CC BY
11ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
© Коллектив авторов, 2014
Успешное лечение больного с двумя гематологическими опухолями: «double-Ы^-лимфомой и острым миеломонобластным лейкозом
А.Е. ЛУКИНА, Е.А. БАРЯХ, С.К. КРАВЧЕНКО, М.В. НАРЕЙКО, Л.А. КУЗЬМИНА, Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, Т.Н. ОБУХОВА, А.М. КОВРИГИНА, А.У. МАГОМЕДОВА
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
Successful treatment of a patient with two hematologic tumors: double-hit lymphoma and acute myelomonoblastic leukemia
A.E. LUKINA, E.A. BARYAKH, S.K. KRAVCHENKO, M.V. NAREIKO, L.A. KUZMINA, E.N. PAROVICHNIKOVA, T.N. OBUKHOVA, A.M. KOVRIGINA, A.U. MAGOMEDOVA
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Аннотация
«Double-hit» (D^-лимфома — чрезвычайно агрессивный вариант В-клеточной лимфомы, сопровождается хромосомными нарушениями, приводящими к активации нескольких онкогенов, один из которых ген с-MYC в сочетании с перестройкой генов BCL2 или BCL6. Наиболее часто встречаются случаи с реаранжировкой генов MYC/8q24 и BCL2/18q21 (MYC/BCL2 DH-лимфома). Опухоль характеризуется агрессивным клиническим течением и плохим ответом на химиотерапию (ХТ). Медиана продолжительности жизни больных DH-лимфомами варьирует от 4,5 до 18 мес. Как правило, такие пациенты резистентны к применению режимов терапии по схемам CHOP-21, R-CHOP-21. В Гематологическом научном центре МЗ РФ для лечения больных DH-лимфомой выбран оригинальный протокол полихимиотерапии (ПХТ) ЛБ-М-04 в комбинации с ритуксимабом с последующим выполнением трансплантации аутологичных стволовых клеток крови (ауто-ТСКК). В статье представлен опыт успешного лечения пациента с двумя гематологическими опухолями: MYC/BCL2 DH-лимфомы — высокодозными курсами ПХТ с последующей ауто-ТСКК и метахронно-развившейся второй опухоли (острого миеломонобластного лейкоза — ОММЛ) — курсами ХТ с последующей трансплантацией аллогенного костного мозга. Частота возникновения опухолей, индуцированных предшествующей высокодозной ХТ агрессивных лимфом в течение 10 лет, составляет от 0,7 до 10%. Как правило, развитию вторичного ОММЛ предшествует анамнез миелодиспластического синдрома (МДС), выявляются характерные хромосомные нарушения (делеции длинного плеча 5-й и 7-й хромосом). В данном случае период наблюдения за пациентом составил 3 мес до развития ОММЛ, в который у больного не отмечено лабораторных признаков МДС (анемии, тромбоцитопении), не обнаруживались хромосомные нарушения, ассоциированные с вторичным МДС/ОММЛ. Существование стволовой лейкемической клетки ассоциировано с началом и развитием гемобластоза; существование похожих клеточных популяций, которые могут приводить к развитию В-клеточных лимфом, остается неопределенным. Возможно, в представленном случае имелся дефект стволовой гемопоэтической клетки, давшей начало обоим росткам гемопоэза, полный донорский химеризм костномозгового кроветворения, что дает надежду на длительную ремиссию как DH-лимфомы, так и ОММЛ.
Ключевые слова: «Double-hit»-лимфома/ острый миеломонобластный лейкоз, полихимиотерапия.
Double-hit (DH) lymphoma, an extremely aggressive variant of B-cell lymphoma, is accompanied by chromosomal abnormalities leading to the activation of a few oncogenes, one of which is the c-MYC gene in conjunction with BCL2 or BCL6 gene rearrangements. There are most common cases of MYC/8q24 and BCL2/18q21 gene rearrangements (MYC/BCL-2 DH lymphoma). The tumor is characterized by an aggressive clinical course and a poor response to chemotherapy (CT). The median survival in patients with DH lymphomas varies from 4.5 to 18 months. Such patients are generally resistant to CHOP-21 and R-CHOP-21 therapy regimens. For the treatment of patients with DH lymphoma, the Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, chose an original BL-M-04 polychemotherapy (PCT) protocol in combination with rituximab, followed by autologous stem cell transplantation (allo-SCT). The paper describes the experience in successfully treating a patient with two hematologic tumors: 1) MYC/BCL-2 DH lymphoma with high-dose PCT cycles, followed by allo-SCT, and 2) a metachronously developed second tumor (acute myelomonoblastic leukemia (AMML)) with CT cycles, followed by allogeneic bone marrow transplantation.
The incidence of tumors induced by the previous high-dose CT for aggressive lymphomas for 10 years is 0.7 to 10%. As a rule, the development of secondary AMML is preceded by a history of myelodysplastic syndrome (MDS); characteristic chromosomal abnormalities (deletions of the long arm of chromosomes 5 and 7) are detectable. In this case, the follow-up was 3 months before the development of AMML, during this period the patient was not found to have laboratory signs of MDS (anemia, thrombocytopenia) or chromosomal abnormalities associated with secondary MDS/AML. The presence of a leukemic stem cell is associated with the occurrence and development of hemoblastosis; that of the similar cell populations that may cause B-cell lymphomas remains uncertain. The described case may have defect in a hematopoietic stem cell that gives rise to both germs of hematopoiesis, as well as complete donor chimerism of bone marrow hematopoiesis, which gives hope to long-term remission in both DH lymphoma and AMML.
Key words: double-hit lymphoma, acute myelomonoblastic leukemia, polychemotherapy.
алло-ТКМ — трансплантация аллогенного костного мозга алло-ТСК — трансплантация аллогенных стволовых клеток ауто-СКК — трансплантация аутологичных стволовых клеток крови
ауто-ТСК — трансплантация аутологичных стволовых клеток ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома КМ — костный мозг ЛБ — лимфома Беркитта
ЛДГ — лактатдегидрогеназа ХТ — химиотерапии
ОМЛ — острый миелоидный лейкоз DH-лимфома — «Double-hite-лимфома
ТСК — трансплантация стволовых клеток
«Double-hit» (D^-лимфома — чрезвычайно агрессивный вариант В-зрелоклеточной лимфомы, сопровождается хромосомными нарушениями, приводящими к активации нескольких онкогенов, одним из которых является ген с-MYC, в сочетании с перестройкой гена BCL2 или BCL6. Наиболее часто встречаются случаи с перестройкой генов MYC/8q24 и BCL2/18q21 (MYC/ BCL2 DH-лимфома).
Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (2008) DH-лимфома относится к группе В-клеточной лимфомы неклассифицируемой, занимающей промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и лимфомой Беркитта (ЛБ), и характеризуется моно-морфной пролиферацией клеток с бластной морфологией и высоким пролиферативным индексом Ki-67 (до 95%), часто в сочетании с фенотипом клеток терминального центра (CD20+, CD10+, BCL6+, MUM1/IFR-) [1, 2].
Перестройка гена с-MYC у больных MYC/BCL2 DH-лимфомой может быть представлена следующими вариантами: перестройкой гена MYC в локус тяжелых (t(8;14)(q24;q32)) либо легких цепей иммуноглобулина (t(2;8)(q12;q24); t(8;22)(q24;q11)), а также в области, кодирующей гены BCL6, BCL11A, PAX5 и IKAROS [3]. Перестройка онкогена BCL2 представлена транслокацией t(14;18)(q32;q21)). Молекулярные исследования по количественному определению уровней экспрессии генов помогли расширить понятие MYC/BCL2 DH-лимфомы, в случаях, когда имеется амплификация одного или обоих генов [4]. S. Li и соавт. [4], проведя ретроспективный анализ 52 случаев MYC/BCL2 DH-лимфомы, сообщили, что общая выживаемость пациентов с DH-лимфомой существенно не различается в зависимости от генетического механизма, приводящего к гиперэкспрессии генов с-MYCи BCL2 [4, 5].
Возможно, синергизм воздействия онкогенов служит причиной агрессивного клинического течения опухоли [6]. В дебюте заболевания наблюдается множественность очагов поражения;
Сведения об авторах:
Барях Елена Александровна — к.м.н., с.н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; e-mail: ebaryakh@gmail.com
Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., зав. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; e-mail: krav@blood.ru
Нарейко Марина Владимировна — аспирант отд-ния химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга; e-mail: nareyko@yandex.ru
Кузьмина Лариса Анатольевна — к.м.н., зав. научно-клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга; e-mail: kuzlara@rambler.ru
Паровичникова Елена Николаевна — д.м.н., научный рук. отд. химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга; e-mail: elenap@blood.ru Обухова Татьяна Никифоровна — к.м.н., зав. лаб. кариологии; e-mail: obukhova_t@mail.ru
Ковригина Алла Михайловна — д.б.н., зав. отд-нием патологической анатомии; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com Магомедова Аминат Умарасхабовна — д.м.н., в.н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; e-mail: maminat@mail.ru
часто поражен костный мозг (КМ); нередки случаи вовлечения экстранодальных областей (центральная нервная система, яички); выявляется высокая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Медиана продолжительности жизни больных БИ-лимфомами от 4,5 до 18 мес [7—13]. Как правило, такие пациенты резистентны к применению режимов терапии по схемам СИОР-21, Я-СИОР-21 [7]. Общепринятой концепцией лечения больных БИ-лимфомой является применение интенсивной химиотерапии (ХТ) в первой линии. В качестве схем лечения, по данным разных исследовательских групп, применяются следующие протоколы: К-Иурег-СУАБ, Я-СОБОХ-М/ГУАС, БРМ-86, БРМ-90 [8—13]. В качестве консолидирующей терапии рассматривается выполнение трансплантации стволовых клеток (ТСК). Ретроспективный анализ, проведенный американскими авторами в 2013 г., показал, что выживаемость без прогрессирования у пациентов с МУС/БСЬ2 БИ-лимфомой в случае проведения трансплантации аллогенных стволовых клеток (алло-ТСК) значительно выше, чем после трансплантации аутологичных ствол овых клеток (ауто-ТСК) [14]. В июне 2013 г. группой австралийских авторов опубликованы результаты проведения алло-ТСК у пациентов с МУС/БСЬ2 БИ-лимфомой, проходивших лечение по интенсивной ветви: 3-летняя общая выживаемость пациентов, которым проведена алло-ТСК, составила 78% против 19% (р=0,014) у больных, которым алло-ТСК не проводилась; 1 пациент в группе после алло-ТСК умер от прогрессирования лимфомы [15]. В связи с небольшим числом сообщений о преимуществе алло-ТСК по сравнению с ауто-ТСК для лечения больных БИ-лимфомой необходимо проведение дополнительных наблюдений.
В Гематологическом научном центре МЗ РФ стратегией лечения больных БИ-лимфомой выбран оригинальный протокол, включающий ХТ с применением ЛБ-М-04 [16—18] (см. Приложение) в комбинации с ритуксимабом (модификации протокола NHL-BFM-90), с последующим выполнением мобилизации и сбора аутологичных стволовых клеток крови (ауто-СКК), трансплантацией ауто-СКК. Ввиду низкой распространенности данного заболевания эффективность выбранного метода лечения может быть оценена при большем числе наблюдений.
Описание клинического случая.
Больной Я., 52 года, с февраля 2011 г. отмечал появление болей в области резцов на нижней челюсти. В течение нескольких месяцев наблюдался у стоматологов, проведена экстракция Г, ГГ резцов снизу, после чего появилось мягкотканное образование в области нижней челюсти (рис. 1 и далее на цв. вклейке). Результаты биопсии с гистологическим исследованием от 04.08.2011: фрагмент опухоли, покрытый многослойным плоским эпителием с паракератозом, акантозом, представленной разрастанием из средних и слегка укрупненных бластных клеток с отчетливыми ядрышками, отдельные клетки с полиморфными ядрами, часть с морфологией центробластов. Видны частые фигуры митоза (до 9—11 митозов в поле зрения), морфологические признаки апоп-тоза с формированием так называемого звездного неба (рис. 2). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки мономорфно экспрессировали СБ20 (интенсивная мембранная реакция), СБ 10 (мономорфная позитивная мембранная реакция), СБ38, Б^2 (цитоплазматическая реакция), Б^-6 (ядер-
Контактная информация:
Лукина Анна Евгеньевна — аспирант научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; тел.: +7(495)612-2361; e-mail: anna.lukina1@gmail.com
ная реакция), значительная часть опухолевых клеток экспресси-ровала MUM1 (преимущественно со слабой интенсивностью ядерной экспрессии). Индекс пролиферативной активности Ki-67 составлял не менее 95% позитивных клеток опухолевого инфильтрата. При FISH-исследовании, проведенном на срезах с гистологического препарата образования мягких тканей нижней челюсти, выявлены транслокация t(14;18)(q32;q21) и перестройка локуса гена MYC/8q24; транслокации t(8;14)(q24;q32) не выявлено; не обнаружено также транслокаций легких цепей иммуноглобулина X и к (рис. 3). У больного диагностирована В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между ДВККЛ и ЛБ (ВОЗ, 2008), с экс-транодальной локализацией. Об агрессивном характере опухолевого процесса также свидетельствовала выявленная в дебюте заболевания нейролейкемия (за счет атипичных лимфоидных клеток 391/3) (рис. 4). Активность ЛДГ составляла 316 ед/л.
С учетом возраста моложе 60 лет, сохранного соматического статуса (менее 2 баллов по ECOG), неблагоприятного прогноза по основному заболеванию пациенту начата высокодозная ПХТ по протоколу ЛБ-М-04. Лечение нейролейкемии осуществляли с помощью интратекального введения химиопрепаратов.
Ремиссия заболевания достигнута после 2 блоков ХТ А и С: при компьютерной томографии не выявлено опухолевой инфильтрации лицевого скелета; ликвор санирован после 8-й люм-бальной пункции.
Выполнить протокол интенсивной терапии удалось полностью. В межкурсовые периоды у пациента отмечалось развитие фебрильной нейтропении длительностью от 3 до 8 дней, острой почечной недостаточности в связи с введением метотрексата после третьего курса ХТ.
Учитывая миелотоксичность проводимого лечения, мобилизацию и сбор ауто-СКК выполняли после третьего курса ХТ, блока А. Предтрансплантационное кондиционирование осуществляли в режиме BEAM (BCNU 300 мг/м2 в -6-й день, вепе-зид 100 мг/м2 2 раза в день с -5-го по -2-й дни, цитозар 100 мг/м2 2 раза в день с -5-го по -2-й дни, мелфалан 140 мг/м2 в -1-й день). В декабре 2011 г. выполнена трансфузия 3,53-106/кг ауто-СКК. Трансфузию перенес без осложнений.
В связи с возможным риском развития рецидива DH-лимфомы, а также плохой переносимостью высокодозной ХТ принято решение продолжить лечение, уменьшив цитотоксиче-ское воздействие, курсами R-EPOCH. Пациенту проведено 2 курса ХТ по месту жительства. Лечение окончено в мае 2012 г. В дальнейшем рекомендована поддерживающая терапия ритук-симабом из расчета 375 мг/м2 1 раз в 3 мес; выполнено одно введение препарата в августе 2012 г. При контрольном обследовании на компьютерной томограмме мягких тканей головы дополнительных мягкотканных образований не выявлено; сохранялась ремиссия лимфопролиферативного заболевания.
Через 3 нед после первого поддерживающего введения ри-туксимаба у пациента появилась сыпь геморрагического характера на голенях, лихорадка до 38,7 °C, увеличились миндалины. В клиническом анализе крови выявлены лейкоцитоз 156-109/л за счет клеток с бластной морфологией (88%), тромбоцитопения 31-109/л, анемия (гемоглобин 118 г/л, эритроциты 3,7-1012/л). В гистологических препаратах КМ — тотальный бластоз, в мие-лограмме — 61% бластных клеток. По данным цитохимического исследования клеток КМ — миелопероксидаза позитивная в 100%, нафтилэстераза положительная (полное подавление фторидом натрия), PAS-позитивный материал в диффузном виде, что соответствовало миеломонобластному варианту острого лейкоза (М4 по FAB-классификации). При стандартном цитогенетическом исследовании клеток КМ нарушений кариотипа не выявлено (46, XY), методом FISH-перестроек генов BCL2, c-MYC нет, inv16 не выявлена, делеции длинного плеча 5-й или 7-й хромосом не выявлено. ЛДГ 959 ед/л. Пациенту установлен диагноз: острый миеломоно-бластный лейкоз с гиперлейкоцитозом, нейролейкемия (25/3 за счет монобластов). В биохимическом анализе крови определялись признаки синдрома массивного цитолиза опухоли (креатинин 150 мкмоль/л, мочевая кислота 867 мкмоль/л).
Учитывая лейкоцитоз 156- 109/л, с циторедуктивной целью выполняли 1 лейкоцитаферез. Одновременно начата терапия ги-
дроксимочевиной 150 мг на 1 кг массы тела в течение 3 дней. Количество лейкоцитов уменьшилось со 156 до 50-109/л, отмечалось разрешение острой почечной недостаточности (креатинин в крови 114 мкмоль/л). Затем, учитывая возраст моложе 60 лет, предшествующее лечение с применением антрациклинов (суммарная доза составила 300 мг/м2), пациенту провели лечение по протоколу «7+3» с заменой даунорубицина идарубицином, последний вводили после разрешения лейкоцитоза. Лечение нейролейке-мии осуществляли с помощью интратекального введения химио-препаратов (ликвор санирован после 3-й пункции). В связи с ПХТ отмечались признаки нарушения белковосинтетической функции печени (снижение протромбинового индекса до 42%, фибриногена до 0,7 г/л), кровотечение из места установки центрального венозного катетера. Проводили заместительную терапию концентратом тромбоцитов, свежезамороженной плазмой, криопреципитатом. Учитывая высокую частоту развития инва-зивного микоза у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), больному проводили первичную профилактику позако-назолом с 1-го дня курса.
Ремиссия заболевания достигнута после первого индукционного курса ХТ — 2,4% бластных клеток в КМ. С учетом высокого риска развития рецидива заболевания проведено типирова-ние лейкоцитов по системе HLA (human leukocyte antigen); инициирован поиск неродственного донора стволовых клеток, так как у пациента не было совместимых сиблингов.
В дальнейшем пациенту проведено 2 консолидирующих курса ХТ по протоколу «7+3», 1 курс поддерживающей ХТ по протоколу «5+2».
После того как найден полностью совместимый неродственный донор, в апреле 2013 г. пациенту выполнена трансплантация аллогенного костного мозга (алло-ТКМ). С учетом множества курсов ХТ в анамнезе кондиционирование проводили в режиме со сниженной интенсивностью доз (флударабин, бусульфан, ан-титимоцитарный глобулин). Перелито 12,6-106/кг клеток CD34+. Несмотря на различия по резус-фактору — у пациента вторая A(II) Rh- группа крови, у донора вторая A(II) Rh+, трансфузию перенес удовлетворительно. Восстановление показателей периферической крови отмечалось на 18-й день после алло-ТКМ. С целью профилактики острой реакции трансплантат против хозяина на +20-й день введены мезенхимальные стволовые клетки 0,95-106/кг; проводилась иммуносупрессивная терапия циклоспорином, микофенолата мофетилом до 6-го месяца после алло-ТКМ.
На +30-й день при плановом исследовании КМ подтверждена клинико-гематологическая ремиссия — 1% бластных клеток в КМ, примесь ДНК реципиента не обнаружена (молекулярный химеризм).
В настоящее время период наблюдения после проведения алло-ТКМ невелик и составляет лишь 9 мес, у пациента сохраняется ремиссия по обеим гематологическим опухолям.
Обсуждение
DH-лимфома — прогностически наиболее неблагоприятная В-клеточная лимфома, которая характеризуется частой резистентностью как к CHOP/R-CHOP-подобным курсам, так и к интенсивным программам ХТ. В настоящее время продолжаются исследования по оценке эффективности применения интенсивной ХТ с алло-ТСК или ауто-ТСК.
Одним из осложнений ХТ является возникновение вторичных ОМЛ. Как правило, развитию ОМЛ предшествует анамнез МДС.
В отечественной литературе, к сожалению, отсутствует информация о частоте развития вторичных МДС/ОМЛ у больных агрессивными В-клеточными лимфомами, получавших интенсивное лечение. По данным иностранных авторов, приблизительно у 10% больных неходжкинскими лимфомами развивается вторичный МДС/ОМЛ через 5—7 лет после окончания лечения [19—21].
В первую очередь это связано с тем, что в протоколы лечения входят химиопрепараты, дающие потенциально онкогенный эффект: винкоалколоиды, алкилирующие агенты (циклофосфамид,
мелфалан, ломустин, кармустин), ингибиторы топоизомеразы II (доксорубицин, этопозид). Среди факторов риска развития вторичного лейкоза рассматриваются пожилой возраст, продолжительное воздействие алкилирующих препаратов, химиопрепара-ты в высоких дозах, применение предтрансплантационного режима кондиционирования TBI (тотальное облучение тела).
Большинство больных с вторичным МДС/ОМЛ имеют комплексный кариотип [22, 23]. Отмечена взаимосвязь класса химио-препаратов и характера хромосомных нарушений. Так, применение алкилирующих веществ, таких как кармустин, хлорамбуцил, циклофосфамид и мелфалан, ассоциировано с наличием делеции длинного плеча 5-й или 7-й хромосом (5q-, 7q-) (90% всех случаев вторичных МДС/ОМЛ). [21—24] Развитие МДС может происходить с латентным периодом 5—7 лет. Применение этопозида и доксорубицина, относящихся к классу ингибиторов топоизоме-разы II, чаще приводит к появлению перестроек регионов 21q22 и 11q23 [25, 26]. Перестройка локуса 11q23 часто затрагивает ген MLL, контролирующий транскрипционную активность генов, которые участвуют в созревании миелоидного ростка гемопоэза [27, 28]. Вторичный ОМЛ, сопровождающийся данными хромосомными нарушениями, развивается без прелейкемической фа-
зы с более коротким скрытым периодом: от 6 мес до 5 лет [29]. Цитогенетические нарушения, выявляемые при вторичных МДС/ОМЛ, влияют на прогноз заболевания и выживаемость больных [30, 31]. Так, наличие делеции длинного плеча 5-й или 7-й хромосом является неблагоприятным прогностическим признаком, у таких больных часто отмечается плохой ответ на лечение [32].
В представленном случае период до развития ОММЛ составил лишь 3 мес, в который у пациента не отмечено лабораторных признаков МДС (анемии, тромбоцитопении), а также не обнаружено хромосомных нарушений, ассоциированных с вторичным МДС/ОМЛ и/или 7q-). Таким образом, отмечалось независимое метахронное развитие двух гематологических опухолей. Возможно, в представленном нами случае имелся дефект стволовой гемопоэтической клетки, давшей начало обоим росткам «опухолевого» гемопоэза [33, 34].
В описываемом клиническом наблюдении после выполнения трансплантации аллогенных стволовых кроветворных клеток определяется полный донорский химеризм костномозгового кроветворения, что дает надежду на длительную ремиссию как БИ-лимфомы, так и ОММЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Swerdlow S.H., Campo E., Jaffe E.S. et al. (eds). B-cell lymphoma, unclassifiabie, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2008; 265—266.
2. Aukema S.M., Siebert R., Schuuring E. et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2012; 117: 2319—2331.
3. Slack G. W., Gascoyne R.D. MYC and aggressive B-cell lymphoma. Adv Anat Pathol 2011; 18: 219—228.
4. Li S., Lin P., Fayad L.E. et al. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell im-munophenotype and poor outcome. Mod Pathol 2011; 25 (1): 145—156.
5. Foot N.J., Dunn R.G., Geoghegan H. et al. Fluorescence in situ hybridisation analysis of formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections in the diagnostic work-up of non-Burkitt high grade B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a single center's experience. J Clin Pathol 2011; 64 (9): 802—808.
6. Fanidi A., Harrington E.A., Evan G.I. Cooperative inreactions between c-myc and BCL2 protooncogenes. Nature 1992; 359: 554—556.
7. Le Gouill S., Talmant P., Touzeau C. et al. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC rearrangement. Haematologica 2007; 92 (10): 1335—1342.
8. Tomita N. BCL2 and MYC Dual-Hit Lymphoma/Leukemia. J Clin Exp Hematopathol 2011; 51 (1): 7—12.
9. Johnson N.A., Savage K.J., Ludkovski O. et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood 2009; 114 (11): 2273—2279.
10. SnuderlM., Kolman O.K., Chen Y.B. et al. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2010; 34 (3): 327—340.
11. Hoeller S, Copie-Bergman C. Grey Zone Lymphomas: Lymphomas with Intermediate Features. Advances in Hematology 2012.
12. Tauro S., Cochrane L., Lauritzsen G.F. et al. Dose-intensified treatment of Burkitt lymphoma and B-cell lymphoma
unclassifiable, (with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma) in young adults (<50 years): A comparison of two adapted BFM protocols. Am J Hematol 2010; 85 (4): 261—263.
13. Kobayashi T., Tsutsumi Y., Sakamoto N. et al. Double-hit Lymphomas Constitute a Highly Aggressive Subgroup in Diffuse Large B-cell Lymphomas in the Era of Rituximab. Jpn J Clin Oncol 2012; 42 (11): 1035—1042.
14. Howlett C, Goy A. Zielonka T. et al. Dose Intensive Induction Followed By Allogeneic Stem Cell Transplantation More Than Doubles Progression-Free and Overall Survival In «Double-Hit» Lymphoma (DHL). Blood 2013; 122 (21): 2141.
15. Greenwood W., Armytage T., Fay K. et al. Outcome of allogeneic stern cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma with concurrent MYC and BCL2 translocation: a single centre retrospective analysis. Hematol Oncol 2013; 31: 103—104.
16. Барях Е.А., Обухова Т.Н., Звонков Е.Е., Кравченко С.К. Лим-фома Беркитта: клиника, диагностика и лечение. Гематол и трансфузиол 2005; 6: 30—36.
17. БаряхE.A., ЗвонковE.E., Кременецкая А.М. и др. Лечение бер-киттоподобной лимфомы взрослых. Тер арх 2006; 7: 53—58.
18. Воробьев И.А., Кравченко С.К., Губкин А.В. и др. Высокодо-зная терапия лимфомы Беркитта у пациентов старше 40 лет. Тер арх 2008; 7: 9—18.
19. Greene M.H., YoungR.C., Merrill J.M., DeVita V.T. Evidence of a treatment dose response in acute nonlymphocytic leukemias which occur after therapy of non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Res 1983; 43 (4): 1891—1898.
20. Pedersen-Bjergaard J., Ersboll J., Sorensen H.M. et al. Risk of acute nonlymphocytic leukemia and preleukemia in patients treated with cyclophosphamide for non-Hodgkin's lymphomas: Comparison with results obtained in patients treated for Hodgkin's disease and ovarian carcinoma with other alkylating agents. Ann Intern Med 1985; 103: 195—200.
21. Armitage J.O., Carbone P.P., Connors J.M. et al. Treatment-Related Myelodysplasia and Acute Leukemia in Non-Hodgkin's Lymphoma Patients. J Clin Oncol 2003; 21 (5): 897—906.
22. Le Beau M.M., Albain K.S., Larson R.A. et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodys-
plastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: Further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986; 4: 325—345.
23. Домрачева Е.В., Асеева Е.А., Удовиченко А.И., Обухова Т.Н. Индуцированные лейкозы, их связь с воздействием радиации. Радиац биол 2002; 6: 715—719.
24. Whang-Peng J., Young R.C., Lee E.C. et al. Cytogenetic studies in patients with secondary leukemia/dysmyelopoietic syndrome after different treatment modalities. Blood 1988; 71: 403—414.
25. Pedersen-Bjergaard J., Philip P. Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 are highly characteristic of myelodysplasia and leukemia following therapy with cytostatic agents targeting at DNA-topoisomerase II. Blood 1991; 78: 1147—1148.
26. Larson R.A., Le Beau M.M., Ratain M.J., Rowley J.D. Balanced translocations in ving chromosome bands 11q23 and 21q22 in therapy-related leukemia. Blood 1992; 79:1892—1893.
27. Rowley J.D., Reshmi S, Sobulo O. et al. All patients with the t(11;16)(q23;p13.3) that in ves MLL and CBP have treatment-related hematologic disorders. Blood 1997; 90: 535—541.
28. Super H.J., McCabe N.R., Thirman M.J. et al. Rearrangements of the MLL gene in therapy-related acute myeloid leukemia in patients previously treated with agents targeting DNA-topoisomerase II. Blood 1993; 82: 3705—3711.
29. Thirman M.J., Larson R.A. Therapy-related myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 293—320.
30. Le Beau M.M., Albain K.S., Larson R.A. et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: Further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986; 4: 325—345.
31. Pedersen-Bjergaard J., Philip P. Cytogenetic characteristics of therapy related acute nonlymphocytic leukaemia, preleukaemia and acute myeloproliferative syndrome: Correlation with clinical data for 61 consecutive cases. Br J Haematol 1987; 66: 199—207.
32. Andersen M.K., Larson R.A., Mauritzson N. et al. Therapy-related MDS or AML with INV (16) or T(15;17): Characteristics and relation to type of primary therapy - Preliminary results from the international workshop on leukemia karyotype and prior treatment. Genes Chromosomes Cancer 2002; 33 (4): 395.
33. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролифера-тивных заболеваний. Клин онкогематол 2009; 3: 211—219.
34. Martinez-Climent J.A., Fontan L., Prosper F. et al. Lymphoma stem cells: enough evidence to support their existence? Haematologica 2010; 95 (2): 293—302.
Поступила 24.01.2014
Приложение. Протокол лечения больных с ЛБ — ЛБ-М-04
4 блока: А-С-А-С (3 мес) Предфаза
1. Циклофосфан 200 мг/м2 внутривенно в 1—5-й день
2. Дексаметазон 10 мг/м2 внутривенно в 1—5-й день
Блок А Блок С
1 Дексаметазон 10 мг/м2 внутривенно в 1—5-й день Дексаметазон 10 мг/м2 внутривенно в 1—5-й день
2 Метотрексат 1500 мг/м2 внутривенно 24-часовая инфузия Метотрексат 1500 мг/м2 внутривенно 24-часовая инфузия
в 1-й день в 1-й день
3 Винкристин 1 мг/м2 внутривенно в 1-й день Винбластин 5 мг/м2 внутривенно в 1-й день
4 Ифосфамид 800 мг/м2 внутривенно в 1—5-й день
5 Цитарабин 150 мг/м2 внутривенно 2 раза в день в 4—5-й день Цитарабин 2 г/м2 внутривенно 2 раза в день в 2—3-й день
6 Этопозид 100 мг/м2 внутривенно в 4—5-й день Этопозид 150 мг/м2 внутривенно в 3—5-й день
7 Доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в 3-й день
+ люмбальная пункция с интратекальным введением химиопрепаратов — цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг в 1-й день каждого блока ХТ. Интервал между курсами 21 день.
