol.9, N9. - P.1858-1867.
66. Standiford T.J., Kunkel S.L., Greenberger M.J., Laichalk L.L., Strieter R.M. Expression and Regulation of Chemokines in Bacterial Pneumonia. // J. of leukocyte biology. - 1996,- Vol. 59, N1. - P. 24-28.
67. Stewart A.G., Tomlinson P.R., Fernandes D.J. Tumor-necrosis-factor-alpha modulates mitogenic responses of human cultured airway smooth muscle. // Amer. J. Respirat. Cell. And Mol. Biol. -1995. -Vol. 12,N
1. - P. 110-119.
68. Thomson A. (Ed.) The Cytokine Handbook. London: Acad. Press., 1992. -418 p.
69. Vanderpoll Т., Marchant A., Keogh C.B., Goldman М., Lowry S.F. Interleukin-10 Impairs Host-Defense in Murine Pneumococcal Pneumonia. // J. Infectious Diseases.
- 1996. - Vol.174, N5. - P. 994-1000.
70. Welte Т., Wiesner O., Reinhold D., Ansorge S., Buehlingg F. Cytokine profiles in alveolar macrophages of patients with ILD, COPD and acute pneumonia. // Europ. Respirat. J. - 1998. Vol. 12, N28. - P.2088.
71. Xie Q.W., Kashiwarbara Y., Nathan C. Role of Transcription factor NF-kB/Rel in induction of nitric oxide synthase. // J. Biol. Chem. -1994. - Vol.269. - P.4705-4708.
72. Yang X., Hayglass K.T., Brunham R.C. Genetically-determined differences in IL-10 and IFN-gamma responses correlate with clearance of chlamydia-trachomatis mouse pneumonitis infection. // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156, N11. - P.4338-4344.
73. Zissel G., Schlaak М., MullerQurnheim J. Age-related decrease in accessory cell function of human alveolar macrophages. // J. of Investigative Medicine. - 1999. -Vol.47, N1. - P.51-56.
поступила в редакцию 25.09.2000 отправлена на доработку 10.10.2000 принята к печати 08.11.2000
