CC BY
22DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000070 © Коллектив авторов, 2019
Роль транслокаций с участием локусов генов c-MYC/8q24, BCL2/18q21 и/или BCL6/3q27 у больных фолликулярной лимфомой. Ретроспективный анализ данных одноцентрового исследования
А.Е. Мисюрина1, С.К. Кравченко1, А.М. Ковригина1, А.У. Магомедова1, Л.В. Пластинина1, Т.Н. Обухова1, А.В. Мисюрин2, В.А. Мисюрин2, Л.А. Гребенюк1, Ф.Э. Бабаева1, Е.А. Барях3, А.И. Воробьев1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
3Городская клиническая больница №52, Москва, Россия
Резюме
Цель работы: сопоставить клинические характеристики и результаты терапии больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) с транслокациями с участием локусов генов c-MYC/8q24, BCL2/18q21 и/или BCL6/3q27 и больных В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности [high-grade B-cell lymphoma (HGBL)], double-hit (DH).
Материалы и методы. С 2004 по 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России наблюдались 12 больных с диагнозом HGBL DH и 6 больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6. Мы выполнили сравнительный ретроспективный анализ клинических характеристик в обеих группах пациентов. В качестве первичных конечных точек оценена частота полных ремиссий (ПР) и прогрессирования заболевания (Прогр), в качестве вторичных - общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ). Результаты. У 5 больных с HGBL DH выявлены транслокации с участием локусов генов c-MYC/BCL6, у 7 - c-MYC/BCL2; у 2 с диагнозом ФЛ - c-MYC/BCL2, у 3 - c-MYC/BCL6, у 1 - c-MYC/BCL2/BCL6. Цитологический тип ФЛ представлен ФЛ ЗА с бластоидной морфологической картиной в 2 случаях, ФЛ 3В в 4 случаях, 3 из которых имели признаки гистологической трансформации. Больные HGBL DH и ФЛ не имели значимых различий по клиническим характеристикам. Так, большинство из них имели распространенную стадию заболевания, повышенную активность лактатдегидрогеназы, высокую частоту вовлечения экстранодальных областей и костного мозга. Уровень пролиферативной активности Ki-67 был значимо выше у больных HGBL DH (p<0,05). Больные HGBL DH получали терапию по протоколам R-BL-M-04, R-(DA)-EPOCH, CHOP-21±R, больные ФЛ - R-CHOP-21 или R-(DA)-EPOCH. Частота ПР у больных HGBL DH и ФЛ составляла 42 и 33% соответственно. Частота прогрессирования заболевания - 50% в обеих группах. Двухлетняя ОВ больных HGBL DH и ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 составила 50 и 42% соответственно, p=0,85; 2-летняя БСВ - 33% в обеих группах, p=0,8.
Заключение. Мы продемонстрировали агрессивно протекающий вариант ФЛ 3-го цитологического типа с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, который характеризовался столь же негативным прогнозом, как и HGBL DH.
Ключевые слова: HGBL DH, фолликулярная лимфома, транслокации с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, прогноз заболевания.
Для цитирования: Мисюрина А.Е., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Роль транслокаций с участием локусов генов c-MYC/8q24, BCL2/18q21 и/или BCL6/3q27 у больных фолликулярной лимфомой. Ретроспективный анализ данных одноцентрового исследования. Терапевтический архив. 2019; 91 (7): 52-62. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000070
The role of translocations involving c-MYC/8q24, BCL2/18q21 and/or BCL6/3q27 genes in patients with follicular lymphoma. Retrospective analysis of single-centre data
A.E. Misyurina1, S.K. Kravchenko1, A.M. Kovrigina1, A.U. Magomedova1, L.V. Plastinina1, T.N. Obukhova1, A.V. Misyurin2, V.A. Misyurin2, L.A. Grebenuk1, F.E. Babaeva1, E.A. Baryakh3, A.I. Vorobiev1
1National Research Center for Hematology, Moscow, Russia; 2Blokhin National Medical Cancer Research Center, Moscow, Russia; 3City Clinical Hospital №52, Moscow, Russia
Aim of the issue was to compare clinical characteristics and treatment results of patients with follicular lymphoma (FL) with translocations involving loci of c-MYC/8q24, BCL2/18q21 and/or BCL6/3q27 genes and patients with high-grade B-cell lymphoma [High-grade B-cell lymphoma (HGBL), double-hit (DH)].
Materials and methods. Since 2004 to 2017 years in National Research Center for Hematology 12 patients with high-grade B-cell lymphoma double-hit (HGBL DH) and 6 FL patients with translocations involving c-MYC and BCL2 and/or BCL6 had been treated. We performed a comparative analysis of clinical characterisctics in both groups. As primary endpoints was assessed frequency of complete remission (CR) or progressive disease (PD); as secondary endpoints - overall (OS) and event-free survival (EFS).
Results. 5 patients with HGBL DH had c-MYC/BCL6, 7 - c-MYC/BCL2 rearrangements; 2 patients with FL had c-MYC/BCL2, 3 - c-MYC/BCL6, 1 - c-MYC/BCL2/BCL6 rearrangements. FL was represented by grade 3A in 2, grade 3B - in 4 cases, 3 of them had large-cell transformation. In HGBL DH and FL patients had no significant differences in clinical characteristics. The majority of patients had a widespread tumour, increased LDH activity, high frequency of extranodal and bone marrow involvement. Ki-67 expression level was lower in patients with FL (p<0.05). Patients with HGBL DH were treated with R-BL-M-04, R-(DA)-EPOCH, CHOP-21±R, with FL - R-CHOP-21 or R-(DA)-EPOCH. Frequency of CR in HGBL DH and FL was 42% and 33%, respectively. Frequency of PD was 50% in both groups. Two-year OS of patients with HGBL DH and FL harbouring c-MYC, BCL2 and/or BCL6 rearrangements was 50% and 42% respectively, p=0.85. Two-year EFS was 33% in both groups, p=0.8. Conclusions. We presented highly aggressive variant of FL grade 3 harbouring c-MYC, BCL2 and/or BCL6 rearrangements that had similarly poor prognosis as patients with HGBL DH.
Keywords: HGBL DH, FL harbouring c-MYC, BCL2 and/or BCL6 rearrangements, prognosis.
For citation: Misyurina A.E., Kravchenko S.K., Kovrigina A.M., et al. The role of translocations involving c-MYC/8q24, BCL2/18q21 and/or BCL6/3q27 genes in patients with follicular lymphoma. Retrospective analysis of single-centre data. Therapeutic Archive. 2019; 91 (7): 52-62. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000070
Ауто-ТСК - трансплантация аутологичных стволовых клеток БСВ - бессобытийная выживаемость
ВКЛН - В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между ДВККЛ и ЛБ ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ДВККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома ИГХ - иммуногистохимическое исследование ЛБ - лимфома Беркитта ЛДГ - лактатдегидрогеназа ОВ - общая выживаемость ПР - полная ремиссия ЧР - частичная ремиссия
Термин "double-hit" (DH) первоначально использовался для того, чтобы выделить в одну категорию опухоли с транслокациями с участием локусов гена c-MYC, кодирующего мощный транскрипционный фактор, и других генов (BCL2, BCL6, CCND1) в повторяющихся точках разрыва [1, 2]. Несмотря на различные терапевтические подходы, DH лимфомы характеризуются плохим прогнозом. Общая выживаемость (ОВ) составляет менее 2 лет [1, 3-9]. Хромосомные поломки у больных DH лимфомами имеют негативное прогностическое значение, так как приводят к значительному ускорению пролиферативного потенциала опухолевых клеток и в то же время резистентности к апоп-тотической гибели [1, 10].
Транслокация с участием локуса гена c-MYC может встречаться в качестве вторичного онкогенного события и при других вариантах опухолей системы крови, таких как множественная миелома, мантийноклеточная лимфома, В-клеточный хронический лимфолейкоз [11-14] и фолликулярная лимфома (ФЛ) [15, 16]. Транслокация с участием локуса гена c-MYC может происходить либо метахронно с клинически очевидной фазой индолентной опухоли, либо
Сведения об авторах:
Кравченко Сергей Кириллович - к.м.н., зав. отд-нием интенсивной вы-сокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Ковригина Алла Михайловна - д.б.н., проф., зав. патологоанатомиче-ским отд-нием ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Магомедова Аминат Умарасхабовна - д.м.н., в.н.с. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Пластинина Любовь Васильевна - к.м.н., врач-гематолог консультативного гематологического отд-ния с дневным стационаром по проведению интенсивной высокодозной химиотерапии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Обухова Татьяна Никифоровна - к.м.н., зав. лаб. кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Мисюрин Андрей Витальевич - д.б.н., зав. лаб. рекомбинантных опухолевых антигенов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Мисюрин Всеволод Андреевич - к.б.н., с.н.с. лаб. экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
ГребенюкЛюбовь Алексеевна - лабораторный генетик лаб. кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Бабаева Фатима Эльшановна - врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Барях Елена Александровна - врач-гематолог отд-ния гематологии и интенсивной терапии ГКБ №52
Воробьев Андрей Иванович - акад. РАН, д.м.н., проф., главный н.с. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
ФЛ - фолликулярная лимфома Прогр - прогрессирование заболевания BCL2-R - транслокация с участием локуса гена BCL2 BCL6-R - транслокация с участием локуса гена BCL6 c-MYC-R - транслокация с участием локуса гена c-MYC FISH - fluorescence in situ hybridization - флюоресцентная гибридизация in situ
HGBL DH - high grade B-cell lymphoma double-hit - В-клеточная
лимфома высокой степени злокачественности
HGBL NOS - high grade B-cell lymphoma not otherwise specified -
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности неспе-
цифицированная
синхронно, к моменту клинической манифестации заболевания [1, 10, 17, 18].
Основные клинико-биологические особенности double-и triple-hit лимфом подробно охарактеризованы различными исследовательскими группами в период с 2008 по 2014 г. [1, 3-9, 19, 20].
Однако в данных работах группы больных были гетеро-генны и включали больных с амплификацией локусов генов c-MYC, BCL2/BCL6, больных с индолентными лимфомами (наиболее часто ФЛ), что привело к трудностям сравнительного анализа (табл. 1).
В пересмотренной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) классификации опухолей лимфоидной ткани 2017 г. лимфомы с различной гистологической картиной объединены в одну нозологическую форму В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности double-hit на основании факта выявления двух транслокаций с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, за исключением случаев, соответствующих критериям ФЛ или В-лимфо-бластной лимфомы [21]. Случаи с промежуточными морфологическими признаками между диффузной В-крупнокле-точной лимфомой (ДВККЛ) и лимфомой Беркитта (ЛБ) [В-клеточная лимфома неклассифицируемая (ВКЛН), занимающая промежуточное положение между ДВККЛ и ЛБ, согласно классификации ВОЗ 2017 г.] без указанных транслокаций в пересмотренной классификации отнесены в группу В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности неспецифицированной (HGBL NOS) на основании «промежуточного» профиля экспрессии генов [21-25].
В настоящий момент есть лишь небольшое число публикаций, оценивающих роль транслокаций с участием локусов генов c-MYC и BCL2/BCL6 у больных ФЛ [23]. Недостаточно изучены прогноз и тактика терапии больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2/BCL6.
Как указывалось ранее, в большинстве публикаций, посвященных DH лимфомам, до 20% больных исследуемой группы имели анамнез или текущий диагноз ФЛ [4, 8, 9, 26-31].
В 2012 г. S. Li и соавт. показали, что наличие ФЛ в анамнезе имеет тенденцию быть неблагоприятным прогностическим фактором у больных "double-hit" лимфомой с реаран-жировками генов с-MYC и BCL2 (трансформация ФЛ в HGBL DH). При сравнении 10 больных с анамнезом ФЛ и 39 больных с de novo DH лимфомой медиана ОВ у больных с анамнезом ФЛ составила 7,8 мес против 48 мес у больных de novo DH лимфомой (p=0,065). Однако при
Контактная информация:
Мисюрина Анна Евгеньевна - к.м.н., врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; e-mail: anna.lukina1@gmail.com
Таблица 1. Доля больных индолентными лимфомами в исследованиях, посвященных DH лимфомам
Исследовательская гуппа
Доля больных с анамнезом ФЛ (%) Доля больных с диагнозом ФЛ (%)
N.A. Johnson и соавт., 2009
N. Tomita и соавт., 2009
M. Snudrel и соавт., 2010
Y. Oki и соавт., 2014 A.M. Petrich и соавт., 2014
20/54 (37)
5/27 (19)
M.O. Pedersen и соавт., 2012, 2014 10/23 (44) Akyurek и соавт., 2012 Н/д
R. Kanagal-Shamamanna и соавт., 2012 4/9 (44)
14/129 (11) 67/311 (22)
1/54 (2)
18/27 (66); 2 случая композитной лимфомы (ФЛ 2-й цитологической градации + индо-лентная лимфома), 1 случай ФЛ 3А, 1 случай ФЛ 3В, 14 случаев индолентной лимфомы
5/20 (25); 3 - ФЛ цитологической градации 1-2, 2 - ФЛ с бластоидными морфологическими признаками
1/7 (14) ФЛ 3B с фокусами ДВККЛ
1/9 (11) ФЛ с бластоидными морфологическими признаками
7/129 (5) ФЛ+ ДВККЛ, 2/129 (2) - ФЛ 3-й цитологической градации
7 (2 )
Примечание. Здесь и далее: Н/д - нет данных.
многофакторном анализе данные различия не подтвердились [26]. R. Kanagal-Shamanna и соавт. в 2012 г. не выявили значимого влияния анамнеза ФЛ на ОВ у больных DH лимфомой (p=0,99) на небольшой когорте больных (22 больных: 7 с анамнезом индолентной лимфомы и 15 - без) [32].
Другими исследовательскими группами (A.M. Petrich и соавт. в 2014 г.; Y. Oki и соавт. в 2014 г.) также не выявлено значимых различий в ОВ и бессобытийной выживаемости (БСВ) у больных DH лимфомой в зависимости от анамнеза ФЛ [29, 30].
В 2016 г. S. Li и соавт. провели ретроспективный анализ 157 случаев MYC/BCL2 DH лимфомы [33]. У 108 больных заболевание выявлено de novo и у 49 больных зафиксирован анамнез ФЛ или другой В-клеточной лимфомы. Группы пациентов не различались по клинико-лабораторным характеристикам (p>0,05) [33]. Также не выявлено влияния анамнеза индолентной лимфомы на ОВ, возможно, вследствие того, что прогноз в обеих группах был одинаково неблагоприятный (2-летняя ОВ - 47%). Частота полной ремиссии (ПР) была ниже в группе больных с трансформацией зрело-клеточной лимфомы в сравнении со случаями de novo DH лимфом, однако данные различия не достигли статистической значимости - 33% против 48%, p=0,107. Достижение ПР на этапе индукции ремиссии и трансплантация аутоло-гичных стволовых клеток (ауто-ТСК) были независимыми факторами, связанными с лучшими результатами ОВ у больных DH лимфомой при многофакторном анализе. При стратификации роли ауто-ТСК у больных с ПР, частичной ремиссией (ЧР) или прогрессированием заболевания (Прогр) после индукционного этапа лечения, преимущества ауто-ТСК были очевидны только у больных с ЧР или с Прогр после терапии первой линии (p=0,003 и p=0,09 соответственно), но не у больных с ПР (p=0,963). Авторы указывают, что лишь части больным удалось достичь ПР перед ауто-ТСК. Таким образом, прогноз заболевания у больных de novo DH c-MYC/BCL2 лимфомой и имеющих анамнез ФЛ был одинаково неблагоприятный [33].
Интересно, что выявление транслокаций с участием локусов генов c-MYC и BCL2 у больных de novo ФЛ является очень редким событием и встречается в 2-8% случаев ФЛ, отчасти ввиду того, что данное исследование не предусмотрено стандартным объемом диагностических мероприятий для больных ФЛ [34, 35]. Большинство публикаций относятся к описанию клинических случаев. Клиническое тече-
ние в этих описаниях варьировало от индолентного до крайне агрессивного (обзор опубликованных данных представлен в табл. 2) [26, 34, 36-38]. Однако системный анализ 1992-2009 гг. представляет собой трудность вследствие устаревших к настоящему времени терапевтических подходов, недостаточной информации о пролиферативной активности клеток ФЛ.
В 2009 г. L. Christie и соавт. описали 7 случаев ФЛ 1-2-й цитологической градации с транслокациями с участием ло-кусов генов c-MYC и BCL2. У двух больных отмечено индо-лентное течение заболевания, низкий индекс пролифератив-ной активности. В одном случае достигнута ремиссия на фоне иммунотерапии ритуксимабом. Однако 5 пациентов погибли в течение 5 лет после установления диагноза [34, 35, 37-39].
В 2016 г. Y. Miao и соавт. описали 7 случаев ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2 [40]. У большинства больных диагностирована ФЛ 2-й цитологической градации с участками ФЛ 3А и фокусами высокой пролиферативной активности. В одном случае у больного ФЛ 3А/3В цитологической градации индекс пролиферативной активности составлял 90%. Главной характеристикой этой группы больных была распространенная стадия заболевания. Несмотря на морфологические признаки индолент-ной лимфомы, заболевание характеризовалось агрессивным клиническим течением. Двое больных были резистентны к терапии R-CHOP-21, один погиб от осложнений после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Терапия по программе R-EPOCH была успешна во всех случаях: 4/4 достигли ПР [40]. Это соотносится с наблюдениями P. Vafaii и соавт., опубликованными в 2017 г.
Таким образом, ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2 может иметь гетерогенное клиническое течение, возможно, в зависимости от цитологического типа и уровня пролиферативной активности опухолевых клеток.
Расхождения в клиническом течении заболевания могут объясняться тем, что появление вторичной перестройки ло-куса гена c-MYC, наряду с инактивацией генов-супрессоров опухолевого роста (TP53, CDKN2A/B, B2M), является одним из предрасполагающих факторов трансформации ФЛ [35, 41-50].
Бластоидная морфологическая картина у больных ФЛ может свидетельствовать о клинически агрессивном варианте опухоли. G. Vaidyanathan и соавт. в 2011 г. описали
frl
2 з
m
DO
-c m
0
1
ь "0
I
КЗ о
Таблица 2. Эффективность лечения больных ФА с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2. Обзор литературы
Ссылка Число случаев Цитологическая гра- Индекс проли-феративной Я FTURTiOPTH Стадия заболе- Лечение Ответ Длительность периода наблю- Исход
дация ФЛ (Л 14 1 yjjöjtiv-»v_- i Jri , Ki-67 % вания дения, мес
Т. Yano и соавт., 1992 1 ЗВ Н/д Н/д Н/д Н/д 20 Трансформация в HGBL
Y. Kanda-Akano и соавт.. 1 2 Н/д IVA CHOP 4P 6 Умер
2004 с интратекальным введением метотрексата и цитарабина
P.M. Voorhees и соавт.. 1 1 Н/д Н/д R-CHOP 4P 24 Трансформация в В-ОЛЛ через 12 мес.
2004 HyperCVAD, умер
L. Christie и соавт., 2009 1 2 Н/д IA Лучевая терапия ПР 62 Жив, без признаков возврата заболевания
2 2 Н/д IIIB Дексаметазон, хлорамбуцил, циклофосфамид, преднизолон 4P 42 Короткая ремиссия, RCVP в рецидиве, далее - медленная прогрессия, жив
3 2 Н/д IVA Хлорамбуцил, преднизолон 4P 49 Трансформация в HGBL, CHOP с хлорамбуцил ом, краниальное облучение, умер
Yoshita и соавт., 2015 1 2 Н/д II R-CHOP 4P 42 Проогрессия заболевания, жив
2 2 Н/д III R-CHOP ПР 33 Жив
3 ЗА 60-70 IV R-CHOP Н/д 14 Умер
4 ЗВ 10 IV R-CHOP ПР 36 Жив
Y. Miao и соавт., 2016 1 ЗА/ЗВ 90 IVA Ритуксимаб, ревлимид, ибрутиниб На терапии 12,5 Жив, на терапии
2 1-2 20 IIIB R-CHOP/R-B 4P 25 Умер после алло-ТСК, выполненной в рецидиве
3 2 (80%), ЗА (20%) 15—40 IIIA R-CHOP/R-B 4P 36 Жив с признаками активности заболевания, рецидив
4 2 (90%), ЗА (10%) 10-50 IIIB R-EPOCH ПР 9 Жив в ПР
5 ЗА 40 IIA R-EPOCH/R-CHOP ПР 54 Жив в ПР
6 2 (90%), 10 IVA R-EPOCH/R-BEAM ПР 39 Жив в ПР, выполнена ауто-ТСК
ЗА (10%)
7 2 (80%), ЗА (20%) 20^10 IVB R-EPOCH/R-CHOP ПР 9 Жив в ПР
P. Vafaii и соавт., 2017 1 2 10-20 IV R-EPOCH 4P 9 Жив, планируется ауто-ТСК
Ol Ol
Примечание. Н/д - нет данных, алло-ТСК - трансплантация аллогенных стволовых клеток, ауто-ТСК - трансплантация аутологичных стволовых клеток.
Таблица 3. Клиническая характеристика больных
№ п/п Анамнез или настоящий диагноз ФЛ Пол Возраст, лет ECOG Стадия заболевания по классификации Ann-Arbor Вовлечение более одной экстрано-дальной области Вовлечение костного мозга Ki-67, % LDH, Е/k
1 - Ж 43 4 4 + + 100 1824
2 - М 37 4 4 + - 100 4020
3 - Ж 49 3 4 + - 100 650
4 - Ж 55 4 3 + + 95 16678
5 - М 52 2 4 + - 95 317
6 - Ж 49 1 2 - - 100 383
7 - Ж 30 4 4 + + 80-90 486
8 - Ж 40 2 4 + + 90 706
9 - Ж 74 2 4 + + 84 454
10 - М 37 2 4 + - 80 1078
11 - М 69 3 3 - + 80 Н/д
12 - Ж 29 2 4 + Н/д 90 Н/д
13 + Ж 53 2 3 - + 60 359
14 + Ж 33 2 4 + - 40-50 394
15 + М 43 3 4 + + 70-80 1798
16 + Ж 30 2 4 + - 60-70 680
17 + М 55 1 4 + - 80 517
18 + М 44 2 4 + + 80 1877
Таблица 4. Сравнительный анализ клинико-лабораторных характеристик в группах больных ИСВ1 ОН и ФЛ с транслокациями с участием локусов генов е-МУС, БС12 и/или БС16 [п (%)]
HGBL DH (n=12) ФЛ с транслокациями с участием локу-сов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 (n=6) p
Пол (мужской) 4 (33) 3 (50) 0,4941
Медиана возраста, лет 46 (29-74) 43,5 (33-55) 0,8514
ECOG>2 11/12 (92) 5/6 (83) 0,5959
III-IV стадия заболевания по классификации Ann-Arbor 11/12 (92) 6/6 (100) 0,4669
Более 1 очага экстранодального вовлечения 10/12 (83) 6/6 (100) 0,2889
Вовлечение костного мозга 6/11 (55) 2/6 (33) 0,4024
Активность ЛДГ >N 9/10 (90) 4/6 (83) 0,247
Медиана Ki-67, % 93 (80-100) 75 (35-80) 0,0023
30 случаев ФЛ с бластоидной морфологической картиной с частотой встречаемости транслокаций с участием локусов генов c-MYC и BCL2 в 50%. Медиана ОВ у больных ФЛ с бластоидными морфологическими признаками и транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2 была крайне низкая и составила 7 мес против 26 мес в отсутствие указанных транслокаций (р=0,005) [51, 52].
Данные опубликованных исследований свидетельствуют о том, что прогноз больных DH лимфомой не отличается в зависимости от того, был ли у них в анамнезе ФЛ. Э. Li и соавт. сообщили о более низкой частоте достижения ПР у больных с предшествующим анамнезом ФЛ [33]. В настоящее время отсутствуют клинические рекомендации по лечению больных ФЛ, имеющих транслокации с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6. По имеющимся в литературе данным можно сделать вывод о том, что описываемый вариант ФЛ нуждается в более интенсивном лечении нежели Я-СНОР. Предпочтительными могут быть интенсифицированные протоколы терапии (Я-ЕРОСН/Я-даЛ)-ЕРОСН).
Ранее показано, что ауто-ТСК не улучшает показатели выживаемости у больных HGBL DH. В то же время необхо-
димы дальнейшие исследования, которые могли бы подтвердить преимущества проведения ауто-ТСК у больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 [53].
Материалы и методы
Мы проанализировали данные 18 больных, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с 2004 по 2017 г. (12 больных HGBL DH, согласно пересмотренной ВОЗ классификации 2017 г., 6 больных с ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6). Все больные при госпитализации подписали информированное согласие на участие в анализе результатов лечения. Результат цитогенетического исследования был основным критерием включения больных. Редкая встречаемость HGBL DH и ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 обусловила небольшой объем выборки. Анализируя медицинскую информацию, мы провели сравнительный анализ клинических характеристик больных в обеих группах, включая возраст, пол, статус по шкале ECOG, стадию заболевания по классификации Ann-Arbor,
Таблица 5. Иммуногистохимические и цитогенетические хакактеристики опухоли у исследуемых пациентов
Диагноз CD19 CD20 MUM1 CD10 BCL6 BCL2 c-MYC, % Ki-67, % c-MYC-R BCL2-R BCL6-R
ФЛ 3B Н/д + + - + + Н/д 80 + - +
ФЛ 3A Н/д + + + ± + Н/д 60-70 + + -
ФЛ 3B
с фокусами ДВККЛ Н/д + + - + - 80-90 70-80 + - +
ФЛ 3A Н/д + Н/д + Н/д + 60 40-50 + + -
ФЛ 3B
с фокусами ДВККЛ Н/д + + + + - Н/д 70-80 + - +
ФЛ, трансформированная Н/д + - + + + 60 >80 + + +
в ДВККЛ
HGBL DH Н/д + - + ± 80 >95 + - +
HGBL DH + - Н/д + Н/д Н/д Н/д 84 + - +
HGBL DH Н/д + Н/д + Н/д - Н/д 100 + - +
HGBL DH Н/д + - ± + - >80 80 + - +
HGBL DH Н/д + + Н/д - + Н/д 100 + - +
HGBL DH Н/д + + + - + 95-100 >90 + + -
HGBL DH Н/д + - + + + + 80 + + -
HGBL DH Н/д + Н/д + Н/д + Н/д 100 + + -
HGBL DH Н/д + - - + + 50-60 90 + + -
HGBL DH Н/д + Н/д + - + Н/д 90 + + -
HGBL DH Н/д + Н/д + - + Н/д 100 + + -
HGBL DH Н/д + + + + + Н/д 95 + + -
Примечание. Здесь и далее в табл.6: c-MYC-R - перестройка с участием локуса гена c-MYC; BCL2-R - перестройка с участием локуса гена BCL2^, BCL6-R - перестройка с участием локуса гена BCL6, Н/д - нет данных.
наличие экстранодальных зон вовлечения, поражение костного мозга, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень пролиферативной активности Ki-67 (%).
Всем больным выполнено морфологическое и иммуно-гистохимическое исследование (ИГХ) с использованием антител к CD10, CD20, BCL6, BCL2, c-MYC, MUM1, Ki-67, CD23, TdT, CD5, HGAL, CD34. Биоптаты опухоли во всех случаях исследованы с помощью флюоресцентной гибридизации in situ с целью выявления транслокаций с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и BCL6 с использованием DNA probes Vysis LSI MYC Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular), Vysis LSI BCL2 Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular), Vysis LSI BCL6 Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular).
В качестве первичных конечных точек мы оценивали частоту достижения ПР и Прогр. В качестве вторичных конечных точек - двухлетняя ОВ и БСВ (в качестве событий учитывались летальный исход от любых причин, Прогр или развитие второй опухоли). При сравнении клинико-лабора-торных характеристик использовался тест Манна-Уитни и х2. Для сравнения параметров ОВ и БСВ между двумя группами больных использовали Log-rank тест (Statistica 10).
Результаты
Характеристика больных. Медиана наблюдения за больными составила 10,5 мес (от 0,6 до 77,8 мес). У 12 больных диагностирована HGBL DH, у 6 - ФЛ с агрессивным клиническим течением, наличием транслокаций с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6. В 2 случаях диаг-
ностирована ФЛ ЗА цитологической градации с бластоид-ными морфологическими признаками, в 4 - ФЛ ЗВ цитологической градации, трое из которых имели признаки гистологической трансформации в ДВККЛ. Клинические характеристики больных HGBL DH и ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2/BCL6 представлены в табл. 3. Группы больных не различались по таким клиническим характеристикам, как возраст, соотношение мужчин и женщин. Большинство больных имели отягощенный соматический статус по шкале ECOG (>2), распространенную стадию заболевания, большое количество экстранодальных очагов поражения (>80%) и вовлечения костного мозга (33-55% случаев), высокую активность ЛДГ (табл. 4).
Морфологическое исследование. Из 12 больных HGBL DH 5 имели морфологические признаки ДВККЛ, 7 - морфологическую картину с промежуточными чертами между ДВККЛ и ЛБ (ВКЛН, согласно классификации ВОЗ 2008 г.) с высокой митотической активностью, признаками апоптоза (рис. 1, см. на цветной вклейке). У больных с ФЛ выявлялись участки диффузного роста (рис. 2, 3, см. на цветной вклейке). Опухолевые клетки характеризовались ядерной экспрессией c-MYC (табл. 5, рис. 4, см. на цветной вклейке). У больных HGBL DH уровень экспрессии Ю-67 был значимо выше, чем у больных ФЛ [медиана Ю-67 93% (80-100%; рис. 5, см. на цветной вклейке) против 70% (35-80%), _р=0,0023].
Цитогенетическое исследование. У 5 больных HGBL DH выявлены транслокации с участием локусов генов c-MYC и BCL6, у 7 - c-MYC и BCL2 (рис. 6, см. на цветной вклейке). У больных с ФЛ 3А цитологической градации выявлены реаранжировки генов c-MYC и BCL2, 3В цитологи-
Таблица 6. Результаты стандартного цитогенетического и FISH-исследования
Морфологический тип роста
FISH
Стандартное цитогенетическое исследование
HGBL DH HGBL DH
HGBL DH HGBL DH
HGBL DH HGBL DH HGBL DH HGBL DH HGBL DH HGBL DH HGBL DH HGBL DH ФЛ,
трансформированная в ДВККЛ
ФЛ 3А с бластоидной
морфологической
картиной
ФЛ 3В,
трансформированная в ДВККЛ
ФЛ 3А с бластоидной
морфологической
картиной
ФЛ 3В
c-MYC-RJBCL6-R c-MYC-R/BCL6-R
c-MYC-R/BCL6-R c-MYC-R/BCL6-R
c-MYC-R/BCL6-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-RJBCL6-R
c-MYC-RJBCL2-R
c-MYC-RJBCL6-R
c-MYC-RJBCL2-R
c-MYC-RJBCL6-R
Н/д
46-47,XX,t(2;8)(p21;q24),t(2;14)(q21;q32),+3,t(3;?)(q27;?),del(3)(p21),-6,del(6)(q10),add(13)(q33),der(17),del(18)(?p11),add(22)(q13),+1-2mar[20]
Н/д
46-47,XX,t(2;8)(p21;q24),t(2;14)(q21;q32),+3,t(3;?)(q27;?),del(3)(p21),-6,del(6)(q10),add(13)(q33),der(17),del(18)(?p11),add(22)(q13),+1-2mar [20]
Н/д
47,XY,+der(X),del(X)(p11),der(4),del(7)(p13),add(8)(q24),ins(12;?)(13;?)
Н/д Н/д Н/д Н/д Н/д Н/д
33-43,X,-X,add(1)(p?22)?t(1;9)(p22;q11),i(8)(q10),-9,del(10)(q22),12,t(14;18)(q32;q21),add(17)(p?11),der(18)?add(p11),+mar? del(X),+2mar[cp8]/33-43,X,-X,idem,der(1),?der(2),der(3),+mar[3]/46,XX[3]
Н/д
Н/д
47,XX,?del(1)(q32),add(1qh+)(q&44),add(2)(p25),add(5)(q35),del(6)(p12), add(7)(p22),+12,?t(14;18)(q32;q18)[cp4]/46,XX,1qh+[10]
47XY,+Xdel(1)(p36),del(3)(?q23),add(6)(q26),del(6)(q26)ort(6;6)(q26;q26), add(11)(q25)[cp1]/47,XY,+X[10],idem,der(3)del(3)(?q13)[cp12]/47,XY,+12 [1]/46,XY[6]
ФЛ 3B
c-MYC-R/BCL6-R
Н/д
ческой градации - c-MYC и BCL6 (3 случая); у одной больной с трансформацией ФЛ в ДВККЛ - c-MYC, BCL2 и BCL6. Стандартное цитогенетическое исследование выполнено 6 больным, которое выявило комплексные нарушения кариотипа (табл. 6).
Терапевтические подходы и результаты лечения. Больные HGBL DH получали лечение по следующим протоколам: ЛБ-М-04 с ритуксимабом - 7 больных, R-(DA)-EPOCH - 2, CHOP-21±R - 3 больных. В результате терапии CHOP - ПР, сохраняющаяся 66 мес, достигнута у одной больной. Позднее больная погибла от опухоли нелимфатической природы. Двое других больных погибли (один - в результате прогрессирования заболевания после 2 курсов R-CHOP и последующего курса R-EPOCH; другой - после 1 курса от осложнений полихимиотерапии). Период наблюдения составил 3,5 и 0,6 мес. Двое больных, которые прошли лечение по программе R-(DA)-EPOCH, остаются в ремиссии HGBL DH: один больной достиг ПР после 6 R-(DA)-EPOCH, другой - ЧР после 6 R-EPOCH, оба получали поддерживающую терапию леналидомидом. Период наблюдения составляет 20,1 и 16 мес соответственно. Из 7 больных, получивших лечение по протоколу ЛБ-М-04 с ритуксимабом, ПР достигнута у 2 больных (период наблюдения 77,8 и 43,1 мес), прогрессирование лимфомы отмечено у 5 больных (только 1 больной жив после лучевой терапии, период наблюдения
составил 16,5 мес). Ауто-ТСК выполнена 4 больным: двум -в ПР (больные живы, сохраняется ремиссия заболевания; период наблюдения составляет 43,1 и 77,8 мес), двум больным - в ЧР. У обоих больных отмечено раннее прогрессиро-вание лимфомы: один пациент погиб после 8,8 мес лечения, другой - жив после локальной лучевой терапии. Таким образом, в группе HGBL DH частота ПР составила 42%, Прогр -50% соответственно.
Двое из 6 больных ФЛ получили терапию R-CHOP-21 (у обоих выявлен 3В тип ФЛ с фокусами трансформации в ДВККЛ), 4 больных - R-(DA)-EPOCH (2 - с ФЛ 3А цитологической градации, 1 - с ФЛ 3В, 1 - с трансформацией ФЛ в ДВККЛ). Протокол R-(DA)-EPOCH выбран, принимая во внимание высокий пролиферативный индекс опухолевых клеток, бластоидную морфологическую картину или признаки гистологической трансформации в ДВККЛ.
Терапия по протоколу R-CHOP назначена пациентке 53 лет в другом медицинском учреждении в связи с изначально установленным диагнозом ФЛ. По окончании лечения у больной отмечено прогрессирование заболевания. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России диагноз пересмотрен в пользу ДВККЛ, развившейся в результате трансформации ФЛ. При цитогенетическом исследовании выявлены одновременно транслокации с участием локусов генов c-MYC, BCL2, BCL6 в числе множественных нарушений кариотипа,
Таблица 7. Результаты лечения HGBL DH и ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6
Диагноз
Транслокации
Лечение
Ауто-ТСК
Противоопухолевый ответ
ОВ, мес
ФЛ 3B ФЛ 3A
ФЛ 3B с фокусами ДВККЛ ФЛ 3A
ФЛ 3B с фокусами ДВККЛ
ФЛ,
трансформированная в ДВККЛ
HGBL DH
HGBL DH
HGBL DH HGBL DH
HGBL DH HGBL DH HGBL DH
HGBL DH HGBL DH
HGBL DH HGBL DH
HGBL DH
c-MYC-RJBCL6-R c-MYC-R/BCL2-R c-MYC-R/BCL6-R
c-MYC-R/BCL2-R c-MYC-R/BCL6-R
c-MYC-RJBCL2-RJ BCL6-R
c-MYC-RJBCL6-R c-MYC-RJBCL6-R
c-MYC-RJBCL6-R c-MYC-RJBCL6-R
c-MYC-RJBCL6-R c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R
c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL2-R
c-MYC-RJBCL2-R c-MYC-RJBCL6-R
6-R-DA-EPOCH, 2-R-DHAP 4-R-DA-EPOCH, 3 R-DHAP 6-R-DA-EPOCH, 2-R-DHAP
6-R-DA-EPOCH 6 R-CHOP-21
6 R-CHOP-21, 1 R-DHAP
2 R-CHOP-21, 1 R-EPOCH 6 R-CHOP-21
BL-M-04+R (№4), 3 R-DHAP, 1 MACOP-B 6 R-EPOCH+подцерживаю-щее лечение леналидомидом A-B(m-NHL-BFM-90), CHOP BL-M-04+R (№6) 6-R-DA-EPOCH+подцержи-вающее лечение леналидо-мидом
BL-M-04+R (№4) BL-M-04+R (№4), терапия второй линии, лучевая терапия
BL-M-04+R (№4) 1 CHOP
Планируется +
c-MYC-RJBCL2-R BL-M-04+R (№4)
Прогр
ПР Прогр
ПР ПР
Прогр
Прогр ПР
Прогр ПР
Прогр Прогр ПР
Прогр Прогр
ПР
Умер от осложнений
ПР
6,4+ (жив) 13,6+ (жива) 10,6 (умер)
25,6+ (жива) 5,0 (умер от кровотечения)
6,9 (умер)
3,5 (умер) 66,0 (умерла от другой опухоли) 7,0 (умер)
16,0+ (жив)
9,0 (умер) 8,8 (умер) 20,1+ (жив)
10,4 (умер) 16,5+ (жив)
43,1+ (жив) 0,6 (умер)
77,8+ (жив)
+
+
+
+
включая del17p. Терапия второй линии была неэффективна: отмечен дальнейший рост опухоли после курсов Я^НАР, Dexa-BEAM, что привело к летальному исходу через 7 мес после установления диагноза. Другой пациент с ФЛ 3В, фокусами гистологической трансформации получил лечение по программе Я-СНОР по месту жительства, однако вскоре после окончания последнего курса химиотерапии больной погиб от кишечного кровотечения неуточненной этиологии в ремиссии заболевания (период наблюдения составил 6 мес).
Из 4 больных, которым проведена иммунохимиотерапия по протоколу Я^А-ЕРОСН, у одной больной с ФЛ 3А достигнута ПР после 6 курсов. Вторая больная с ФЛ 3А достигла ЧР после 4 курсов, далее ей проведено 3 курса Я^НАР, достигнута ПР, выполнена ауто-ТСК с целью консолидации ремиссии. У третьего больного с ФЛ 3В отмечено прогрессирование заболевания после 6 курсов Я^А-ЕРОСН, 2 курсов Я^НАР. В дальнейшем больной погиб вследствие прогрессирования лимфомы. У четвертого больного ФЛ 3В после 6 курсов Я^А-ЕРОСН отмечено прогрессирование лимфомы, далее - прогрессирование после 2 курсов Я^НАР. В настоящий момент достигнута хорошая ЧР в результате лечения высокими дозами цикло-фосфана в сочетании с ниволумабом. Данная терапевтическая комбинация назначена по витальным показаниям в связи с резистентностью к проводимой ранее терапии.
Кроме того, при дополнительном окрашивании антителами к PDL1 выявлено до 50% опухолевых клеток, экспресси-рующих лиганд программированной клеточной гибели. Больному планируется проведение ауто-ТСК. Результаты лечения представлены в табл. 7.
Таким образом, у больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 частота достижения ПР составила 50%, Прогр - 50%, что сравнимо с результатами терапии больных HGBL DH.
Двухлетняя ОВ больных HGBL DH и больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 составила 50 и 42% соответственно, p=0,85 (рис. 7). Двухлетняя БСВ - 33% в обеих группах больных, p=0,8 (рис. 8). Таким образом, больные ФЛ 3-й цитологической градации с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 имели столь же негативный прогноз, как и больные HGBL DH.
Обсуждение
Реципрокные хромосомные транслокации, которые приводят к перестройке онкогена в локусы генов, кодирующих иммуноглобулины, могут служить инициирующим механизмом развития В-клеточных лимфом [54]. В частности, транслокация с участием локуса гена c-MYC является триггером
Рис. 7. Обшля выживaeмocть больных HGBL DH и ФЛ c тpaнcлoкaциями c yчacтиeм лoкycoв гeнoв c-MYC, BCL2 и/или BCL6.
Рис. в. БСВ выживaeмocть больных HGBL DH и ФЛ c тpaнcлoкaциями c y^acrneM ло^шв гeнoв c-MYC, BCL2 и/или BCL6.
развития ЛБ. Кроме того, перестройка гена c-MYC может появляться в качестве вторичного онкогенного события, произошедшего в результате опухолевой трансформации других онкогематологических заболеваний: HGBL DH, HGBL NOS, ДВККЛ, Т-лимфобластной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, плазмобластной лимфомы, В-клеточного хронического лимфолейкоза, ФЛ [55-57]. Реаранжировка гена c-MYC обычно приводит к более активной пролиферации опухолевых клеток и более клинически агрессивному течению заболевания. HGBL DH характеризуется высокой частотой первичной химиорезистентности заболевания к различным режимам химиотерапии. Зачастую исследования, посвященные DH лимфомам, включали случаи индолентных лимфом с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 с или без признаков гистологической трансформации заболевания [4, 8, 9, 28-30, 32, 58].
Согласно пересмотренной ВОЗ классификации опухолей лимфатической системы 2017 г., лимфомы с признаками нодулярного роста, несмотря на наличие транслокаций с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, должны быть отнесены к категории ФЛ [21].
В 2016 г. S. Li и соавт. опубликовали данные, свидетельствующие о том, что прогноз HGBL DH практически не отличается от такового у больных с трансформированной ФЛ с транслокациями c-MYC, BCL2 и/или BCL6, что соотносится с нашими наблюдениями [1, 33, 59, 60]. При обследовании у пациентов обеих групп мы выявили распространенный опухолевый процесс, повышение активности ЛДГ, частое вовлечение экстранодальных зон и костного мозга. Результаты лечения больных HGBL DH в проведенном нами исследовании не отличались от общемировых.
Несмотря на опубликованные в литературе данные об индолентном клиническом теченим ФЛ с транслокациями с участием генов c-MYC и BCL2, в нашем наблюдении лишь 3 (50%) из 6 больных достигли ПР. Это пациенты с 3А цитологическим типом ФЛ, бластоидной морфологической картиной; одной из пациенток проведена терапия второй линии, ауто-ТСК. Один больной ФЛ 3В, достигший ремиссии после 5 курсов R-CHOP, погиб в ПР от кишечного кровотечения неуточненной этиологии. У двух других больных с ФЛ 3В и c-MYC+/BCL6+ отмечено прогрессирование после терапии R-DA-EPOCH; у одной больной с triple-hit лимфомой отмечено прогрессирование заболевания после 6 R-CHOP (50% случаев первичного Прогр).
Роль ауто-ТСК у больных HGBL DH лимфомой в настоящий момент остается неоднозначной. Lee и соавт., AM. Petrich
и соавт., J.B. Cohen и соавт. заключили, что наиболее мощным фактором, влияющим на выживаемость больных HGBL DH, является достижение ПР на этапе индукции ремиссии. S. Li и соавт. предположили, что ауто-ТСК имеет преимущество у больных HGBL DH лимфомой, достигших ЧР, в то время как данные A.M. Petrich и соавт., D.J. Landsburg и соавт. и наши собственные свидетельствуют об обратном. В исследование S. Li и соавт. также были включены больные с трансформацией ФЛ в HGBL DH, которая характеризовалась более низкой частотой ПР и более высокими показателями БСВ после проведения ауто-ТСК. В нашем наблюдении проведение ауто-ТСК у больных в ЧР HGBL DH не улучшило прогноз заболевания у 2 больных. Тем не менее, роль ауто-ТСК у больных в ЧР ФЛ, с транслокациями с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и/или BCL6 нуждается в дальнейших исследованиях.
Ввиду небольшого объема выборки настоящее исследование имеет некоторые ограничения: мы не смогли установить фактор, влияющий на прогноз ФЛ с транслокациями указанных генов. Кроме того, в нашем наблюдении не было случаев ФЛ 1-2-го цитологического типа, которые, согласно ранее опубликованным данным, могли протекать ин-долентно. Возможно, клиническое течение ФЛ с транслокациями с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и/или BCL6 зависит от цитологического типа ФЛ, характера роста, индекса пролиферативной активности опухолевых клеток, наличия дополнительных генетических аномалий. Согласно нашим наблюдениям и данным литературы, ФЛ 3В цитологического типа с реаранжировками генов c-MYC и BCL6 имеет сходство патогенеза с ДВККЛ.
Заключение
Случаи, соответствующие морфологическим критериям ФЛ с транслокациями с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и/или BCL6 могут различаться по клиническому течению заболевания от индолентного до крайне агрессивного в зависимости от цитологической градации, пролифератив-ного потенциала опухолевых клеток. Мы продемонстрировали агрессивно протекающий вариант ФЛ 3-го цитологического типа с реаранжировками генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, который имеет столь же негативный прогноз заболевания, как и HGBL DH. Высокая частота неудач терапии требует разработки новых терапевтических подходов в данной группе больных, оценки роли проведения ауто-ТСК.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
К статье А.Е. Мисюриной и соавт. «Роль транслокаций с участием локусов генов е-МУС^24, БСЬ2/18д21 и/или BCL6/3q27 у больных фолликулярной лимфомой. Ретроспективный анализ данных одноцентрового исследования»
Рис. 1. ИСВ1 ОН. Опухоль представлена преимущественно клетками среднего размера с бластоидной структурой хроматина, морфологическими признаками апоптоза, высокой митотиче-ской активностью. Окрашивание гематоксилином и эозином. Ув. 400.
Рис. 4. Опухолевые клетки экспресси-руют c-MYC (ядерная реакция гетерогенной интенсивности, >60% позитивных клеток). Окрашивание с антителами c-MYC (Epitomics, clone Y69). Ув. 200.
Рис. 2. ФА ЗА с транслокациями с участием локусов генов е-МУС и БС12. Гистоархитектоника лимфоузла представлена фолликулоподобными структурами с участками фиброзной стромы. Окрашивание гематоксилином и эозином. Ув. 50.
Рис. 3. ФА ЗА с транслокациями с участием локусов генов е-МУС и ВС1.2. Фол-ликулоподобные структуры представлены опухолевыми клетками средних и крупных размеров с центроцитоподобными округлоовальными ядрами с бластоидной структурой хроматина. Окрашивание гематоксилином и эозином. Ув. 400.
Рис. 5. Опухолевые клетки имеют высокий индекс пролиферативной активности К1-67 (90-95% позитивных клеток). Окрашивание антителами к К1-67. Ув. 400.
C-MYC BCL2
J
Рис. 6. FISH-исследование выявило транслокации с участием локусов генов c-MYC и BCL2.
К статье Н.Г. Черновой и соавт. «Молекулярная диагностика ангиоиммунобласт-ной Т-клеточной лимфомы»
Рис. 4. Результаты определения Т-клеточ-ной клональности по реаранжировкам генов ТСЯС и TCRB у больного АИТЛ.
А - стрелками указаны моноклональ-ные продукты и их размеры в парах нуклеотидов, выявленные при исследовании общей популяции лимфоцитов периферической крови; Б - стрелками указаны моноклональные продукты и их размеры в парах нуклеотидов, выявленные при исследовании биоптата лимфатического узла; В - СБ4+ популяция лимфоцитов периферической крови представлена поликлональной картиной; Г - СБ8+ популяция лимфоцитов периферической крови содержит клональные продукты, которые определялись в общей популяции лимфоцитов периферической крови и отсутствовали в биоптате лимфатического узла.
Кровь общая популяция лимфоцитов |*| Лимфатический узел
I.É 1 (.Я А Л TCRG mono i Б j^47 H TCRG mono
2G5Ô 3 258^ TCRli-A mono 3 TCRB-A n/a
1 TCRB-B poly Ï TCRB poly -B
; 179 '----- ,. TCRB-C mono L.. И*2 TCRB-C mono
Кровь С04+ популяция лимфоцитов Кровь С08+ популяция лимфоцитов
\ _-А. ЙГ TCRCJ poly rn. TCRG mono
1 А. TCRB-A poly 265^ TCRB-A mono
п А TCRB-è poly i - TCRB-B poly
\ А__ TCRB-C poly I'M X TCRB-C mono
К статье АЛ. Меликян и соавт. «Клинические особенности и диагностика Ph-негатив-ных миелопролиферативных заболеваний, протекающих совместно с антифосфолипид-ным синдромом»
Рис. 1. А - некрозы концевых фаланг пальцев кисти. Б - некрэктомия, формирование культей 1-У пальцев левой кисти.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, van Imhoff GW, Kluin-Nele-mans HC, Boerma EJ, Kluin PM. Double-hit B-cell lymphomas. Blood. 2011;117:2319-31. doi: 10.1182/blood-2010-09-297879
2. Мисюрин А.В. Основы молекулярной диагностики онкогематоло-гических заболеваний. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):18-24 [Misyurin AV. Fundamentals of molecular diagnostics hematological diseases. Russian Biotherapeutic Journal. 2016;15(4):18-24 (In Russ.)]. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-18-24
3. Li S, Lin P, Young KH, Kanagal-Shamanna R, Yin CC, Medeiros LJ. MYC/BCL2 double-hit high-grade B-Cell lymphoma. Advances in anatomic pathology. 2013;20:315-26. doi: 10.1097/PAP.0b013e3182a289f2
4. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, Ben-Neriah S, Woods R, Steidl C, Dyer MJ, Siebert R, Kuruvilla J, Klasa R, Connors JM, Gas-coyne RD, Horsman DE. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114:2273-9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191
5. Le Gouill S, Talmant P, Touzeau C, Moreau A, Garand R, Juge-Mori-neau N, Gaillard F, Gastinne T, Milpied N, Moreau P, Harousseau JL, Avet-Loiseau H. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC rearrangement. Hae-matologica. 2007;92:1335-42. doi: 10.3324/haematol.11305
6. Lin P, Medeiros LJ. High-grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92:1297-301. doi: 10.3324/haematol.11263
7. Niitsu N, Okamoto M, Miura I, Hirano M. Clinical features and prognosis of de novo diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC translocations. Leukemia. 2009;23:777-83. doi: 10.1038/leu.2008.344
8. Pedersen MO, Gang AO, Poulsen TS, Knudsen H, Lauritzen AF, Nielsen SL, Gang UO, Norgaard P. Double-hit BCL2/MYC translocations in a consecutive cohort of patients with large B-cell lymphoma -a single center's experience. European J Hematology. 2012;89:63-71. doi: 10.1111/j.1600-0609.2012.017 87.x
9. Snuderl M, Kolman OK, Chen YB, Hsu JJ, Ackerman AM, Dal Cin P, Ferry JA, Harris NL, Hasserjian RP, Zukerberg LR, Abramson JS, Hochberg EP, Lee H, Lee AI, Toomey CE, Sohani AR. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. American J Surgical Pathology. 2010;34:327-40. doi: 10.1097/ PAS.0b013e3181cd3aeb
10. Барях Е.А., Мисюрина А.Е., Ковригина А.М., Мисюрин В.А., Кравченко С.К. B-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между диффузной B-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта. Терапевтический архив. 2015;87(4):91-7 [Baryakh EA, Misyurina AE, Kovrigina AM, Misyurin VA, Kravchenko SK. B-cell lymphoma, unclassifiable, intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt's lymphoma. Therapeutic Archive. 2015;87(4):91-7 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201587491-97
11. Ji M, Jang S, Lee JH, Seo EJ. Double-hit myeloma with IGH/MYC and IGH/CCND1 translocations. Ann Hematol. 2013;92(8):1129-31. doi: 10.1007/ s00277-012-1668-y
12. Hao S, Sanger W, Onciu M, Lai R, Schlette EJ, Medeiros LJ. Mantle cell lymphoma with 8q24 chromosomal abnormalities: a report of 5 cases with blastoid features. Mod Pathol. 2002;15:1266-72. doi: 10.1097/01.MP.0000 037310.82136.99
13. Huh YO, Lin KI, Vega F, Schlette E, Yin CC, Keating MJ, Luthra R, Medeiros LJ, Abruzzo LV. MYC translocation in chronic lymphocytic leukaemia is associated with increased prolymphocytes and a poor prognosis. Br J Haematol. 2008;142:36-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07152.x
14. Mohamed AN, Palutke M, Eisenberg L, Al-Katib A. Chromosomal analyses of 52 cases of follicular lymphoma with t(14;18), including blastic/blastoid variant. Cancer Genetics and Cytogenetics. 2001;126:45-51.
15. Horn H, Schmelter C, Leich E, Salaverria I, Katzenberger T, Ott MM, Kalla J, Romero M, Siebert R, Rosenwald A, Ott G. Follicular lymphoma grade 3b is a distinct neoplasm according to cytogenetic and im-munohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327-34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531
16. Bosga-Bouwer AG, van den Berg A, Haralambieva E, de Jong D, Boon-stra R, Kluin P, van den Berg E, Poppema S. Molecular, cytogenetic,
and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528-33. doi: 10.1016/j.hum path.2005.12.005
17. Ott G, Rosenwald A, Campo E. Understanding MYC-driven aggressive B-cell lymphomas: pathogenesis and classification. Blood. 2013;122(24):3884-91. doi: 10.1182/blood-2013-05-498329
18. Korac P, Dotlic S, Domins M. "Double hit" lymphoma or secondary MYC translocation lymphoma? Period biol. 2012;114(4):527-37. doi:10.3390/genes 8040115
19. Macpherson N, Lesack D, Klasa R, Horsman D, Connors JM, Barnett M, Gascoyne RD. Small Noncleaved, Non-Burkitt's (Burkitt-Like) Lymphoma: Cytogenetics Predict Outcome and Reflect Clinical Presentation. J Clin Oncol. 1999;17(5):1558-67. doi:10.1200/JCO.1999.17.5.1558
20. Барях Е.А., Мисюрина А.Е., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Кравченко С.К., Магомедова А.У., Зингерман Б.В., Мисюрина Е.Н., По-тешкина Н.Г., Лысенко М.А., Воробьев А.И. Клинические особенности и терапия double-hit и double-expressor лимфом. Современная онкология. 2016;18(5):22-30 [Baryakh EA, Misyurina AE, Kovrigina AM, Obukhova TN, Kravchenko SK, Magomedova AU, Zinger-man BV, Misyurina EN, Poteshkina NG, Lysenko MA, Vorobev AI. Clinical features and therapy of double-hit and double-expressor lymphomas. Modern oncology. 2016;18(5):22-30 (In Russ.)].
21. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. WHO Classification of Tumours, Revised 4th Edition, Volume 2. Lyon: IARC Press, 2017.
22. Momose S, Weißbach S, Pischimarov J, Nedeva T, Bach E, Rudelius M, Geissinger E, Staiger AM, Ott G, Rosenwald A. The diagnostic gray zone between Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma is also a gray zone of the mutational spectrum. Leukemia. 2015;29(8):1789-91. doi: 10.1038/ leu.2015.34
23. Swerdlow SH. Diagnosis of 'double hit' diffuse large B-cell lymphoma and B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma: when and how, FISH versus IHC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;(1):90-9. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.90
24. Campo E. MYC in DLBCL: partners matter. Blood. 2015;126(22):2439-40. doi: 10.1182/blood-2015-10-671362
25. Hummel M, Bentink S, Berger H, Klapper W, Wessendorf S, Barth TF, Bernd HW, Cogliatti SB, Dierlamm J, Feller AC, Hansmann ML, Haralambieva E, Harder L, Hasenclever D, Kühn M, Lenze D, Lichter P, Mar-tin-Subero JI, Möller P, Müller-Hermelink HK, Ott G, Parwaresch RM, Pott C, Rosenwald A, Rosolowski M, Schwaenen C, Stürzenhofecker B, Szczepanowski M, Trautmann H, Wacker HH, Spang R, Loeffler M, Trümper L, Stein H, Siebert R. Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas Network Project of the Deutsche Krebshilfe. A biologic definition of Burkitt's lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N Engl J Med. 2006;354(23):2419-30. doi: 10.1056/NEJMoa055351
26. Li S, Lin P, Fayad LE, Lennon PA, Miranda RN, Yin CC, Lin E, Medeiros LJ. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH@BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Modern Pathology. 2012;25:145-56. doi: 10.1038/modpathol.2011.147
27. Cheah CY, Oki Y, Westin JR, Turturro F. A clinician's guide to double hit lymphomas. Br J Haematol. 2015;168(6):784-95. doi: 10.1111/bjh.13276
28. Tomita N, Tokunaka M, Nakamura N, Takeuchi K, Koike J, Motomura S, Miyamoto K, Kikuchi A, Hyo R, Yakushijin Y, Masaki Y, Fujii S, Hayashi T, Ishigatsubo Y, Miura I. Clinicopathological features of lym-phoma/ leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica. 2009; 94(7):935-43. doi: 10.3324/haematol.2008.005355
29. Oki Y, Noorani M, Lin P, Davis RE, Neelapu SS, Ma L, Ahmed M, Rodriguez MA, Hagemeister FB, Fowler N, Wang M, Fanale MA, Nastou-pil L, Samaniego F, Lee HJ, Dabaja BS, Pinnix CC, Medeiros LJ, Nieto Y, Khouri I, Kwak LW, Turturro F, Romaguera JE, Fayad LE, Westin JR. Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol. 2014;166(6):891-901. doi: 10.1111/bjh.12982
30. Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B, Castillo JJ, Rajguru S, Yang DT, Shah KA, Whyman JD, Lansigan F, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Lee LX,
Barta SK, Melinamani S, Karmali R, Adeimy C, Smith S, Dalal N, Nabhan C, Peace D, Vose J, Evens AM, Shah N, Fenske TS, Zelenetz AD, Landsburg DJ, Howlett C, Mato A, Jaglal M, Chavez JC, Tsai JP, Reddy N, Li S, Handler C, Flowers CR, Cohen JB, Blum KA, Song K, Sun HL, Press O, Cassaday R, Jaso J, Medeiros LJ, Sohani AR, Abram-son JS. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood. 2014;124(15):2354-61. doi: 10.1182/blood-20 14-05-578963
31. Sun H, Savage KJ, Karsan A, Slack GW, Gascoyne RD, Toze CL, Sehn LH, Abou Mourad Y, Barnett MJ, Broady RC, Connors JM, Forrest DL, Ger-rie AS, Hogge DE, Narayanan S, Nevill TJ, Nantel SH, Power MM, Sutherland HJ, Villa D, Shepherd JD, Song KW. Outcome of Patients With Non-Hodgkin Lymphomas With Concurrent MYC and BCL2 Rearrangements Treated With CODOX-M/IVAC With Rituximab Followed by Hematopoietic Stem Cell Transplantation. H Sun, Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2015; 15(6):341-8. doi: 10.1016/j.clml.2014.12.015
32. Kanagal-Shamanna R, Medeiros LJ, Lu G, Wang SA, Manning JT, Lin P, Penn GM, Young KH, You MJ, Vega F, Bassett R, Miranda RN. High-grade B cell lymphoma, unclassifiable, with blastoid features: an unusual morphological subgroup associated frequently with BCL2 and/or MYC gene rearrangements and a poor prognosis. Histopathol-ogy. 2012;61(5):945-54. doi: 10.1111/j.1365-2559.2012.04301.x
33. Li S, Saksena A, Desai P, Xu J, Zuo Z, Lin P, Tang G, Yin CC, Seegmiller A, Jorgensen JL, Miranda RN, Reddy NM, Bueso-Ramos C, Medeiros LJ. Prognostic impact of history of follicular lymphoma, induction regimen and stem cell transplant in patients with MYC/BCL2 double hit lymphoma. On-cotarget. 2016;7(25):38122-32. doi: 10.18632/oncotarget.9473
34. Christie L, Kernohan N, Levison D, Sales M, Cunningham J, Gillespie K, Batstone P, Meiklejohn D, Goodlad J. C-MYC translocation in t(14;18) positive follicular lymphoma at presentation: An adverse prognostic indicator? Leuk lymphoma. 2008;49:470-6. doi: 10.1080/10428190701836845
35. Yano T, Jaffe ES, Longo DL, Raffeld M. MYC rearrangements in histologically progressed follicular lymphomas. Blood. 1992;80:758-67.
36. Vafaii P, Shao H. "Double hit" follicular lymphoma with low proliferation index: A unique case and literature review. Adv Mod Oncol Res. 2017; 3(2):126-30. doi:10.18282/amor.v3.i3.169
37. Kanda-Akano Y, Nomura K, Fujita Y, Horiike S, Nishida K, Nagai M, Miura I, Nakamura S, Seto M, Iida S, Ueda R, Taniwaki M. Molecular-cytogenetic characterization of non-Hodgkin's lymphoma with double and cryptic translocations of the immunoglobulin heavy chain gene. Leuk Lymphoma. 2004;45(8):1559-67. doi: 10.1080/10428190310001625674
38. Voorhees PM, Carder KA, Smith SV, Ayscue LH, Rao KW, Dunphy CH. Follicular lymphoma with a Burkitt translocation - Predictor of an aggressive clinical course: A case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(2):210-3. doi: 10.1043/1543-2165(2004)128<210:FLWABT> 2.0.CO;2
39. Kanungo A, Medeiros LJ, Abruzzo LV, Lin P. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14;18) and 8q24/ c-MYC translocation generally have a poor prognosis. Mod Pathol. 2006;19(1):25-33. doi: 10.1038/mod pathol.3800500
40. Miao Y, Hu S, Lu X, Li S, Wang W, Medeiros LJ, Lin P. Double-hit follicular lymphoma with MYC and BCL2 translocations: A study of 7 cases with a review of literature. Hum Pathol. 2016;58:72-7. doi: 10.1016/j.humpath. 2016.07.025
41. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Can Histologic Transformation of Follicular Lymphoma Be Predicted and Prevented? Blood. 2017;130(3):258-66. doi: 10.1182/blood-2017-03-691345
42. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, Vasishtha M, Messina M, Holmes AB, Ouillette P, Trifonov V, Rossi D, Tabbo F, Ponzoni M, Chad-burn A, Murty VV, Bhagat G, Gaidano G, Inghirami G, Malek SN, Rabadan R, Dalla-Favera R. Genetics of Follicular Lymphoma Transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130-40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027
43. Lo Coco F, Gaidano G, Louie DC, Offit K, Chaganti RS, Dalla-Fav-era R. P53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma. Blood. 1993;82(8):2289-95.
44. Sander CA, Yano T, Clark HM, Harris C, Longo DL, Jaffe ES, Raf-feld M. P53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. Blood. 1993; 82(7):1994-2004.
45. Au WY, Horsman DE, Gascoyne RD, Viswanatha DS, Klasa RJ, Connors JM. The spectrum of lymphoma with 8q24 aberrations: a clinical, pathological and cytogenetic study of 87 consecutive cases. Leuk Lymphoma. 2004;45(3):519-28.
46. Lossos IS, Alizadeh AA, Diehn M, Warnke R, Thorstenson Y, Oefner PJ, Brown PO, Botstein D, Levy R. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma: alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes. Proc Natl AcadSci USA. 2002; 99(13):8886-91. doi: 10.1073/pnas.132253599
47. Alhejaily A, Day AG, Feilotter HE, Baetz T, Lebrun DP. Inactivation of the CDKN2A tumor suppressor gene by deletion or methylation is common at diagnosis in follicular lymphoma and associated with poor clinical outcome. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1676-86. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2175
48. Fitzgibbon J, Iqbal S, Davies A, O'shea D, Carlotti E, Chaplin T, Matthews J, Raghavan M, Norton A, Lister TA, Young BD. Genome-wide detection of recurring sites of uniparental disomy in follicular and transformed follicular lymphoma. Leukemia. 2007;21(7):1514-20. doi: 10.1038/sj.leu.2404696
49. Elenitoba-Johnson KS, Gascoyne RD, Lim MS, Chhanabai M, Jaffe ES, Raffeld M. Homozygous deletions at chromosome 9p21 involving p16 and p15 are associated with histologic progression in follicle center lymphoma. Blood. 1998;91(12):4677-85.
50. Pinyol M, Cobo F, Bea S, Jares P, Nayach I, Fernandez PL, Montserrat E, Cardesa A, Campo E. p16(INK4a) gene inactivation by deletions, mutations, and hypermethylation is associated with transformed and aggressive variants of non-Hodgkin's lymphomas. Blood. 1998;91(8):2977-84.
51. Vaidyanathan G, Ngamphaiboon N, Hernandez-Ilizaliturri FJ. Clinical spectrum and prognosis of follicular lymphoma with blastoid transformation: case series and a review of the literature. Ann Hematol. 2011;90(8):955-62. doi: 10.1007/s00277-011-1162-y
52. Natkunam Y, Warnke RA, Zehnder JL, Jones CD, Milatovich-Cherry A, Cornbleet PJ. Blastic/Blastoid Transformation of Follicular Lymphoma: Immunohistologic and Molecular Analyses of Five Cases. Amer J Surgical Pathology. 2000;24(4):525-34.
53. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К., Барях Е.А., Мисюрина А.Е., Воробьев В.И., Пластинина Л.В., Чернова Н.Г., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Клясова Г.А., Шевелев А.А., Костина И.Э., Гемджян Э.Г., Гапонова Т.В., Воробьев А.И. Фолликулярная лим-фома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией ауто-логичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62-71 [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova YK, Baryakh EA, Misyurina AE, Vorobyev VI, Plastinina LV, Chernova NG, Kovrigina AM, Obukhova TN, Klyasova GA, Shevelev AA, Kostina IE, Gemdzhian EG, Gaponova TV, Vorobyev AI. Follicular lymphoma. Highdose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Therapeutic Archive. 2016;88(7):62-71 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201688762-71
54. Yunis JJ, Soreng AL. Constitutive fragile sites and cancer. Science. 1984;226:1199-204.
55. Thangavelu M, Olopade O, Beckman E, Vardiman JW, Larson RA, McKeithan TW, Le Beau MM, Rowley JD. Clinical, morphologic, and cytogenetic characteristics of patients with lymphoid malignancies characterized by both t(14;18)(q32;q21) and t(8;14)(q24; q32) or t(8;22)(q24;q11). Genes Chromosomes Cancer. 1990;2:147-58.
56. Offit K, Jhanwar SC, Ladanyi M, Filippa DA, Chaganti RS. Cytogenetic analysis of 434 consecutively ascertained specimens of non-Hodgkin's lymphoma: correlations between recurrent aberrations, histology, and exposure to cytotoxic treatment. Genes Chromosomes Cancer. 1991;3:189-201.
57. Karsan A, Gascoyne RD, Coupland RW, Shepherd JD, Phillips GL, Horsman DE. Combination of t(14;18) and a Burkitt's type translocation in B-cell malignancies. Leuk Lymphoma. 1993;10;433-41.
58. Stamatoullas A, Buchonnet G, Lepretre S, Lenain P, Lenormand B, Duval C, Callat MP, Gaulard P, Bastard C, Tilly H. De novo acute B-cell leukemia/lymphoma with t(14;18). Leukemia. 2000;14:1960-6.
59. Cohen JB, Geyer SM, Lozanski G, Zhao W, Heerema NA, Hall NC, Nagar VA, Hemminger JA, Jones JA, Porcu P, Christian BA, Baiocchi RA, Maddocks KJ, Flynn JM, Devine SM, Blum KA. Complete response to induction therapy in patients with Myc-positive and doublehit non-Hodgkin lymphoma is associated with prolonged progression-free survival. Cancer. 2014; 120(11):1677-85. doi: 10.1002/cncr.28642
60. Boerma EG, Siebert R, Kluin PM, Baudis M. Translocations involving 8q24 in Burkitt lymphoma and other malignant lymphomas: a historical review of cytogenetics in the light of today's knowledge. Leukemia. 2009;23(2):225-34. doi: 10.1038/leu.2008.281
Поступила 18.09.2018
